制药工程方案专业英语详细Unit1.3.6详细翻译.doc

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1、.Unit 1 Production of Drugs根据其生产或来源不同药物制剂可以分为三类：.人工合成材料（全合成材料）.天然产物，和 .半合成天然产物（半合成药物） 。本书的重点是这些第一组和第三组化合物都是合成药物。然而这并不意味着那些天然药物和其他药物就不重要。他们可以作为很有价值的先导结构，并经常被用为重要合成药物的原料或中间体。表 1 概述了获取药物制剂的不同方法。Table 1 Possibilities for the preparation of drugs表 1 药物制备的可能性 方法 例子1.全合成 75以上的药物制剂都是全合成的（合成物）2.从天然产物中分离（天然产物

2、）2.1 植物 生物碱;酶;强心甙；多聚糖；维生素 E; 类固醇前体（薯蓣皂苷配基，谷甾醇） ；柠檬醛（中间产物维生素 A，E，K）2.2 动物器官 酶;多肽；激素;胆酸；胆汁;胰岛素来自胰腺；血清和疫苗2.3 其他来源 胆固醇来自羊毛油；L-氨基酸来自角蛋白和明胶水解 3.发酵 抗生素; L -氨基酸，葡聚糖；对甾类有定向的修饰，例如 11 -羟基化;胰岛素，干扰素，抗体，肽类激素，酶，疫苗4.天然产物的半合成修改 （半合成药物）生物碱化合物；半合成内酰胺类抗生素；甾类;人胰岛素几种最初来自于天然原料有治疗意义天然产物如今用更有效也就是经济的全合成法制备。这样的例子包括 L-氨基酸，氯霉素，

3、咖啡因，多巴胺，肾上腺素，左旋多巴，肽类激素，前列腺素，D -青霉胺，长春蔓胺，以及几乎所有的维生素。在过去的几年里发酵（即微生物处理）变得极其重要。通过现代技术和遗传选择的结果产生了高效能微生物突变株，发酵已成为广泛的底物（物质）都.可以选择的一种方法。真核微生物（酵母菌和霉菌）和原核微生物（单细胞细菌和放线菌）用于微生物。可以得到以下产品类型： 1. 细胞原料（单细胞蛋白）2. 酶 3. 主要降解产物（初级代谢物）4. 次要降解产物（次级代谢物）。除了某些微生物（如肠膜明串珠菌）的黏膜所合成葡萄糖以外第 2 类和第3 类都是与药物的制备相关的物质。分子量为 5 万到 10 万的葡萄糖可以作

4、为血浆替代品。在这些初级代谢物中谷氨酸棒状杆菌和黄色短杆菌的突变体产生的L -氨基酸是特别有意义的。利用这些生物体大约可以生产 35 万吨味精（食物添加剂）和 7 万吨 L -赖氨酸（用于植物蛋白补充） 。更重要的初级代谢产物有嘌呤核苷酸，有机酸，乳酸，柠檬酸和维生素，例如谢曼丙酸杆菌产生的维生素 12。其中首先要提到的次级代谢物是抗生素。以下五类抗生素每年全球销售额170 亿美元：青霉素（黄青霉） 头孢菌素（假头状孢子头枝顶孢属）四环素（金色链霉菌） 红霉素（红霉素链霉菌） 氨基糖苷类抗生素（灰色链霉菌）微生物已经分离出大约 5000 种抗生素的，但其中只有不到 100 种应用于临床治疗。然

5、而我们要记住的是，为了适应临床治疗的需要，通过半合成的方法修饰获得许多衍生物，在过去十年里，单单从 -内酰胺类通过半合成的方法制备获得药物制剂就有大约 50000 种。发酵可以在容量高达 400 立方米的不锈钢发酵罐中进行。为了避免微生物被噬菌体污染，整个过程都必须在无菌条件下进行。由于比较重要的发酵过程只仅仅在耗氧条件下进行，因此需要提供优良的氧气和无菌空气。二氧化碳的来源包括碳水化合物例如蜜糖、糖类和葡萄糖。另外微生物的培养基必须提供含氮化合物如硫酸铵，氨水和以及含氮的无机磷酸盐。此外，还需要保持恒定的最佳的 pH 和温度。以青霉素 G 为例，发酵.过程需要 200 小时，通过过滤分离出细

6、胞体。通过吸收或萃取工艺，人所期望的活性制剂可以从滤液中分离。如果细胞体不是我们所期望的产物，则可进一步用作动物饲料，因为它们含有较高含量的蛋白质。 利用现代基因重组技术可以获得微生物，可以允许在原始的基因中没有编码的多肽的生产。改良的大肠杆菌可以生产人胰岛素 A 链和 B 链或胰岛素原类似物。人胰岛素 A 链和 B 链分离后有选择性的形成二硫键，用色谱法进行纯化。用这种方式获得的人类胰岛素可以完全不依赖任何从动物体内获得的胰腺材料。其他重要肽类，激素和酶，如人类生长激素，神经活性肽，生长激素抑制素，干扰素，组织型纤溶酶原激活物还有淋巴因子，如钙调节子钙调蛋白，蛋白疫苗还有用于诊断的单克隆抗体

7、用这种方式合成。 单细胞微生物体内的酶或多酶体系可以用来定向的立体专一性和区域专一性的化学反应。在甾体化学中这个原理非常有用。这里我们只仅仅举一个例子，通过黄体酮 11- 羟基化作用可以生成 11- 羟基黄体酮，这是生成可的松的重要中间体。如今分离酶是非常重要的，这不仅是因为其在催化淀粉糖化和葡萄糖异构化生成果糖方面有重要价值，在用于疾病诊断的无数检验程序中，以及用于治疗监测的酶法分析中也有重要意义。 许多酶本身就可以作为活性成分。因此，含有蛋白酶（如糜蛋白酶，胃蛋白酶和胰蛋白酶） ，淀粉酶和脂肪酶的这些制剂通常与合成的抗酸药联合使用促进消化。链激酶和尿激酶是重要的溶栓剂，并且天冬酰胺酶可以作

8、为细胞生长抑制剂用来治疗白血病。 最后必须要提到的是酶作为生物催化剂在化学反应中它的立体专一性和选择性有重要的用途。众所周知的例子是酶催化的 N -乙酰化氨基酸的外旋体的拆分用来生产 L -氨基酸酶，利用青霉胺酶以苄青霉素为原料生产 6-氨基青霉烷酸，天门冬氨酸酶催化氨的氨水对富马酸的立体专一性加成，用来生产 L-氨基酸。在这些应用中，酶可以以固定化的形式应用（以某种形式与载体结合） ，这种应用形式叫做多相催化剂。这是固定化酶的优势，因为固定化酶可以容易地从反应介质中分离出来，从而进一步回收再利用。.另一个依赖与蛋白酶的特异性的重要过程用来生产半合成人工胰岛素。以猪胰岛素为原材料通过胰蛋白酶的

9、选择作用将 B 链 30 位的丙氨酸替换成一个苏氨酸叔丁酯。猪胰岛素酯经水解分离成人胰岛素并且最终通过色谱法技术纯化。酶的来源不仅包括微生物，还有植物和动物材料。由表 1 可见所有的药物中 75以上要通过全合成法得到。因此，有关合成路线方面的知识是有用的。理解合成路线可以使人们认清药物制剂被哪些中间体和副产物污染。为了有效的控制药品质量，许多国家的注册机构要求提供关于生产过程的全部文件作为药物注册的必要文件。药物合成方面的知识为药物研发的化学家带来了（有价值的）宝贵的启发。对于所有药学活性化合物既没有首选的结构类型也没有首选的反应类型。这意味着药物合成涉及几乎全部有机化学领域和部分有机金属化学

10、的知识。然而，大量的原料和中间体使用频率比较高，因此知道如何由基本的化学品合成这些物质是非常有用的。基于这个原因，在本书中某处来阐述一些重要中间体的树型图是非常合适的。后面提到的中间体是许多药物合成中都要用到的重要化合物。本书涉及的这些化合物多半要大量生产的。按类似的方式，本书提到的以甲苯，苯酚和氯苯等工业芳香族化合物为原料合成的中间体也是正确的。更关键的化合物被归纳在一个表格内，在追踪合成中交叉关系时比较有用。除了当前的起始原料和中间体溶剂不仅可以作为反应介质，也可以作为重结晶纯化。常用的溶剂是甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇，丙酮，醋酸乙酯，苯，甲苯和二甲苯。其次在特殊反应中还有用乙醚，四氢呋喃，

11、乙二醇醚，二甲基甲酰胺和二甲基亚砜作为溶剂。大量使用的试剂不仅有酸（盐酸，硫酸，硝酸，醋酸） ，还有无机和有机碱（氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸氢钠，氨，三乙胺，吡啶） 。此外合成中还需要辅助的化学剂包括活性炭和催化剂。所有这些辅助的化学（像中间体）都可以作为最终产品中杂质的来源。1969 年，世界卫生组织发布了一篇关于保障药品质量的论文。附录二是有关于药品的制备和药品质量保障的一个恰当规范。 （WHO 技术报告号 418,1969，附录二，编号 567,1975，附件 1A） 。这现在已成为被我们熟知的 GMP 条约，按照.这个规范化操作来进行。这个标准它构成了药品生产品质证书互相认可的基

12、础，也是药品生产企业进行生产设施检查的基础。长期以来，美国药品权利机构，已经出版了与 WHO 规则相似的药品制备规则，而且严格照此执行。像成品药出口到美国，FDA 要对其生产企业进行定期检查。这里要注意的是如此仔细的控制不仅适用于成品，也适用于原材料，还适用于中间体。明显的对生产技术和卫生设备和仓储区，都要满足设定的标准。由于只有少数的化合物，如乙酰水杨酸，对乙酰氨基酚和维生素，需要大量的制备。因此我们必须要特别注意要避免其他产品的交叉污染，这个过程可以通过将使用过的设备进行彻底的清洁来实现。需要详细的记录和描述所有储存的中间体和成品。Chemotherapy : an Introductio

13、n (1) 化疗被定义为使用化学物质消灭具有传染性的寄生虫或者生物体，而不损坏其动物宿主。古文献中记载了早期的化学治疗药，但是其中大多数是和迷信和巫术有关的无效药品。然而，其中一些化合物经过多年的反复实验被证明是具有治疗价值的。在公元前 3000 年，中国皇帝神农在本草经中记载了许多治病的药物。据记载，长山对突发性疟疾及其引起的发烧具有治疗价值。早在那时就已经确认长山具有抗疟疾的活性。其疗效也已经被现代研究者证实。疾病的微生物理论在 19 世纪，建立了疾病的微生物理论。A of L 证明了蚕类疾病是靠病原微生物传播的，并且提出了某些人类疾病也是通过这些微生物传播的。D 推断动物的炭疽病是由细菌

14、引起的，这种说法后来被 P 证实。在 1865 年，L 证明苯酚具有杀菌的性能，医学界开始接受疾病的微生物理论，一个医学新时代开始了。P E 对化学治疗法发展的影响，最早出现在世纪之初。由于他的发现，他被视为化学治疗之父。他首先检查染料在血液中的分布规律，然后又检查了染料在动物活体中的分布情况。之所以选择染料是因为他们在动物体内分布以后易于观察。E 发现特定的染料可以选择性的给与特定的器官和系统染色，而其.他的染料给该组织染色的效果一般。随着细菌学的发展，E 将他的注意力转向了细菌染色。他研制出给结核菌染色的抗酸性染色法，并且完成了许多前期的工作，这些工作引起了革兰氏染色剂的使用。苯酚在 18

15、65 年，L 将 P 的微生物理论应用于外科手术。他发现用苯酚清洗伤口和消毒可以防止可怕的腐败，这种方法在那时很常见。这会该领域的进一步研究提供了动力。随后发现了被烷基化和卤化的苯酚类化合物更具有抗菌活性。在 1932 年，开始研究双酚类化合物，并在 1941 年取得了六氯酚的专利权。染料与砷剂在 1887 年，R 报到了某些细菌的菌株不能在含有某些染料的营养琼脂上生长。1890 年，S 报道了苯胺染料是高活性的抗菌物质。1891 年，E 发现了亚甲蓝可以给患有疟疾的生物体染色，但是当他试着给患有疟疾患者治疗时，仅有少数获得成功。因为昏睡病是欧洲人在非洲发展的主要问题，E 试图寻找对于治疗锥虫

16、病的有效染色。锥虫红和偶氮萘磺酸衍生物，被发现可以杀死锥虫种类，但是对于其他类型作用不大。后来发现该系列的其它染料更具有实用价值，比如说锥虫蓝和阿弗里多紫。微生物进化出了耐药菌株，也发现了对含砷药物产生了抵抗力。但是对于一类药物的产生抵抗作用的寄生虫，对其他类型没有抵抗力。E 通过他的化学受体理论对此进行解释。如果寄生虫的受体对一类药的亲和力减小，但他仍然可以和其它类的药物结合。这个理论还指出受体可能存在其他不同的类型。在 1859 年，B 将苯胺和三氧化二碘供热，得到了被认为是酰替苯胺的化合物。该反应可以用方程式(1)来表示。1903 年，E 假定先前的结构是正确的，并且对这个化合物进行测试

17、。在1905 年，T 和 B 测试了这个化合物在体内抗锥虫的效果，发现它不但有活性，并且比亚甲酸钠的毒性低 40 倍。他们命名这个化合物为阿托西。当时在非洲工作的 K 证实了阿托西有效抵抗引起非洲昏睡病的生物体。由于证明了阿托西在体内有活性，随后他给出了阿托西的正确结构。E 对于砷化合物又重新产生了兴趣。在 1909 年，E 发现了将砷降到三价态以后，阿多西在体外具有良好的杀.锥虫活性。然后他提出了宿主细胞可以将五价砷还原为三价砷，而且三价砷是抗锥虫的活性形式。1910 年，E 用三价砷的化合物治疗梅毒，这类化合物是我们所熟知的胂凡纳明和撒尔佛散，这是化学治疗的重大胜利。新胂凡纳明是一个毒性更

18、低的衍生物，获得的这些化合物都不纯。相关的生氧化物氧苯胂应用更加的广泛。含砷药物的活性归因于关键巯基的阻断作用。例如硫辛酸脱氢酶中含两分子半胱氨酸，通过他们分子的折叠而彼此靠近。因此含砷的药物可以和巯基反应，并且是使分子失活，如方程(2)所示。其他重金属化合物除了砷剂，其他包含金属的化合物也是有活性的化学治疗药。有人认为含铋化合物也可以像含砷化合物一样，通过与细胞内流醇反应杀死寄生虫。酒石酸请锑钾也叫吐酒石，在 1908 年，人们发现他对抗利什曼病是有效的。随后，用含锑药物治疗这种疾病得到了推广，但是因为三价酒石酸锑钾毒性大被五价酒石酸锑钾取而代之。芳基锑酸类化合物是第一类使用的含五价锑的化合

19、物。人们认为锑离子可以与微生物体内的磷酸果糖激酶的巯基结合。在宿主体内的磷酸果糖激酶与微生物体内的磷酸果糖激酶没有显著差异。磷酸果糖激酶遭到抑制，导致果糖-6-磷酸的积累。因此，微生物感染所需要的主要能量来源被切断了。抗疟药有关金鸡纳树皮如何成为抗疟疾药物的历史，有很多的民间传说。有关金鸡纳树皮可以抗疟疾的发现有一个众所周知的故事。一个秘鲁的印第安人从倒了几棵树的污浊的池塘里喝了水发烧了。很显然，这些树的生物碱融入了水中，几个小时后，印度人发烧平息了，最终痊愈了。这个治愈的消息传播开来，这些树的树皮被当地人所使用。伯爵夫人 A O 是秘鲁总督青琼伯爵的夫人。感染了间日疟，用这种树皮治疗成功了。

20、这种树皮在 1633 年传入欧洲，并且被耶稣传教会广泛传播。树皮早期的名字是伯爵夫人的树皮，耶稣会的树皮，秘鲁的树皮。林奈给树皮命名时将第二个名称省略希望来纪念青琼的伯爵夫人。结果如今叫他金鸡纳树皮。.有报道说秘鲁的伯爵夫人在到达秘鲁前就死了，伯爵的第二任妻子根本没有得这种疟疾。伯爵感染了发烧用当时放血治疗法治疗，没有任何药物，这个故事有待考察。在 1820 年，生物碱喹宁从金鸡纳树皮中分离出来。并且在合成药物开发之前，用于治疗疟疾。在本世纪初研究者对疟疾的治疗产生了兴趣。E 报道了亚甲蓝治疗疟疾，可以获得有限的成功以后，德国的研究人员改变亚甲蓝分子，没有生产出有实用价值的化合物，但是他们获得

21、了的合成经验可以用于其他环系的合成。结果在 1924 年有报道巴马奎是有效的抗疟疾药物。起初人们满怀热情的接受巴马奎，最后发现毒性太大，而且效果还不如奎琳，在 1930 年以后就不再使用。1933 年 M 和 M 合成了奎纳克林(阿的平)。由于日本控制的奎宁的供应，它在 1939 年到 1945 年被广泛应用。人们发现奎纳克林是一种低毒性的药，在1941 到 1945 年间，美国的大学和工业实验室合作研究抗疟疾这个课题。在此期间分析、测定人工合成了 13000 新的有机化合物，并且对其中的一部分进行了临床评估。每个待评估的化合物都有一个登记号，缩写为 SN。举例，奎纳克林也叫做 SN390。更

22、早一些在 1939 年德国 B 集团的化学家已经合成了氯喹，有少部分的氯奎被送到了正处于德国统治之下的突尼斯。1943 年英美联军控制了这片区域后，氯喹的样品转交给他们。人们发现氯奎在治疗疟疾方面优于奎纳克林。1942 年 S 提出了一个假设，发挥抗疟疾活性的可能需要互变异构。人们制备了一系列嘧啶衍生物作为潜在的抗疟疾药物，这些药物抗疟活性要归因于它们的互变异构。当氨基取代的密啶环被打开时，得到了一个双胍，这个双胍也具有互变异构形式，具有令人满意的活性。人们发现这种类型的化合物活性很高，引起对于其他双胍类化合物的研究。通过研究，发现了一些有价值的化合物包括氯胍，1946 年将氯胍作为抗疟药物。

23、双胍环化得到的环氯胍也是高活性的抗疟药物。在越南发现了疟原虫的耐药菌株使人们对疟疾化学治疗重新建立起兴趣，并发现新型的抗疟疾药。杀锥虫药物.以前锥虫红作为杀锥虫药用于非洲昏睡病的治疗。但是人们发现用染药治病是令人非常讨厌的，之后被无色的苏拉明钠取代了。锥虫对碳水化合物代谢率高，因为苏拉明钠对碳水化合物代谢有拮抗作用，由此推断出它是锥虫药。1926 年有报道称，一些胍的衍生物能降低动物的血糖水平。这些化合物作为锥虫药是成功的，但是它们只能在极低浓度下起作用，而胰岛素没有杀菌虫的活性。因此，L 和 Y 相信胍直接作用于锥虫，他的活性不依赖于它的降血糖作用。随后将大量的呱类、咪类、氨类和异硫脲类化合

24、物作为杀锥虫药进行了考察，结果发现了最重要的是十烷双胍。在这个系列中尤其是十烷双胍，发现在体内和体外都有很高的活性。由于这个药物不能渗入到中枢神经系统，所以它对进一步治疗昏睡症的价值很小。Chemotherapy : an Introduction (2)磺胺类药物在 1935 年，百浪多息作为合成抗菌药用于临床，开启了一个细菌化疗的新时代。百浪多息在体外无活性，但在体内有好的活性，对于溶血性链球菌引起的感染特别有效。百浪多息的历史追溯到早期偶氮染料的研究工作。1909 年，人们注意到含有磺酰氨基的染料和羊毛蛋白，形成了稳定的复合物。1919 年，H 和 J 试图通过偶氮链连接增加氢化叩卟啉的

25、抗菌活性。通过偶氮键将氢化叩卟啉和磺胺连接从而提高其抗菌性能。人们发现一些活性分子可以对抗对抗一些引起肺炎的生物体。百浪多息是在临床使用后不久，T 和他的合作者提出这个化合物在宿主组织中会在其偶氮连接处生成磺胺。关于磺胺抑菌效果的进一步研究工作表明单独使用磺胺活性就很高。在接下来的里面里，制备了其他的磺胺衍生物。1938年，磺胺嘧啶被证明比磺胺更有效。在这个领域的研究仍在继续，新的磺胺类药物已经引入临床。抗生素抗生素这个术语是 W 在 1942 年引入的。抗生素可以定义为由维生素产生的，.可以抑制其他维生物的生长，甚至杀死其他微生物的一种化学物质。在民间地方文献有记载中国人用豆腐上的霉菌提取物

26、来治疗疮痈等感染。历史上发霉的奶酪也被中国和乌克兰的农民用来治疗感染的伤口。但是，直到 20 世纪人们对抗生素进行系统的研究。P 和 J 注意到如果炭疽杆菌旁边有某种共生细菌，则炭疽杆菌就会被杀死。给实验动物注射致命剂量的炭疽杆菌，如果同时注射共生的细菌，则动物不会有性命之忧。在 1980 年，从绿脓杆菌中提取到的抗菌药可以治疗白喉以及其他高热球菌引起的感染。这是 E 发现的绿脓菌素绿脓菌霉。然而这个混合物让人不满意，20 世纪初这个药就停止使用了。1929 年，F 发现青霉菌的肉汤培养基的滤液具有明显的抗菌活性，在 20 世纪 30 年代人们恢复了对抗菌素的研究兴趣。葡萄球菌的培养基偶然地被

27、特异青霉菌的孢子感染了。在霉菌菌落附近，原本生长茂盛的葡萄球菌溶解了。当霉菌被分离出来单独培养，它产生了一种具有非常强大的具有体外活性的物质，能够对抗许多引起人们感染的共生细菌并将其杀死。这种物质对另一些细菌没有效果。由于霉菌污染物被称为特异青霉菌，所以将其产生的物质叫做青霉素。因为它的毒性很低，所以 F 建议将其用作抗菌药。在那时没有尝试青霉素的全身使用。后来其他的研究者企图对这个物料进行浓缩，但是没有成功。因为青霉素不稳定并且再肉汤滤液中的浓度低。在后来的大约十年间青霉素仍是科学的界的难题。在 1938 年，F 和 C 对抗生素的成分进行了系统的研究。由于令人感兴趣的化和生物学性质，而将其选为首批研究对象之一。这些研究者对青霉素出品的纯化获得了成功，并且描述了被葡萄球菌和其他格兰式阳性菌感染的小鼠和人体内有显著的抗菌性。在二战期间，英格兰遭遇了德国人的空袭。这限制了青霉素生产的发展。 ，在 1941 年，F 和 H 去美国作为生产青霉素的实验助手。然而在美国的科学家已经读过 1929 年 F 的工作，也做了一些这个领域的研究。1935 年 F 和 H 访问美国六年之前，NRR 实验室已经申请了浸没发酵法生产青霉素的专利。