有机合成设计.doc

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1、离子液体在有机合成中的应用与进展安徽理工大学化工学院摘要：离子液体在医药中间体合成中的应用,包括抗生素、抗病毒类药物、治疗心脏病药物、抗血栓类药物、安眠类药物、麻醉类药物、治疗高血压类药物、治疗精神类疾病药物等。与传统工艺相比,采用离子液体的合成工艺可提高收率与选择性、显著提高医药中间体的纯度,同时防止了有机溶剂残留。功能化离子液体作为催化剂成功催化局部缩合反响，防止了使用额外催化剂。离子液体也能作为底物合成其他物质。离子液体是环境友好的“绿色溶剂与“可设计溶剂。关键词：离子液体；溶剂；催化剂；功能性；有机合成 简称离子液体是一类在室温(或低于100)呈熔融状态的盐,通常由体积较大的有机阳离子

2、与无机酸根离子组成。由于离子液体极低的甚至“零挥发性使得困扰人们的有机溶剂挥发、易燃易爆等难题的解决出现了希望,因而离子液体作为绿色溶剂备受重视。离子液体在20世纪30年代就被人们合成,但直到上世纪90年代低熔点、抗水解、稳定性强的1乙基 3甲基咪唑四氟硼酸盐离子液体(EmimBF4)的问世,才使离子液体的研究真正得以迅速开展。近十多年来,室温离子液体已经开展成为相关学者所关注的重要焦点之一,特别是绿色化学概念的提出,使人们更关注于寻找无公害、环境友好的新型溶剂,而室温离子液体具有其它常规溶剂系统无法比较的性质最有可能实现这种理想。 在离子液体被广泛应用于有机合成以及作为均相催化反响的媒介的同

3、时，一些学者也针对离子液体在萃取别离中的应用作了卓有成效的研究；当然离子液体还有很多其他的应用,例如在环保方面,用离子液体吸收SO2 来到达烟道除硫，用离子液体对环境污染物进展别离分析；在生物化学中用于生物催化反响，用离子液体与水到达在两相中有效实现整体细胞的生物转化；离子液体被用于一些医药中间体合成时，能减短合成时间，提高收率。1. 离子液体的性质 与常见的有机溶剂相比,离子液体的特性是蒸汽压低、挥发性弱, 除了能满足一般化学反响与别离提纯操作的需要外, 还适用于要求高真空或较高温度的反响体系;稳定性好,不易燃易爆;溶解度大, 易回收重复利用;极性较高、络合能力较弱, 是使用过渡金属催化剂反

4、响的理想介质;对某些反响有一定的催化与选择作用。基于这些独特的性质, 室温离子液体被认为是继超临界流体CO2 之后的新一代“绿色溶剂, 相关研究十分广泛。2. 离子液体在药物中间体合成中的应用 2.1 离子液体在核苷类药物的合成合成中的应用核苷类化合物(图1在抗病毒药物研究中占有重要的地位，对天然核苷的构造改造是寻找新的、更加有效的抗病毒药物的重要手段。在目前已上市及处于临床实验阶段的抗病毒药物中，大多是在天然核苷的根底上通过对碱基或糖基进展改造所得到的人工合成核苷。它们可作为天然核苷的拮抗物，抑制病毒或宿主细胞的DNA或RNA聚合酶活性,阻止DNA或RNA的合成，从而起到抑制病毒复制的作用。

5、目前已开发成功的核苷类抗病毒药物大都是基于这样的作用机理。众所周知，核苷类化合物在一般有机溶剂中的溶解度较差，因此，在核苷类似物的合成中，往往需用吡啶、N，N二甲基甲酰胺、N，N二甲基乙酰胺以及N甲基吡咯烷酮等强极性、高沸点溶剂,而这些溶剂的使用对人体安康与环境均带来一定的负面影响。此外，由于这些溶剂的沸点较高，极性较大，因此很难除去，产物别离步骤繁琐,收率低，使产物受到一定程度的污染.。解决这一问题的有效途径就是用环境友好的、而且对核苷类化合物有良好溶解性的绿色介质替代传统的强极性溶剂，其中一个较为理想的替代品就是离子液体图2。 图1、局部具有抗病毒活性的核苷类似物 MoeMImMs Moe

6、MIm TFA) BMIm TFA 图2、 局部离子液体的构造Malhotra等在这一领域进展了较早的研究工作,并成功地将1甲氧基乙基3甲基咪唑鎓盐甲基磺酸酯(MoeMImMs) ，1甲氧基乙基3甲基咪唑鎓盐三氟乙酸酯(MoeMIm TFA) ，1丁基3甲基咪唑鎓盐三氟乙酸酯(BMIm TFA)等离子液体作为绿色反响介质应用到核苷类抗病毒药物司他夫定(d4T) 图3、溴夫定(BVDU)图4与氟尿苷(TFT)图5等合成的关键步骤中。 Kumar等考察了核苷类药物司他夫定( d4T)、溴呋啶(BVDU)、三氟尿苷(TFT)合成中有关步骤在离子液体MoeMim Ms、MoeMim TFA、BmimT

7、FA中的反响。d4T是一类抗HIV病毒的药物。在NaH存在下,加热至100，以离子液体代替DMA,反响完成所需时间由30min缩短至510min,产物收率明显由81%提高到了93%,步骤简单易行。TFT抗HSV病毒,用于眼部疾病的治疗,经22脱氧尿苷(2dU)3步反响合成。第一步为2dU乙酰化,该步传统的反响介质为嘧啶/二甲基氨基吡啶,反响时间为212h,假设采用离子液体,并以二甲基氨基嘧啶(DMAP)作催化剂,反响仅需2025min,产物收率高达91%,无副产物,离子液体可重复使用4次。第二步反响传统方法收率只有33%,应用离子液体后增至40%。 图3、 d4T的合成 图4、 BVDU的合成

8、 图5、 TFT的合成离子液体促进下5-甲酰基2-脱氧尿苷与6-甲基-4-羟基-2-吡喃酮之间的缩合反响。研究发现，在无外加催化剂的条件下，该反响可以高产率地生成2-脱氧尿苷基-双(6-甲基-4-羟基-2-吡喃酮)-取代甲烷类化合物；在少量乙酸酐存在下，该反响那么高效地生成双吡喃酮并吡喃类化合物，表现出良好的选择性，从而为上述两类嘧啶核苷的合成提供了一条经济、有效与环保的新方法图6。 图6、 双吡喃酮并吡喃-脱氧尿苷杂化体的合成 2.2 离子液体在治疗高血压类药物合成中的应用 2.2.1 替米沙坦的合成 替米沙坦可治疗原发性高血压,程传玲等以3-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯为原料,在离子液体Bmi

9、mBF4中经酯化、复原等反响制得2-正丙基-4-甲基-6-羧酸苯并咪唑,在多聚磷酸作用下与N-甲基邻苯二胺缩合,生成物再与4-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯缩合、水解得替米沙坦,总收率可达65.8%。最后一步反响在离子液体中进展,代替了毒性较大的甲醇,环境友好,原料易得,每公斤原料药本钱比国外降低2000多元。最正确反响时间为6 h左右, 粗产品HPLC质量分数为99.1%,精制品的可达99.96%,符合药用标准。 2.2.23, 4-二氢嘧啶-2(1H)-酮的合成 3, 4-二氢嘧啶-2(1H)-酮及其衍生物除可作为钙通道剂、抗过敏剂等还可降压。李明利用新型无毒离子液体1-丁基-3-甲基咪唑糖精盐

10、(BmimSac)作催化剂，芳香醛、1, 3-二羰基化合物与尿素或硫脲三组分“一锅煮制得。少量BmimSac即可使原反响在100下就能发生,反响时间由18h缩短到2h,目标产物的收率提高到了90%以上。 2.3 离子液体在麻醉类药物合成中的应用巴比妥类药物常用作手术中的麻醉剂。马晶军等报道了在离子液体1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐BmimBF4 存在下，采用室温研磨与微波辐射方法,由芳香醛与巴比妥酸或硫代巴比妥酸经Knoevenagel缩合反响,制备了相应的5-亚芳基巴比妥酸或5-亚芳烃基硫代巴比妥酸衍生物。室温研磨2 h，产率为78%96%,而无溶剂、无催化剂条件下室温固态缩与反响需要48

11、h；对于微波反响，由于强极性离子液体吸收微波能力强，反响时间由几小时缩短至数十秒,在微波辐射功率为160W时反响20产率可达82%98%，,强极性离子液体的参加,使中间体碳负离子的稳定性增加，因而能促使反响快速进展。3. 离子液体作负载底物在有机合成中的应用2003年MIAO W, CHAN T H 探索了利用离子液体OHC2MIMBF4作为载体通过酯化反响负载对碘苯甲酸，然后在水相进展均相的钯催化 Suzuki反响，最后用醇氨溶液裂解，得到高纯度的二芳基化合物，产物不需进一步柱层析纯化(图7。 图7 离子液体支载对碘苯甲酸酯与芳基硼酸的Suzuki反响CHAN T H 等采用一种新策略，在离

12、子液体相，利用可溶性载体离子液体OHC2MIMBF4负载反响合成了具有生物活性的多肽Leu5-enkephalin。每步中间体能用波普分析确证，且不需色谱纯化图8。 图8 离子液体支载合成Leu5-enkephalin2007年，WANG Y G等利用离子液体OHC2MIMPF6为载体，经过4步合成了一系列的-丁内酯化合物库(图9。相比于传统的可溶性与不可溶性载体，该法具有负载量大，不需使用过量试剂，产物易于纯化等优点。 图9 离子液体支载合成-丁内酯Bazureau等利用离子液体相策略合成了一系列新的N-3含生物电子等排体的，3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮，以良好的总产率得到目标的产物图1

13、0。 图10 采用离子液体液相合成策略合成N-3含生物电子等排体的，3,4-二氢嘧啶-2(1H )-酮4 . 离子液体在催化剂中的应用 离子液体中离子可与催化剂形成配合体,使催化剂溶于离子液体,并且活性增加。比方,咪唑型盐C(2)-H呈酸性,往往不需加碱即可生成相应的N-杂环碳烯,在氧化的咪唑型盐的C(4)、C(5)位置也可形成碳烯,在许多情况下,咪唑阳离子与Pd配合可以生成碳烯-Pd,这对于Heck与Suzuki反响是很好的催化剂。 Jafar等应用离子液体合成-氨基磷酸酯反响机理涉及离子液体可诱导活泼的亚胺生成参加磷酸酯可形成含磷中间体,亚胺形成过程中有水产生,从而含磷中间体与水反响生成-

14、氨基磷酸酯。 在离子液体介质中用Cu/ZrO2SiO2 催化香茅醛加氢合成薄荷醇的过程中,离子液体对加氢有一定的促进作用,特别是酸度可调的BmimAlmCln,可以有效地提供反响所需的Lewis酸环境,提高目标产物胡异薄荷醇的收率主要是因为质子化的离子液体阳离子可与底物化合物1异构化生成化合物2,Lewis酸离子液体氢键的位阻效应,使催化对化合物2的C= C加氢变得更为容易,既防止了化合物2自聚成双分子胡异薄荷醇,又使反响条件温与,因此,对化合物3选择性明显提高(图11。 图115. 结语综上所述,离子液体已经成功地应用于药学研究等多个方面,并表现出传统方法不可比较的优势,如很多离子液体对药物

15、合成反响具有催化作用,且由于离子液体对有机物有很好的溶解性，因此，可以兼作催化剂与反响介质，是传统溶剂难以比较的；离子液体特别是新型手性离子液体能有效地促进多种药物合成反响(包括局部酶促反响)的进展，显著地提高反响收率与选择性,改善了反响条件与别离过程,离子液体与催化剂可以回收使用,可以显著降低生产本钱,减少有机残留,这对于高纯度精细化学品及医药中间体的合成特别具有应用前景；天然药物成分提取物或药物合成反响后产物、离子液体/催化剂的别离操作简单，离子液体/催化剂可循环使用，表达了环境友好与原子经济性的特点。随着对离子液体构造与功能的了解,其在药学研究领域中的应用将不断地深化。但是由于离子液体出

16、现的时间短、种类多、对其完整的物理化学性质与构造参数的内容缺乏相应的积累,许多新型的离子液体的性能参数如热力学数据、动力学数据等需要进一步研究,如功能性离子液体的合成与应用,对离子液体的阴阳离子进展功能化修饰,以适应不同药物提取、合成、分析需要;离子液体作用机理的研究,如溶剂萃取别离、两相分配、构造与功能之间关系等,有利于从本质上对离子液体的设计应用找到理论依据；离子液体自身理化性质的积累；离子液体的价格目前还偏高,需要设计合成高效、功能专一、价廉的离子液体。随着这些问题的深入研究,离子液体在药学研究中的应用将更加广泛与高效。参考文献：1. 张新迎,蒋盼盼,范学森,蒋利娟,渠桂荣.离子液体中核

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