药剂学课件19生物技术药物制剂优秀PPT.ppt

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1、 生物技术药物制剂哈尔滨医科高校药剂学教研室哈尔滨医科高校药剂学教研室唐景玲唐景玲第一节第一节 概概述述w生生物物技技术术（Biotechnology）是是应应用用生生物物体体（包包括括微微生生物物、动动物物细细胞胞、植植物物细细胞胞）或或其其组组成成部部分分（细细胞胞器器和和酶酶），在在最最适适条条件件下下，生产有价值的产物或进行有益过程的技术。生产有价值的产物或进行有益过程的技术。现代生物技术现代生物技术基因工程基因工程细胞工程细胞工程酶工程酶工程发酵工程发酵工程生化工程生化工程w基因工程基因工程又称遗传工程又称遗传工程-经体外非同源经体外非同源DNA重重组使基因转移到宿主细胞中，使后者获

2、得纯品。组使基因转移到宿主细胞中，使后者获得纯品。w细胞工程细胞工程-细胞融合技术亦称细胞杂交技术细胞融合技术亦称细胞杂交技术（hybridization techniques)是生产单克隆抗体一类试是生产单克隆抗体一类试剂或药物的主要手段。剂或药物的主要手段。w酶工程酶工程-将水溶性的固相酶在酶促反应中以固相将水溶性的固相酶在酶促反应中以固相状态作为底物，产生纯酶。状态作为底物，产生纯酶。生物技术药物生物技术药物w 接受现代生物技术，借助某些微生物、接受现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的药品；接受植物或动物来生产所需的药品；接受DNA重组技术或其它生物新技术研制的重组技术或

3、其它生物新技术研制的蛋白质或核酸类药物。蛋白质或核酸类药物。w 如：重组人生长激素、白介素如：重组人生长激素、白介素-2、干扰、干扰素、淋巴生长因子、乙肝疫苗、胰岛素、素、淋巴生长因子、乙肝疫苗、胰岛素、链激酶、人血清蛋白、组织坏死因子链激酶、人血清蛋白、组织坏死因子 等。等。生物技术药物的特点生物技术药物的特点w化学性质不稳定，极易变质化学性质不稳定，极易变质;w口服难吸取，需注射给药，生物口服难吸取，需注射给药，生物t1/2较短较短;w长期注射易造成患者心理和生理的苦痛长期注射易造成患者心理和生理的苦痛;w多数多肽和蛋白质类药物不易被亲脂性膜所多数多肽和蛋白质类药物不易被亲脂性膜所摄取，很

4、难通过生物屏障。摄取，很难通过生物屏障。w蛋白质类药物的一般处方组成蛋白质类药物的一般处方组成w液体剂型中蛋白质类药物的稳定性液体剂型中蛋白质类药物的稳定性w固体状态蛋白质药物的稳定性与工艺固体状态蛋白质药物的稳定性与工艺 其次节其次节 蛋白质类药物制剂的处方与工艺蛋白质类药物制剂的处方与工艺 液体剂型中蛋白质类药物的稳定化液体剂型中蛋白质类药物的稳定化 改造其结构改造其结构 如变更蛋白质一级序列或取代反应官能团如变更蛋白质一级序列或取代反应官能团和化学修饰蛋白质的方法。和化学修饰蛋白质的方法。加入适宜辅料加入适宜辅料蛋白质类药物的稳定剂蛋白质类药物的稳定剂w1.缓冲液缓冲液w2.表面活性剂表

5、面活性剂w3.糖和多元醇糖和多元醇w4.盐类盐类w5.聚乙二醇类聚乙二醇类w6.大分子化合物大分子化合物w7.组氨酸、甘氨酸、谷氨酸、赖氨酸的组氨酸、甘氨酸、谷氨酸、赖氨酸的盐酸盐盐酸盐w8.金属离子金属离子液体蛋白质类制剂处方组成液体蛋白质类制剂处方组成 w活性组分活性组分w增溶剂增溶剂w抗吸附和抗聚集剂抗吸附和抗聚集剂w缓冲液缓冲液w防腐剂（多剂量）防腐剂（多剂量）w抗氧剂抗氧剂w等渗调整剂等渗调整剂w剂型载体材料剂型载体材料固体状态蛋白质类药物的稳定性与工艺固体状态蛋白质类药物的稳定性与工艺 u冷冻干燥蛋白质药物制剂冷冻干燥蛋白质药物制剂 u 喷雾干燥蛋白质药物制剂喷雾干燥蛋白质药物制剂

6、蛋白质药物新型给药系统蛋白质药物新型给药系统新型注射新型注射(植入植入)给药系统给药系统非注射给药系统非注射给药系统新型注射新型注射(植入植入)给药系统给药系统 蛋白质药物的血浆蛋白质药物的血浆t1/2t1/2则需变更其药动学性则需变更其药动学性质质:1)1)对蛋白质分子进行化学修饰以抑制其药理清对蛋白质分子进行化学修饰以抑制其药理清除除 2)2)通过限制蛋白质药物入血的释放速度通过限制蛋白质药物入血的释放速度目前的探讨目前的探讨:控释微球制剂控释微球制剂 脉冲式给药系统。脉冲式给药系统。非注射给药系统非注射给药系统蛋白质类药物非注射给药系统存在的问题蛋白质类药物非注射给药系统存在的问题:药物

7、穿透粘膜实力差，易受酶的降解，药物穿透粘膜实力差，易受酶的降解，生物利用度很低。生物利用度很低。提高生物利用度的方法：提高生物利用度的方法：w对药物进行化学修饰或制成前体药物；对药物进行化学修饰或制成前体药物；w应用吸取促进剂；应用吸取促进剂；w运用酶抑制剂；运用酶抑制剂；w接受离子电渗法皮肤给药。接受离子电渗法皮肤给药。蛋白质类药物非注射给药系统蛋白质类药物非注射给药系统鼻腔给药系统鼻腔给药系统口服给药系统口服给药系统直肠给药系统直肠给药系统口腔粘膜给药系统口腔粘膜给药系统经皮给药系统经皮给药系统肺部给药系统。肺部给药系统。(一一)鼻腔给药系统鼻腔给药系统w 在鼻腔内运用，经鼻粘膜吸取而发挥

8、全在鼻腔内运用，经鼻粘膜吸取而发挥全身治疗作用的制剂，称为鼻腔给药系统。身治疗作用的制剂，称为鼻腔给药系统。w鼻腔给药的剂型鼻腔给药的剂型w 滴鼻剂、气雾剂、喷雾剂、粉雾剂、凝滴鼻剂、气雾剂、喷雾剂、粉雾剂、凝胶剂、微球、胶剂、微球、微粒和纳米粒、脂质体、乳微粒和纳米粒、脂质体、乳剂等剂等.w鼻腔给药的特点鼻腔给药的特点 w 生物利用度高生物利用度高;w 运用便利，患者顺应性好运用便利，患者顺应性好;w 吸取快速、起效快。吸取快速、起效快。鼻腔解剖生理学特点鼻腔解剖生理学特点:鼻腔长度约鼻腔长度约1215cm，容积约，容积约15ml;鼻粘膜的总表面积约为鼻粘膜的总表面积约为150cm2;鼻粘膜

9、表面有大量纤毛，以鼻粘膜表面有大量纤毛，以1000次次/min左右的左右的速度向后摇摆速度向后摇摆;鼻腔粘膜中动静脉和毛细淋巴管分布丰富鼻腔粘膜中动静脉和毛细淋巴管分布丰富;鼻腔粘膜的穿透性较高而酶相对较少，鼻腔粘膜的穿透性较高而酶相对较少，有利于药物的吸取并干脆进入血液循环有利于药物的吸取并干脆进入血液循环鼻粘膜吸取促进剂：鼻粘膜吸取促进剂：w良好的鼻粘膜吸取促进剂应当对鼻粘膜良好的鼻粘膜吸取促进剂应当对鼻粘膜刺激性小，促进作用强，对鼻纤毛功能刺激性小，促进作用强，对鼻纤毛功能影响小，无毒副作用。影响小，无毒副作用。w常用的鼻粘膜吸取促进剂：常用的鼻粘膜吸取促进剂：w 胆盐如牛磺胆酸盐、甘胆

10、酸盐、脱胆盐如牛磺胆酸盐、甘胆酸盐、脱氧牛磺胆酸盐等以及牛磺双氢褐霉素钠、氧牛磺胆酸盐等以及牛磺双氢褐霉素钠、聚氧乙烯月桂醇醚等。聚氧乙烯月桂醇醚等。w鼻腔给药主要存在的问题：鼻腔给药主要存在的问题：(二二)口服给药系统口服给药系统蛋白质类口服制剂存在的主要问题：蛋白质类口服制剂存在的主要问题：w胃酸催化降解；胃肠道内的酶水解；胃肠道粘膜胃酸催化降解；胃肠道内的酶水解；胃肠道粘膜的透过性差；肝脏的首过效应。的透过性差；肝脏的首过效应。w蛋白质类口服给药主要剂型：蛋白质类口服给药主要剂型：微乳制剂；纳米囊；肠溶软胶囊；微球制剂；微乳制剂；纳米囊；肠溶软胶囊；微球制剂；脂质体等。脂质体等。(三三)

11、直肠给药系统直肠给药系统特点：特点：直肠内水解酶活性比胃肠道低，直肠内水解酶活性比胃肠道低，pH接近中性，接近中性，药物较少破坏药物较少破坏;药物吸取后基本上避开首过效应药物吸取后基本上避开首过效应;基本不受食物及胃排空的影响。基本不受食物及胃排空的影响。直肠给药常用吸取促进剂：直肠给药常用吸取促进剂：水杨酸、水杨酸、5-甲氧基水杨酸、去氧胆酸钠等。甲氧基水杨酸、去氧胆酸钠等。(四四)口腔粘膜给药系统口腔粘膜给药系统w特点特点:w口腔粘膜较鼻腔粘膜厚，但无角质层口腔粘膜较鼻腔粘膜厚，但无角质层;w 脸蛋部血管丰富，药物吸取后可干脆入循环脸蛋部血管丰富，药物吸取后可干脆入循环;w 可避开胃肠消化

12、液降解和肝脏首过效应。可避开胃肠消化液降解和肝脏首过效应。w口腔粘膜给药系统运用吸取促进剂口腔粘膜给药系统运用吸取促进剂,以改进药以改进药物的膜穿透性。物的膜穿透性。(五五)经皮给药系统经皮给药系统透皮促进剂与离子导入技术联合应用，透皮促进剂与离子导入技术联合应用，可以有效提高蛋白质多肽类药物的透可以有效提高蛋白质多肽类药物的透皮吸取。皮吸取。透皮促进剂以月桂氮卓酮（透皮促进剂以月桂氮卓酮（AzoneAzone）最）最好。好。(六六)肺部给药系统肺部给药系统 长期给药后平安性评价长期给药后平安性评价肺吸取分子大小的限制肺吸取分子大小的限制促进吸取的措施促进吸取的措施稳定的处方稳定的处方 w制剂

13、中药物的含量测定制剂中药物的含量测定w制剂中药物的活性测定制剂中药物的活性测定w制剂中药物的体外释药速率测定制剂中药物的体外释药速率测定w制剂的稳定性探讨制剂的稳定性探讨w体内药动学探讨体内药动学探讨w刺激性及生物相容性探讨刺激性及生物相容性探讨第四节第四节 蛋白类药物制剂的评价方法蛋白类药物制剂的评价方法w驾驭生物技术药物的含义和特点。驾驭生物技术药物的含义和特点。w了解蛋白质药物的结构特点、理化性质了解蛋白质药物的结构特点、理化性质及其不稳定性。及其不稳定性。w熟悉蛋白质药物制剂的处方与工艺。熟悉蛋白质药物制剂的处方与工艺。w驾驭蛋白质药物的新型给药系统驾驭蛋白质药物的新型给药系统w生物技术药物的特点；蛋白质类药生物技术药物的特点；蛋白质类药物口服给药主要存在的问题；蛋白质类物口服给药主要存在的问题；蛋白质类药物新型给药系统有哪些。药物新型给药系统有哪些。本章要求本章要求