中国医科大学附属第一医院医科大学孙英贤.ppt

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1、中国医科大学附属第一医院医科大学孙英贤 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望房扑与房颤的治疗房扑与房颤的治疗房扑与房颤房扑与房颤控制心室率控制心室率控制心室率控制心室率预防血栓预防血栓预防血栓预防血栓药物转复药物转复药物转复药物转复维持窦律维持窦律维持窦律维持窦律急性发作处理急性发作处理急性发作处理急性发作处理慢性处理慢性处理慢性处理慢性处理射频消融根治射频消融根治射频消融根治射频消融根治药物治疗维持窦律药物治疗维持窦律:“净效应净效应”有限有限Caus

2、es of death in patients assigned to rhythm and rate control strategies in the AFFIRM trial.Journal of Cardiovascular Electrophysiology 17(s2),S2-S6.现有药物局限性普罗帕酮器质性心脏病增加死亡率普罗帕酮器质性心脏病增加死亡率氟卡胺器质性心脏病增加死亡率器质性心脏病增加死亡率索他洛尔尖端扭转室速索他洛尔尖端扭转室速多菲利德尖端扭转室速多菲利德尖端扭转室速胺碘胺碘酮酮多种器官毒性，长期使用增加非多种器官毒性，长期使用增加非心脏死亡率心脏死亡率胺碘酮胺碘酮

3、 副作用发生率副作用发生率Zimetbaum.NEJM.2007:935心动过缓5%QT延长大多数尖端扭转室速1%肝功损害15%甲亢3%甲减20%肺毒性3%对皮肤副作用25-75%对神经系统影响3-30%角膜色素沉积100%视神经炎1%新型抗心律失常药物新型抗心律失常药物 药药 物物作作 用用 机机 制制Azimilide 阿齐利特阿齐利特Blocks/kr，/ksDronedarone 决奈达隆决奈达隆Blocks/kr，/ks，1Calcium channelsTedisamil 替地沙米替地沙米Blocks/kr，/to，/KatpErsentilide 艾生利特艾生利特Blocks/k

4、r and 1Tercetilide 曲西利特曲西利特Activates/NA-sBlocks/krAmbasilide 氨巴利特氨巴利特Blocks/kr，/ksAlmokalant 阿莫兰特阿莫兰特Blocks/krSematilide 司美利特司美利特Blocks/kr决奈达隆与胺碘酮的结构异同 OC4H9OO(CH2)2NIIC2H5C2H5胺碘酮胺碘酮 (MW=682)HCI OC4H9OO(CH2)3NC4H9C4H9HCISR33589B/决奈达隆决奈达隆(MW=593)CH3SO2NH甲磺酰基团甲磺酰基团碘碘碘碘无碘无碘 半衰期短半衰期短决奈达隆决奈达隆:多重阻断作用多重阻断作

5、用 inhibits Na+current(INa)inhibits delayed rectifier K+currents(IKr,IKs)inhibits inward rectifier and muscarinic acetylcholine receptor-operated K+current (IK1,IK-ACh)non-competitive antagonist at-and-adrenoceptors blocks L-type Ca2+current(ICa-L)Class IClass IIClass IIIClass IVKathofer S,et al.Card

6、iovasc Drug Rev 2005;23:217-30 Wegener FT,et al.J Cardiovasc Electrophysiol 2006;17 Suppl 2:S17-20决奈达隆决奈达隆既可以控制心律又可以控制心率既可以控制心律又可以控制心率，致心律失常作用很弱，致心律失常作用很弱对离子通道的作用决奈达隆是一种多通道阻滞剂决奈达隆是一种多通道阻滞剂减少向内的电流：减少向内的电流：INa(对对dV/dtmax的频率的频率依赖性抑制）、依赖性抑制）、ICa,L和和ICa,T抑制外向钾电流：抑制外向钾电流：IK1、IKr、IKs、IKur、Isus、I K(ACh)以及起搏

7、电流以及起搏电流 If决奈达隆的细胞电生理特性与胺碘酮相似，决奈达隆的细胞电生理特性与胺碘酮相似，但是在对离子电流产生的效应大小方面存但是在对离子电流产生的效应大小方面存在着差异。在着差异。电生理效应电生理效应决奈达隆在改变心肌电生理特性和窦房结功能方面决奈达隆在改变心肌电生理特性和窦房结功能方面与胺碘酮相同。与胺碘酮相同。决奈达隆可引起决奈达隆可引起QTc和动作电位时程有所延长，但和动作电位时程有所延长，但远没有胺碘酮明显。远没有胺碘酮明显。同时决奈达隆是一种非竞争性同时决奈达隆是一种非竞争性B肾上腺能受体拮抗肾上腺能受体拮抗剂，减慢心率，有轻度负性肌力作用，慎用于严重剂，减慢心率，有轻度负

8、性肌力作用，慎用于严重心功能不全。心功能不全。药物代谢动力学药物代谢动力学在正常进食状态下，决奈达隆几乎完全可吸收，首过效应在正常进食状态下，决奈达隆几乎完全可吸收，首过效应剩余药量：剩余药量：15。在肝脏被在肝脏被CYP3A4代谢代谢在在400 mgBID服药后，稳态半衰期范围是服药后，稳态半衰期范围是27-31小时。小时。在推荐的剂量在推荐的剂量400mgBID下，稳态血浆浓度的平均时间是下，稳态血浆浓度的平均时间是4-8天。天。决奈达隆的主要清除途径为决奈达隆的主要清除途径为粪便排泄代谢粪便排泄代谢产物（经过胆道产物（经过胆道排泄），而肾脏排泄是次要的，可升高血清肌苷，但对排泄），而肾脏

9、排泄是次要的，可升高血清肌苷，但对GFR无影响。无影响。标准给药剂量可以应用在轻度或者中度肝脏受损的患者中，标准给药剂量可以应用在轻度或者中度肝脏受损的患者中，但是但是禁忌应用于严重的肝功能受损禁忌应用于严重的肝功能受损患者。患者。DAFNE DAFNE 研究研究目的：在实施了心脏电复律的房颤患者中对决奈达目的：在实施了心脏电复律的房颤患者中对决奈达隆在维持窦性心律方面的最佳剂量进行评估。隆在维持窦性心律方面的最佳剂量进行评估。至少维持至少维持72小时的房颤患者被随机化分组，接受小时的房颤患者被随机化分组，接受400、600、800mgBID或安慰剂治疗。如果第五天或安慰剂治疗。如果第五天患者

10、心律还没转为窦律，则电复律，后继续相同治患者心律还没转为窦律，则电复律，后继续相同治疗六个月。疗六个月。结论：决奈达隆在结论：决奈达隆在400mgBID的剂量下最有效的剂量下最有效（P=0.001，与安慰剂相比）。，与安慰剂相比）。EURIDIS/ADONIS 研究目的：在住院之前目的：在住院之前3个月内出现房颤或房扑事件个月内出现房颤或房扑事件的患者中，对决奈达隆在维持窦律方面的有效性的患者中，对决奈达隆在维持窦律方面的有效性与安全性进行论证。与安全性进行论证。试验的终点：第一次房颤或房扑复发的时间。试验的终点：第一次房颤或房扑复发的时间。患者接受决奈达隆患者接受决奈达隆400mgBID或安

11、慰剂治疗（随或安慰剂治疗（随机化比例为机化比例为2：1），维持），维持12个月，两个试验各个月，两个试验各包括包括615名和名和629名患者。名患者。结 论治疗组与安慰剂组比较EURIDISEURIDIS试验试验ADONISADONIS试验试验显著降低了显著降低了AF/AfAF/Af第一次复发第一次复发的危险性的危险性22%22%27.50%27.50%第一次复发第一次复发AF/AfAF/Af的中位时间的中位时间延长延长2.32.3倍倍2.72.7倍倍显著延迟了第一次症状性显著延迟了第一次症状性AF/AfAF/Af复发时间复发时间P=0.0055P=0.0055P=0.021P=0.021第一

12、次复发时，显著降低心第一次复发时，显著降低心率（率（HRHR）102.3bpm102.3bpm（P0.001P0.001）116.6bpm116.6bpm(P=0.0009)(P=0.0009)ERATO 研究目的：对决奈达隆在控制心室率方面的有效性进行目的：对决奈达隆在控制心室率方面的有效性进行论证。论证。入选的标准：持续性房颤超过入选的标准：持续性房颤超过6个月，静息心室率个月，静息心室率80bpm。随机分组，在标准治疗（包括。随机分组，在标准治疗（包括受体阻受体阻滞剂、地高辛、钙拮抗剂）的同时接受决奈达隆滞剂、地高辛、钙拮抗剂）的同时接受决奈达隆400mgBID或者安慰剂的治疗，治疗持续

13、或者安慰剂的治疗，治疗持续6个月。个月。174名患者入选此试验名患者入选此试验,治疗组治疗组85名，安慰剂组名，安慰剂组89名。名。结论与安慰剂相比，在第与安慰剂相比，在第14天，决奈达隆显著降低了天，决奈达隆显著降低了基础心室率的变化（降低了基础心室率的变化（降低了11bpm），且在以后），且在以后的四个月依然保持。的四个月依然保持。与安慰剂相比，在第与安慰剂相比，在第14天的此最大量运动和最大天的此最大量运动和最大量运动期间，决奈达隆显著降低了心室率（分别量运动期间，决奈达隆显著降低了心室率（分别降低了降低了23.4bpm和和24.5bpm），而没有对运动持），而没有对运动持续时间产生影响

14、。续时间产生影响。心室率控制有效心室率控制有效心室率控制有效心室率控制有效Touboul P,EurHeartJ 2003;24:1481-7,Singh BN,NEJM 2007;357:987-99,Davy JM,AmHeartJ 2008;156:527.e1-9DAFNE(n=102)ERATO(n=174)EURODIS/ADONIS(n=1,237)p=0.0001p0.001p0.001Dronedarone(400 mg bid)versus placeboMean change in ventricular rate during AF(bpm)p0.0001ERATO*(

15、n=174)*Rate control during exercise决奈达龙对心率控制的作用决奈达龙对心率控制的作用在房颤房扑患者中的安全性从从DAFE、EURIDIS、ADONIS和和ERATO试验的数据中可知：试验的数据中可知：在决奈达隆在决奈达隆400mgBID治疗组中，出现不治疗组中，出现不良事件与任何严重不良事件的患者百分比良事件与任何严重不良事件的患者百分比与安慰剂组相似。与安慰剂组相似。研究期间出现死亡的的百分比是相似的，研究期间出现死亡的的百分比是相似的，在更高的剂量下没有出现死亡事件。在更高的剂量下没有出现死亡事件。EURIDIS+ADONIS:EURIDIS+ADONIS

16、:死亡率和心血管病住院率死亡率和心血管病住院率无统计学差异无统计学差异Singh BN,N Engl J Med 2008;358:2678-87Number at risk:Placebo400 mg BID20058328409224470836878285222856190.50.30.10.20.40.0018036027060120HR=0.80(0.59 1.09)DaysCumulative IncidencePlacebo 400 mg BIDATHENA研究这个试验包括了这个试验包括了37个国家个国家551个研究中心参加，这是一个研究中心参加，这是一个双盲随机安慰剂对照的临床

17、试验个双盲随机安慰剂对照的临床试验目的：在房颤或房扑高危患者中，在预防心血管疾病住目的：在房颤或房扑高危患者中，在预防心血管疾病住院或任何原因导致的死亡方面，决奈达隆院或任何原因导致的死亡方面，决奈达隆400mg BID的的有效性与安全性进行评估。有效性与安全性进行评估。共入选了共入选了4628例（决奈达隆组例（决奈达隆组2301例，安慰剂组例，安慰剂组2337例）例），进行了，进行了30个月，平均随访个月，平均随访21个月。个月。ATHENA:ATHENA:决奈达龙使全因死亡率下降决奈达龙使全因死亡率下降Mean follow-up 21 5 months.Hohnloser SH,N En

18、gl J Med 2009;360:668-78.Months0248106Cumulative Incidence(%)6121824300Placebo on top of standard therapyDR 400mg bid on top of standard therapyHR=0.84p=0.18Patients at risk:16%reductionin relativerisk心血管病死亡率下降心血管病死亡率下降Mean follow-up 21 5 months.Hohnloser SH,et al.N Engl J Med 2009;360:668-78.Patien

19、ts at risk:MonthsCumulative Incidence(%)612182430029%reductionin relativeriskPlacebo on top of standard therapyDR 400mg bid on top of standard therapy02.55.07.5HR=0.71p=0.03卒中发生率下降卒中发生率下降3434Mean follow-up 21 5 months012345PlaceboMonthsDronedarone0612182430Cummulative Incidence(%)34%reductionin rela

20、tiverisk结论：决奈达隆降低因心血管疾病住院或者死亡的发结论：决奈达隆降低因心血管疾病住院或者死亡的发生率（主要终点事件降低了生率（主要终点事件降低了25%），全因死亡率降低），全因死亡率降低了了16%，降低心血管死亡率，降低心血管死亡率29%，不良事件与安慰剂，不良事件与安慰剂组无差别。组无差别。在中危、高危卒中的房颤患者中，决奈达隆降低卒中在中危、高危卒中的房颤患者中，决奈达隆降低卒中风险风险34%，延长第一次房颤房扑复发的时间，延长第一次房颤房扑复发的时间25%。DIONYSOS研究此试验是观察决奈达隆和胺碘酮对维持房颤患者窦此试验是观察决奈达隆和胺碘酮对维持房颤患者窦性心律的有效

21、性与安全性随机双盲实验。性心律的有效性与安全性随机双盲实验。包括全球包括全球23个国家个国家133个中心，国内个中心，国内11个中心参与个中心参与这个研究，共入选了这个研究，共入选了505例，目前试验已经完成。例，目前试验已经完成。平均随访平均随访7个月。个月。DIONYSOS:DIONYSOS:房颤复发率高于胺碘酮房颤复发率高于胺碘酮DronedaroneAmiodaroneAF recurrence/drug discontinuation184141Recurrence of AF158107Premature drug discontinuation2634月月Cumulative I

22、ncidence0.00.20.40.60.81.003691215Amiodarone DronedaroneHR=1.59(1.28 1.98)P0.00136.5%24.3%复律后房颤的复发率，决奈达隆组高于胺碘酮组复律后房颤的复发率，决奈达隆组高于胺碘酮组安全终点，即不良反映发生率，决奈达隆组优于胺碘酮组安全终点，即不良反映发生率，决奈达隆组优于胺碘酮组20%另外，没有观察到胺碘酮样器官毒性，特另外，没有观察到胺碘酮样器官毒性，特别是在甲状腺与肝脏水平上。别是在甲状腺与肝脏水平上。决奈达隆治疗组的决奈达隆治疗组的“血肌酐增加血肌酐增加”的发生的发生率高于安慰剂组，分析认为血肌酐增加的率

23、高于安慰剂组，分析认为血肌酐增加的机制很可能是决奈达隆与肾小管肌酐的分机制很可能是决奈达隆与肾小管肌酐的分泌发生了竞争，这种增高并不是由于肾脏泌发生了竞争，这种增高并不是由于肾脏功能的衰退所致。功能的衰退所致。ANDROMEDAANDROMEDA 研究研究此双盲试验目的是对决奈达隆此双盲试验目的是对决奈达隆400mgBID在预防在预防由于心力衰竭恶化而导致的死亡或住院治疗方面由于心力衰竭恶化而导致的死亡或住院治疗方面的潜在临床受益与安慰剂进行比较。的潜在临床受益与安慰剂进行比较。计划入选计划入选1000名严重心衰患者，心功能名严重心衰患者，心功能III或或IV级，级，EF小于小于35%，随访，

24、随访12个月。个月。试验进行后的的第试验进行后的的第7个月，由于决奈达隆治疗组的个月，由于决奈达隆治疗组的患者中出现死亡事件的数目大于安慰剂组，研究患者中出现死亡事件的数目大于安慰剂组，研究被提前终止。被提前终止。治疗组比安慰剂组的死亡发生率明显增高，主要治疗组比安慰剂组的死亡发生率明显增高，主要原因为充血性心力衰竭的恶化。原因为充血性心力衰竭的恶化。决奈达隆不适用与严重的心力衰竭患者。决奈达隆不适用与严重的心力衰竭患者。ANDROMEDAANDROMEDA 研究结论研究结论总 结决奈达隆是一种即将上市的决奈达隆是一种即将上市的III类抗心律失常药物类抗心律失常药物研究结果表明决奈达隆对房颤和

25、房扑患者的窦律维持研究结果表明决奈达隆对房颤和房扑患者的窦律维持是有效的，但并不优于胺碘酮，低于临床期望，但是是有效的，但并不优于胺碘酮，低于临床期望，但是决奈达隆用药安全性明显优于胺碘酮，副作用较少，决奈达隆用药安全性明显优于胺碘酮，副作用较少，没有器官毒性作用。没有器官毒性作用。明显下降全因死亡率、心血管病死亡率和住院率。明显下降全因死亡率、心血管病死亡率和住院率。在重度心衰患者中不适用。因此，决奈达隆依然不能在重度心衰患者中不适用。因此，决奈达隆依然不能完全替代胺碘酮。完全替代胺碘酮。关于决奈达隆的认识与临床益处还需进一步研究关于决奈达隆的认识与临床益处还需进一步研究多通道阻断、心房选择

26、性多通道阻断、心房选择性药物药物Vernakalant(RSD-1235)Vernakalant(RSD-1235)特点特点心房高选择性兼具钾及钠通道的阻断剂目前FDA已批准其用于急性房颤的转复禁忌症：近期发生的心肌梗死进展的充血性心力衰竭阻塞性心脏疾病低血压Vernakalant Vernakalant 延长心房不应期延长心房不应期 人人EPEP检查：检查：100bpm100bpm起搏起搏4 mg/kg4 mg/kg100 bpm pacing100 bpm pacing*010203040AERPVERPChange from Baseline(msec)*P0.05 vs.baselin

27、e*P 100IK1 100Fedida et al.J Cardiovasc Electrophysiol 2005Fedida et al.J Cardiovasc Electrophysiol 2005For AF 7 daysFor AF 7 days Conversion rates for AF 7 days and AFL:8%and 2.5%and AFL:8%and 2.5%Vernakalant:ACT 1Phase 3 cardioversion Phase 3 cardioversion studystudyN=226,AF 3 h-7 dN=226,AF 3 h-7

28、dN=116,AF 3-45 dN=116,AF 3-45 dN=62,AFLN=62,AFLRSD1235 3+2 mg/kg vs RSD1235 3+2 mg/kg vs placeboplacebo1 1o o EP:cardioversion EP:cardioversion within 90 within 90 min0 020204040606080801001000 0202040406060Time(min)Time(min)AF Termination(%)AF Termination(%)Vernalkalant(n=145)Vernalkalant(n=145)Pla

29、cebo(n=75)Placebo(n=75)52%52%4%4%Roy D,et al.Circulation 2008,117:1518-25No drug related torsades de pointesACT II ACT II Atrial arrhythmia Conversion Trial IIAtrial arrhythmia Conversion Trial II主要目的：评价外科CABG及瓣膜术后患者应用 vernakalant 转复房性心动过速(AFL/AF)的成功率ACT IV 167patientsACT IV 167patients51%,14mim51%,

30、14mim转律后窦性心律维持率转律后窦性心律维持率Patients,%AF/AFL(n=48)*随访给予中央心电监护心电图波形回顾.34/4834/4871%71%0102030405060708024 Hours7 DaysVernakalantVernakalant（3mg/kg3mg/kg）房颤持续时间较短的患者（房颤持续时间较短的患者（3h-7d3h-7d）VernakalantVernakalant与安慰剂相与安慰剂相比转复房颤的成功率为比转复房颤的成功率为52%52%：4%4%房颤持续时间较长的房颤（房颤持续时间较长的房颤（8d-45d8d-45d）其转复率明显下降，）其转复率明显

31、下降，与安慰剂比成功率为与安慰剂比成功率为8%8%：0%0%外科外科CABGCABG及瓣膜术后患者应用及瓣膜术后患者应用 vernakalant vernakalant 转复房性心动过转复房性心动过速速(AFL/AF)(AFL/AF)的成功率与安慰剂相比为：的成功率与安慰剂相比为：45%45%：15%15%样本量小有待进一步循证医学证据样本量小有待进一步循证医学证据多非利特多非利特只作用于快激活的延迟整流钾电流（IKr）转复房颤效果差15-19%减少新发房颤，并增加原有房颤转复成功率口服给药，剂量依赖致心律失常，尖端扭转性室速。服药一周内阿齐利特阿齐利特同时阻断延迟整流钾电流的慢激活（IKs）

32、及快激活（IKr）成分无逆向使用依赖性，抗心律失常作用不会随心率增加而丧失具有良好的安全性和耐受性尖端扭转性室速发生率低伊伊 布布 利利 特特多通道阻断剂伊布利特抑制复极时快速激活延迟整流性K+外流（Ikr）。Ikr是细胞复极的主要离子流伊布利特促进平台期缓慢Na内流 伊布利特促进L型Ca2+通道介导的Na+内流 延长动作电位时程、QTc间期及有效不应期 J Pharmacol Exp Ther,1998；286(1):9-22 Cardiovasc Pharmacol,1995；25,336-340 细胞电生理作用细胞电生理作用 心脏电生理作用心脏电生理作用 对心房和心室肌作用的比较对心房和

33、心室肌作用的比较 心房肌的有效不应期延长心房肌的有效不应期延长9090110110 心室肌的有效不应期延长心室肌的有效不应期延长101020%20%心房水平，其作用与频率心房水平，其作用与频率无无相关性相关性 心室水平，其作用与频率呈心室水平，其作用与频率呈负负相关相关 Pharmacol Exp Ther,1998；285(1):135142 Pace.2001;24:816-823 伊布利特对近期房扑房颤疗效明显伊布利特对近期房扑房颤疗效明显序号出处例数心律失常持续时间给药剂量方法转复率严重的不良反应房颤房扑4VanderLugt JTCirculation3021小时3天安慰剂204IB

34、组1.8发生PVT，安慰剂组为1.3%0.25mg2856 0.5mg4261 1mg4478 Circulation,1999Circulation,1999；100:369375 100:369375 转复率转复率转复率转复率TEDISAMIL(TEDISAMIL(钾通道阻滞剂钾通道阻滞剂)早期快速复极Ito与Ikr离子流阻滞剂有抗缺血作用，心肌缺血患者适用静注0.3mg/kg使心率减慢12%，伴QT，这一作用在心房增频起搏时减弱对左室心肌复极与不应期作用呈逆向应用依赖性延长。三期临床试验三期临床试验房颤成功转复率（男性）房颤成功转复率（男性）三期临床试验三期临床试验房颤成功转复率（女性）

35、房颤成功转复率（女性）女性效果差于男性，且无大剂量组疗效评价女性效果差于男性，且无大剂量组疗效评价房颤的上游药物治疗房颤的上游药物治疗房颤的上游药物治疗房颤的上游药物治疗高血压、心力衰竭高血压、心力衰竭高血压、心力衰竭高血压、心力衰竭抗纤维化抗纤维化抗纤维化抗纤维化抗心律失常抗心律失常抗心律失常抗心律失常?醛固酮受体醛固酮受体阻断剂阻断剂降低血脂降低血脂降低血脂降低血脂直接抗心律失常作用直接抗心律失常作用直接抗心律失常作用直接抗心律失常作用 鱼油鱼油鱼油鱼油Reduction of BP,CHF MI,etc.Reduction of BP,CHF MI,etc.Direct antiarrh

36、ythmic effectsDirect antiarrhythmic effects 受体阻断剂受体阻断剂抗炎症反应抗炎症反应抗炎症反应抗炎症反应皮质醇激素皮质醇激素冠心病冠心病冠心病冠心病动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉粥样硬化抗炎症反应抗炎症反应抗炎症反应抗炎症反应抗氧化应激反应抗氧化应激反应抗氧化应激反应抗氧化应激反应他汀类他汀类高血压高血压高血压高血压心力衰竭心力衰竭心力衰竭心力衰竭抗纤维化抗纤维化抗纤维化抗纤维化抗心律失常抗心律失常抗心律失常抗心律失常?血管紧张素转换血管紧张素转换酶抑制剂酶抑制剂和和受体阻断剂受体阻断剂药药药药 物物物物可能机制可能机制可能机制可能机制房颤 基础疾病基基 质质预防心房重构预防心房重构尚缺少大规模尚缺少大规模循证医学证据循证医学证据药物治疗的未来曙光药物治疗的未来曙光新类抗心律失常药物 决奈达隆、伊布利特、Tedisamil、多非利特阿齐利特、等多通道 阻断、心房选择性药物 Vernakalant、AZD7009、Xen-D0101 等上游治疗（尚有争议）ACEI、ARB、他汀、-3脂肪酸、鱼油等缝隙连接增强剂（Gap-Junction Enhancers）：Rotigaptide(ZP123)Wyeth Pharmaceuticals in April 2003谢谢 谢谢!