三章阿片类镇痛药及其拮抗药.ppt

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1、三章阿片类镇痛药及其拮抗药 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望第一节第一节 概述概述q疼痛疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，为机体受到伤害性刺激后产产生的痛苦感觉，为机体受到伤害性刺激后产生的一种防御反应，伴有紧张、不安的主观感生的一种防御反应，伴有紧张、不安的主观感觉。不仅使患者感受痛苦，而且可引起生理功觉。不仅使患者感受痛苦，而且可引起生理功能紊乱，甚至休克能紊乱，甚至休克。是一种主观感受是一种

2、主观感受。q疼痛疼痛是许多疾病的特异性症状，疼痛的部位，是许多疾病的特异性症状，疼痛的部位，性质是诊断疾病的重要依据之一。对诊断未明性质是诊断疾病的重要依据之一。对诊断未明的疼痛不宜先用药物止痛，以免掩盖病情，贻的疼痛不宜先用药物止痛，以免掩盖病情，贻误诊断。对于诊断清楚的疼痛，也应合理用药。误诊断。对于诊断清楚的疼痛，也应合理用药。疼痛分类疼痛分类按痛觉的发生部位按痛觉的发生部位，可分为：，可分为：q躯体痛躯体痛somatic pain v快痛（剧痛）快痛（剧痛）定位精确、发生快短定位精确、发生快短 v慢痛（钝痛）慢痛（钝痛）定位不精、发生慢长定位不精、发生慢长 q内脏痛内脏痛viscera

3、l pain q神经痛神经痛neuropathic pain与疼痛有关的递质与疼痛有关的递质q快递质：快递质：Glu v 释放后仅局限于突出间隙内释放后仅局限于突出间隙内 v 作用的发生和消除均很快作用的发生和消除均很快 q慢递质：慢递质：神经肽类神经肽类，如，如SP v 释放后扩散同时影响多个神经元的兴奋性释放后扩散同时影响多个神经元的兴奋性而使疼痛信号扩散而使疼痛信号扩散 v作用缓慢、持久作用缓慢、持久缓解疼痛的药物分类缓解疼痛的药物分类广义镇痛药：广义镇痛药：v 镇痛药：又称镇痛药：又称“阿片类镇痛药阿片类镇痛药”、“麻醉性麻醉性镇痛药镇痛药”、“成瘾性镇痛药成瘾性镇痛药”、“中枢性镇中

4、枢性镇痛药痛药”v 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药 v 局麻药局麻药 v 部分抗抑郁药部分抗抑郁药 v 对某些特殊疼痛状态有效的药物（卡马西平）对某些特殊疼痛状态有效的药物（卡马西平）镇痛药分类镇痛药分类q镇痛药：为一类作用于中枢神经系统，选镇痛药：为一类作用于中枢神经系统，选择性减轻或缓解疼痛，对其它感觉无明显择性减轻或缓解疼痛，对其它感觉无明显影响，并保持意识清醒的药物。镇痛作用影响，并保持意识清醒的药物。镇痛作用强，用于剧痛。强，用于剧痛。v 阿片受体激动药阿片受体激动药：吗啡吗啡、可待因、哌替啶、可待因、哌替啶、芬太尼芬太尼、埃托啡、美沙酮、埃托啡、美沙酮 v部分激动药：喷他佐辛、丁丙诺

5、啡部分激动药：喷他佐辛、丁丙诺啡 v其他镇痛药：强痛定、曲马朵其他镇痛药：强痛定、曲马朵 镇痛药发展简史镇痛药发展简史q公元前公元前 古巴比伦人已知其精神作用古巴比伦人已知其精神作用 q4000年前年前 古阿拉伯医生已用其治病古阿拉伯医生已用其治病 （止泻药）（止泻药）后来由阿拉伯商人带入东方后来由阿拉伯商人带入东方 q1803年年 首次分离出首次分离出mophine q1939年年 人工合成哌替定人工合成哌替定 q1943年年 合成烯丙吗啡合成烯丙吗啡阿阿 片片 受受 体体q阿片受体的发现：阿片受体的发现：v 1973年，提出存在阿片受体年，提出存在阿片受体 v 1975年，从脑内分离出内源

6、性配基；年，从脑内分离出内源性配基；v1980年，人工合成许多阿片肽物质；年，人工合成许多阿片肽物质；v 1993年，受体分子克隆成功；年，受体分子克隆成功；v1994年，克隆出孤儿受体年，克隆出孤儿受体ORL-R；v1995年，克隆出内源性配体孤啡肽年，克隆出内源性配体孤啡肽FQ；阿片受体阿片受体v阿片受体在脑内分布广泛而不均匀，阿片受体在脑内分布广泛而不均匀，v主要分为主要分为、及及 型型v脊髓胶质区、中央导水管周围灰质、丘脑内脊髓胶质区、中央导水管周围灰质、丘脑内侧、中缝核、边缘系统、蓝斑核、纹状体、侧、中缝核、边缘系统、蓝斑核、纹状体、下丘脑下丘脑均有高密度的阿片受体均有高密度的阿片受

7、体v孤儿阿片受体孤儿阿片受体：一种新型的与阿片受体结构：一种新型的与阿片受体结构类似，但功能特性不同的类似，但功能特性不同的阿片样受体阿片样受体，与经，与经典阿片受体的各种配体结合能力均很弱典阿片受体的各种配体结合能力均很弱阿阿 片片 受受 体体q阿片受体的分布：阿片受体的分布：v脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质质 与疼痛有关与疼痛有关 v边缘系统、蓝斑核边缘系统、蓝斑核与情绪及精神活动有关与情绪及精神活动有关 v中脑盖前核中脑盖前核与缩瞳有关；与缩瞳有关；v孤束核孤束核与咳嗽反射、与咳嗽反射、呼吸中枢、中枢交感呼吸中枢、中枢交感张力张力血压血

8、压有关有关()()v脑干极后区、迷走神经背核脑干极后区、迷走神经背核胃肠活动胃肠活动阿片受体分型：阿片受体分型：、受体受体 作用作用 内源性配基内源性配基 代表药物代表药物 脊髓以上镇痛、呼吸抑制脊髓以上镇痛、呼吸抑制 -内啡肽内啡肽 吗啡、吗啡、哌替啶哌替啶 心率减慢、欣快感、依赖性心率减慢、欣快感、依赖性 脊髓镇痛、镇静、缩瞳脊髓镇痛、镇静、缩瞳 强啡肽强啡肽 喷他佐新喷他佐新 轻度呼吸抑制轻度呼吸抑制 丁丙诺啡丁丙诺啡 调控受体活性调控受体活性 亮啡肽亮啡肽？烦躁不安、瞳孔散大、幻觉烦躁不安、瞳孔散大、幻觉、？喷他佐辛喷他佐辛 兴奋、呼吸和心率增快、兴奋、呼吸和心率增快、血压升高血压升高

9、阿阿 片片 受受 体体 命命 名名q1996年国际药理学联合会（年国际药理学联合会（IUPHAR）提出，）提出，受体按其内源性配基命名，并按通过克隆化受体按其内源性配基命名，并按通过克隆化和氨基酸序列证实其存在的时间顺序用数字和氨基酸序列证实其存在的时间顺序用数字角码表示。角码表示。IUPHAR命名命名 药理学命名药理学命名 分子生物学命名分子生物学命名 内源性配基内源性配基 OP1 DOR 脑啡肽脑啡肽 OP2 KOR 强啡肽强啡肽 OP3 MOR -内啡肽内啡肽内源性阿片肽内源性阿片肽内源性阿片肽：内源性阿片肽：作用与阿片生物碱相似的肽类作用与阿片生物碱相似的肽类v主要有：脑啡肽、主要有：

10、脑啡肽、-内啡肽、强啡肽、亮内啡肽、强啡肽、亮啡肽、内吗啡肽啡肽、内吗啡肽v在脑内分布与阿片受体一致，与阿片受体在脑内分布与阿片受体一致，与阿片受体结合产生吗啡样作用，可被纳洛酮拮抗。结合产生吗啡样作用，可被纳洛酮拮抗。v各种内阿片肽对不同类型的阿片受体各种内阿片肽对不同类型的阿片受体亲和亲和力不同力不同内源性阿片肽内源性阿片肽v亮啡肽亮啡肽 受体内源性配体受体内源性配体v强啡肽强啡肽受体内源性配体受体内源性配体v内吗啡肽内吗啡肽受体内源性配体受体内源性配体v 受体内源性配体未明确受体内源性配体未明确v孤啡肽（孤啡肽（OFQ）孤儿阿片受体内源性孤儿阿片受体内源性配体，配体，OFQ与经典阿片受体

11、无高亲和力与经典阿片受体无高亲和力阿片受体功能阿片受体功能v在中枢和外周神经系统，内阿片肽可能作为神经递在中枢和外周神经系统，内阿片肽可能作为神经递质、神经调质或神经激素质、神经调质或神经激素v内阿片肽内阿片肽+阿片受体阿片受体内源性痛觉调制系统；内源性痛觉调制系统；v 调节心血管、胃肠、免役、内分泌功能。调节心血管、胃肠、免役、内分泌功能。受体激动药受体激动药镇痛最强镇痛最强 受体受体与内脏化学刺激疼痛有关；参与吗啡依赖与内脏化学刺激疼痛有关；参与吗啡依赖 受体受体参与吗啡的镇痛参与吗啡的镇痛 受体激动受体激动幻觉、烦躁幻觉、烦躁阿片受体功能阿片受体功能vOFQ痛觉调制有双重作用痛觉调制有双

12、重作用v在脑内在脑内痛觉过敏、异常疼痛痛觉过敏、异常疼痛v在脊髓在脊髓镇痛；参与吗啡和电针耐受镇痛；参与吗啡和电针耐受vOFQ功能：参与痛觉调制、学习记忆、运功能：参与痛觉调制、学习记忆、运动调控动调控作用机制作用机制v阿片类药物的作用机制：通过与不同部位阿片类药物的作用机制：通过与不同部位的阿片受体结合，模拟内阿片肽发挥作用。的阿片受体结合，模拟内阿片肽发挥作用。v脑啡肽通过抑制脊髓感觉神经末梢释放脑啡肽通过抑制脊髓感觉神经末梢释放P物质物质干扰痛觉冲动传入中枢干扰痛觉冲动传入中枢v疼痛时，外周感觉神经的阿片受体上调，疼痛时，外周感觉神经的阿片受体上调，内源性阿片肽可由免疫细胞释放，产生局内

13、源性阿片肽可由免疫细胞释放，产生局部镇痛。部镇痛。作作 用用 机机 制制q阿片类作用于阿片受体阿片类作用于阿片受体膜电位超极化膜电位超极化神经末梢的递质（神经末梢的递质（P物质、物质、Ach、NA、DA等）释放减少等）释放减少阻断神经冲动的传递阻断神经冲动的传递产生各种效应产生各种效应 q阿片类作用于阿片类作用于CNS阿片受体，抑制阿片受体，抑制P物质物质的释放，产生镇痛作用。的释放，产生镇痛作用。中枢痛觉传导及阿片类的镇痛作用痛觉传导及阿片类的镇痛作用脊髓接受神经元 脊髓后根痛觉传入神经元 脊髓中间神经元 P P物质物质 脑啡肽脑啡肽【作用机制作用机制】第二节第二节 阿片受体激动药阿片受体激

14、动药 指指主要作用于主要作用于受体受体的激动药，典型的激动药，典型代表代表吗啡吗啡，临床麻醉应用最广泛的临床麻醉应用最广泛的芬太尼及其衍生物芬太尼及其衍生物。麻醉性镇痛药主要。麻醉性镇痛药主要指此类。指此类。q特点：特点：v镇痛作用强大，镇痛作用强大，v反复应用易成瘾，反复应用易成瘾，v呼吸抑制。呼吸抑制。q需按需按麻醉药物管理条例麻醉药物管理条例严加管理。严加管理。阿片阿片 阿片源于希腊文阿片源于希腊文opium-opium-意为意为“浆浆汁汁”，指指罂粟果粟果实浆汁汁的干燥物，内含的干燥物，内含2020多种生物碱中，仅有吗啡、可待因、多种生物碱中，仅有吗啡、可待因、罂粟碱具有临床应用价值。

15、罂粟碱具有临床应用价值。成份：成份：菲类菲类:吗啡（吗啡（10%10%）-镇痛镇痛 异喹啉类异喹啉类:罂粟碱罂粟碱-平滑肌解痉平滑肌解痉 图片图片吗吗 啡啡morphine吗吗 啡啡 morphine是阿片中的主要生物碱，是阿片中的主要生物碱，基本骨架：氢化菲核基本骨架：氢化菲核 体内过程体内过程q口服首过消除明显；皮下、肌内注射吸收较好。口服首过消除明显；皮下、肌内注射吸收较好。q脂溶性低，少量通过血脑屏障，但足以发挥药脂溶性低，少量通过血脑屏障，但足以发挥药理作用。理作用。q血浆蛋白结合率低（约血浆蛋白结合率低（约35%）q主要在肝脏代谢，大部分自肾排出主要在肝脏代谢，大部分自肾排出T1/

16、2=2.5-3.5h q可通过胎盘，也可经乳汁分泌可通过胎盘，也可经乳汁分泌药药 理理 作作 用用中枢神经系统中枢神经系统 平滑肌平滑肌心血管系统心血管系统 中枢神经系统中枢神经系统(1)镇痛：镇痛：对各种躯体内脏疼痛均有效对各种躯体内脏疼痛均有效 q对持续性钝痛的效果大于间断性锐痛。对持续性钝痛的效果大于间断性锐痛。q对组织损伤、炎性疼痛及肿瘤所致疼痛的效果对组织损伤、炎性疼痛及肿瘤所致疼痛的效果大于神经性疼痛。大于神经性疼痛。q椎管内给药产生节段性镇痛，椎管内给药产生节段性镇痛，无意识消失，对无意识消失，对视听觉无影响。视听觉无影响。该作用与激动丘脑内侧、脑室、导水管周围灰质该作用与激动丘

17、脑内侧、脑室、导水管周围灰质及脊髓胶质区的阿片受体有关。及脊髓胶质区的阿片受体有关。（2）镇静、致欣快作用镇静、致欣快作用q有明显镇静作用，能消除紧张、焦虑和恐有明显镇静作用，能消除紧张、焦虑和恐惧等情绪反应惧等情绪反应 提高患者对疼痛的耐受力提高患者对疼痛的耐受力 安静环境下易诱导入睡，但易被唤醒安静环境下易诱导入睡，但易被唤醒 部分病人可出现欣快症（部分病人可出现欣快症（euphoria）（此作用与病人所处的状态有关）（此作用与病人所处的状态有关）（3）呼吸抑制呼吸抑制降低呼吸中枢对降低呼吸中枢对 COCO2 2的敏感性的敏感性 抑制脑桥呼吸调整中枢抑制脑桥呼吸调整中枢 剂量依赖性使呼吸频

18、率减慢，潮气量减少剂量依赖性使呼吸频率减慢，潮气量减少 抑制呼吸时，不伴随对血管运动中枢抑制呼吸时，不伴随对血管运动中枢的抑制的抑制 呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因 v呼吸抑制为吗啡激动延脑呼吸中枢的呼吸抑制为吗啡激动延脑呼吸中枢的2阿片阿片受体所致受体所致 q大剂量收缩支气管大剂量收缩支气管.（4 4）镇咳作用）镇咳作用q 镇咳作用强，对各种剧咳均有效；易成镇咳作用强，对各种剧咳均有效；易成瘾；瘾；q与激动与激动延脑孤束核延脑孤束核阿片受体有关。阿片受体有关。（5 5）其他中枢作用）其他中枢作用q缩瞳作用：激动中脑盖前核阿片受体，缩瞳作用：激动中脑盖前核阿片

19、受体，v使动眼神经兴奋，引起瞳孔缩小。使动眼神经兴奋，引起瞳孔缩小。v针尖样瞳孔是吗啡中毒的特征之一针尖样瞳孔是吗啡中毒的特征之一.（5 5）其他中枢作用）其他中枢作用q催吐作用：兴奋延脑催吐化学感受区（催吐作用：兴奋延脑催吐化学感受区（CTZ），），引起恶心、呕吐。引起恶心、呕吐。q抑制下丘脑释抑制下丘脑释GnRH,CRF,GnRH,CRF,降低血浆降低血浆ACTH,LH,FSHACTH,LH,FSH等的等的浓度度 q促进垂体后叶释放抗利尿激素。促进垂体后叶释放抗利尿激素。q抑制脊髓多突触传导，但兴奋单突触传导，因抑制脊髓多突触传导，但兴奋单突触传导，因而脊髓反射，肌张力可增强。而脊髓反射，

20、肌张力可增强。GnRHGnRH促性腺激素释放激素促性腺激素释放激素促性腺激素释放激素促性腺激素释放激素,CRFCRF促肾上腺皮质激素释放因子促肾上腺皮质激素释放因子促肾上腺皮质激素释放因子促肾上腺皮质激素释放因子 ACTHACTH促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素,LHLH黄体生成素黄体生成素黄体生成素黄体生成素,FSHFSH卵泡刺激素卵泡刺激素卵泡刺激素卵泡刺激素 平滑肌平滑肌q止泻致便秘止泻致便秘 v明显提高胃肠道平滑肌张力，抑制推进性蠕动明显提高胃肠道平滑肌张力，抑制推进性蠕动 v回盲瓣及肛门括约肌张力提高；回盲瓣及肛门括约肌张力提高；v消化液分泌减少；消化

21、液分泌减少；v中枢抑制，便意迟钝。中枢抑制，便意迟钝。q使奥狄氏括约肌收缩，胆囊内压力升高，引起胆使奥狄氏括约肌收缩，胆囊内压力升高，引起胆绞痛绞痛(阿托品可拮抗阿托品可拮抗)q提高膀胱括约肌张力，引起排尿困难。提高膀胱括约肌张力，引起排尿困难。q增加支气管平滑肌张力，诱发增加支气管平滑肌张力，诱发/加重哮喘。加重哮喘。q对抗催产素对子宫的兴奋作用，延长产程。对抗催产素对子宫的兴奋作用，延长产程。心血管系统心血管系统q扩张阻力血管及容量血管扩张阻力血管及容量血管q机制：促进组胺释放；作用于孤束核阿片受体，机制：促进组胺释放；作用于孤束核阿片受体，使中枢交感张力降低，使中枢交感张力降低，v常用剂

22、量对心率、心律、心肌收缩力无影响。常用剂量对心率、心律、心肌收缩力无影响。v大剂量可致心率减慢、体位性低血压。大剂量可致心率减慢、体位性低血压。qMorphineMorphine能模拟缺血预适应能模拟缺血预适应(IPC)保护缺血心保护缺血心肌，减少梗死病灶，减少死亡心肌数目肌，减少梗死病灶，减少死亡心肌数目 （K K+激活）激活）q抑制呼吸，抑制呼吸，CO2潴留，可产生继发性脑血管扩潴留，可产生继发性脑血管扩张，引起颅内压增高。张，引起颅内压增高。临床应用临床应用1.镇痛：对各种疼痛均有效镇痛：对各种疼痛均有效 q用于其它镇痛药无效的急性锐痛，如严重创伤、用于其它镇痛药无效的急性锐痛，如严重创

23、伤、烧伤等；烧伤等；q血压正常的心肌梗塞引起的心绞痛血压正常的心肌梗塞引起的心绞痛 v镇痛作用镇痛作用 v镇静作用镇静作用 v扩张血管作用扩张血管作用 q内脏绞痛，需加用解痉药（阿托品）内脏绞痛，需加用解痉药（阿托品）q用于晚期癌痛（按照三级止痛的原则）用于晚期癌痛（按照三级止痛的原则）q椎管内镇痛。椎管内镇痛。2.2.心源性哮喘心源性哮喘q左心衰竭引起急性肺水肿致呼吸困难，可在强左心衰竭引起急性肺水肿致呼吸困难，可在强心苷、氨茶碱及吸氧的同时，静注吗啡。心苷、氨茶碱及吸氧的同时，静注吗啡。q机制：机制：v 扩张血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷；扩张血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷；v 镇静作

24、用，消除恐惧不安，减轻心脏负荷；镇静作用，消除恐惧不安，减轻心脏负荷；v 降低呼吸中枢对降低呼吸中枢对CO2的敏感性，缓解呼吸困难。的敏感性，缓解呼吸困难。*伴休克、昏迷、痰液过多、严重肺部疾患者禁伴休克、昏迷、痰液过多、严重肺部疾患者禁用，支气管哮喘者禁用。用，支气管哮喘者禁用。3.3.止泻止泻：q用于各型腹泻以减轻症状。用于各型腹泻以减轻症状。v *常用阿片酊、复方樟脑酊；常用阿片酊、复方樟脑酊；v *对细菌性痢疾，应合用抗生素。对细菌性痢疾，应合用抗生素。4.麻醉前给药、复合麻醉用药。麻醉前给药、复合麻醉用药。缓解疼痛和焦虑情绪缓解疼痛和焦虑情绪 大剂量吗啡静脉输注曾一度用于复合全麻以施

25、行大剂量吗啡静脉输注曾一度用于复合全麻以施行心脏手术。近年来已被芬太尼及其衍生物取代。心脏手术。近年来已被芬太尼及其衍生物取代。不不 良良 反反 应应1.一般不良反应：是其主要作用的延伸一般不良反应：是其主要作用的延伸 v 恶心，呕吐，眩晕；恶心，呕吐，眩晕；v嗜睡，偶见烦躁不安；嗜睡，偶见烦躁不安；v便秘；便秘；v排尿困难，尿潴留；排尿困难，尿潴留；v胆绞痛；胆绞痛；v呼吸抑制，颅内压升高；呼吸抑制，颅内压升高；v体位性低血压。体位性低血压。2.2.耐受性、成瘾性耐受性、成瘾性 q连续应用吗啡可出现明显的耐受性（连续应用吗啡可出现明显的耐受性（3-5天）最天）最终成瘾，一旦停药则出现戒断症状

26、。终成瘾，一旦停药则出现戒断症状。q戒断表现：兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、戒断表现：兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等。震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等。q甚至造成社会危害。甚至造成社会危害。q停药停药6-10h出现戒断症状，出现戒断症状，36-48h最严重，最严重，5天天大部分症状消失。大部分症状消失。2.2.耐受性、成瘾性耐受性、成瘾性q耐受性、成瘾性与内源性阿片肽生成与释放减耐受性、成瘾性与内源性阿片肽生成与释放减少有关（负反馈机制）。少有关（负反馈机制）。q戒断症状可能也与戒断症状可能也与蓝斑核蓝斑核NA能神经元活动增能神经元活动增强有关。强有

27、关。可乐定可乐定拮抗拮抗 q脱瘾治疗：脱瘾治疗：v脱毒（替代疗法）脱毒（替代疗法）美沙酮美沙酮 v康复康复 v回归社会回归社会3.3.急性中毒：急性中毒：用量过大引起。用量过大引起。q中毒症状：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔极度缩中毒症状：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔极度缩小呈针尖样（两侧对称，严重缺氧时扩大）；小呈针尖样（两侧对称，严重缺氧时扩大）；血压下降，紫绀、尿少、体温下降血压下降，紫绀、尿少、体温下降 q呼吸抑制呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因。是吗啡中毒致死的主要原因。q抢救措施：抢救措施：v纳洛酮（纳洛酮（0.4-0.8mg）可拮抗吗啡所致的呼吸抑制作）可拮抗吗啡所致的呼吸抑制作用，如纳络

28、酮无效则用，如纳络酮无效则morphine中毒诊断可疑。中毒诊断可疑。v对症治疗：给氧、人工呼吸、补液对症治疗：给氧、人工呼吸、补液六、禁忌症六、禁忌症q新生儿、婴儿；新生儿、婴儿；q禁用于孕妇、产妇、哺乳妇。禁用于孕妇、产妇、哺乳妇。对抗催产素对子对抗催产素对子宫的兴奋作用，延长产程。宫的兴奋作用，延长产程。q禁用于支气管哮喘及肺心病患者。禁用于支气管哮喘及肺心病患者。呼吸抑制作呼吸抑制作用和组胺释放使支气管收缩用和组胺释放使支气管收缩 q颅脑外伤、颅内压增高者禁用。颅脑外伤、颅内压增高者禁用。(脑血管扩张脑血管扩张)q肝功能不全者慎用。诊断未明的疼痛如急腹症肝功能不全者慎用。诊断未明的疼痛

29、如急腹症不应盲目止痛。胆绞痛者不能单独使用。不应盲目止痛。胆绞痛者不能单独使用。人工合成镇痛药人工合成镇痛药q哌替啶（度冷丁哌替啶（度冷丁 pethidine,dolantin）q芬太尼芬太尼 fentanyl q美沙酮美沙酮 q二氢埃托啡二氢埃托啡哌替啶哌替啶 Pethidine,dolantinPethidine,dolantinq1.中枢神经系统中枢神经系统:v与吗啡相似，作用于与吗啡相似，作用于CNS 的的阿片受体，产生阿片受体，产生镇静及镇痛作用。镇痛效力为吗啡的镇静及镇痛作用。镇痛效力为吗啡的1/10，持，持续时间仅续时间仅 24 小时。少数患者有欣快感。小时。少数患者有欣快感。v

30、成瘾性较吗啡慢而轻；呼吸抑制作用较弱；易成瘾性较吗啡慢而轻；呼吸抑制作用较弱；易致眩晕、恶心、呕吐；对咳嗽中枢抑制较轻；致眩晕、恶心、呕吐；对咳嗽中枢抑制较轻；有较弱阿托品样作用，故无缩瞳作用。有较弱阿托品样作用，故无缩瞳作用。药理作用药理作用q 2.平滑肌平滑肌 v中度提高胃肠道平滑肌及括约肌张力，减少推进中度提高胃肠道平滑肌及括约肌张力，减少推进性蠕动，因持续时间短不易引起便秘也无止泻作性蠕动，因持续时间短不易引起便秘也无止泻作用。较少引起尿潴留。用。较少引起尿潴留。v可引起胆道括约肌痉挛，但比吗啡弱。可引起胆道括约肌痉挛，但比吗啡弱。v大剂量时可收缩支气管平滑肌。治疗量无效大剂量时可收缩

31、支气管平滑肌。治疗量无效 v不对抗催产素对子宫平滑肌的兴奋作用，故不延不对抗催产素对子宫平滑肌的兴奋作用，故不延长产程。长产程。q3.心血管系统心血管系统 v扩张血管，引起体位性低血压；扩张血管，引起体位性低血压；v抑制呼吸，导致抑制呼吸，导致 CO2 蓄积，脑血管扩张，颅内蓄积，脑血管扩张，颅内压升高。压升高。二、临床应用二、临床应用1.镇痛：镇痛：q用于各种剧痛，用于各种剧痛，q对内脏绞痛应合用解痉药阿托品等。对内脏绞痛应合用解痉药阿托品等。q因哌替啶能通过胎盘，且新生儿对哌替因哌替啶能通过胎盘，且新生儿对哌替啶的呼吸抑制作用极敏感；啶的呼吸抑制作用极敏感；v故产妇临产前故产妇临产前2 4

32、 小时内小时内不宜使用不宜使用.临床应用临床应用q2.心源性哮喘：（可替代吗啡）心源性哮喘：（可替代吗啡）v 扩张血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷；扩张血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷；v 消除恐惧不安情绪，减轻心脏负荷；消除恐惧不安情绪，减轻心脏负荷；v 降低呼吸中枢对降低呼吸中枢对CO2的敏感性，缓解呼吸困的敏感性，缓解呼吸困难。难。q3.麻醉前给药、静脉复合全麻及人工冬眠：麻醉前给药、静脉复合全麻及人工冬眠：v哌替啶的镇静作用可消除患者术前的紧张、恐哌替啶的镇静作用可消除患者术前的紧张、恐惧情绪，并减少麻醉药用量。惧情绪，并减少麻醉药用量。v哌替啶、氯丙嗪和异丙嗪组成冬眠合剂。哌替啶、氯

33、丙嗪和异丙嗪组成冬眠合剂。三、不良反应三、不良反应1 一般不良反应：一般不良反应：v眩晕，恶心，呕吐，体位性低血压，呼吸抑制，心悸。眩晕，恶心，呕吐，体位性低血压，呼吸抑制，心悸。v无便秘和尿潴留；无便秘和尿潴留；v不缩瞳；反出现瞳孔散大、口干、心动过速等阿托品样不缩瞳；反出现瞳孔散大、口干、心动过速等阿托品样表现。表现。2 特殊不良反应：特殊不良反应：v久用可成瘾和依赖，偶致震颤、肌肉痉挛、反射亢进及久用可成瘾和依赖，偶致震颤、肌肉痉挛、反射亢进及惊厥。中毒出现的兴奋症状纳洛酮使其加重，只能用地惊厥。中毒出现的兴奋症状纳洛酮使其加重，只能用地西泮或巴比妥类解除。西泮或巴比妥类解除。v 禁忌症

34、同吗啡禁忌症同吗啡.芬太尼及其衍生物芬太尼及其衍生物q芬太尼芬太尼 fentanyl q舒芬太尼舒芬太尼 sufentanyl q阿芬太尼阿芬太尼 alfentanyl q瑞芬太尼瑞芬太尼 remifentanyl 被誉为被誉为21世纪的阿片类药世纪的阿片类药体体 内内 过过 程程芬太尼芬太尼q脂溶性高，易通过血脑屏障，然后进行再分布脂溶性高，易通过血脑屏障，然后进行再分布（尤其肌肉、脂肪组织）（尤其肌肉、脂肪组织）q注药注药2090min后，后，Ct出现出现“第二较低峰值第二较低峰值”，与药物从周边室转移到血浆有关，与药物从周边室转移到血浆有关由胃壁、由胃壁、肺释放入循环中。肺释放入循环中。

35、q单次注射作用时间短暂（再分布），但消除半单次注射作用时间短暂（再分布），但消除半衰期较长衰期较长4.2h。q肝内转化为主，代谢产物无活性。肝内转化为主，代谢产物无活性。舒芬太尼舒芬太尼q与芬太尼相比与芬太尼相比,镇痛作用强；镇痛作用强；q脂溶性是脂溶性是fentanyl的的2倍，易透过血脑屏倍，易透过血脑屏障，蛋白结合率高，但分布容积小。障，蛋白结合率高，但分布容积小。qT1/2短，但镇痛强、作用时间长；短，但镇痛强、作用时间长；v 原因：原因：*与阿片受体亲和力强；与阿片受体亲和力强；*代谢产物去甲舒芬太尼也有药理活性代谢产物去甲舒芬太尼也有药理活性 (相当与芬太尼相当与芬太尼)。阿芬太尼

36、阿芬太尼q“超短效镇痛药超短效镇痛药”q与芬太尼相比：脂溶性低，蛋白结合率与芬太尼相比：脂溶性低，蛋白结合率高，分布容积高，分布容积1/4，T1/2=1/31/2。q脂溶性低，但起效快原因：脂溶性低，但起效快原因：pKa6.8低于低于生理生理PH，在，在PH7.4时，时，85呈非解离呈非解离状态，易与透过血脑屏障，故起效迅速。状态，易与透过血脑屏障，故起效迅速。瑞芬太尼瑞芬太尼q可被组织或血浆中非特异性酯酶迅速水可被组织或血浆中非特异性酯酶迅速水解。清除率不依赖肝肾功能。解。清除率不依赖肝肾功能。q静脉输注即时半衰期静脉输注即时半衰期始终在始终在4min以以内。内。药药 理理 作作 用用q镇痛

37、作用：（以芬太尼为镇痛作用：（以芬太尼为1）衍生物衍生物 镇痛强度镇痛强度 效价比值效价比值 持续时间持续时间 芬芬 太太 尼尼 1 1 1（30min）阿芬太尼阿芬太尼 1/4 1/15-30 1/3(超短效超短效)舒芬太尼舒芬太尼 510 1 2 瑞芬太尼瑞芬太尼 1 药理作用药理作用q呼吸抑制作用程度基本相似，使呼吸频率减慢；呼吸抑制作用程度基本相似，使呼吸频率减慢；但持续时间各不相同。但持续时间各不相同。q心血管抑制轻：心血管抑制轻：突出优点突出优点 v心肌收缩力心肌收缩力()；BP()；v芬太尼、舒芬太尼引起心动过缓，可用阿托品对抗；芬太尼、舒芬太尼引起心动过缓，可用阿托品对抗；v小

38、剂量芬太尼、舒芬太尼可减弱气管插管引起的高小剂量芬太尼、舒芬太尼可减弱气管插管引起的高血压反应；血压反应；与孤束核及第与孤束核及第、对脑神经阿片对脑神经阿片受体结合受体结合,抑制来自咽喉部的刺激。抑制来自咽喉部的刺激。q可引起恶心、呕吐；无组胺释放作用。可引起恶心、呕吐；无组胺释放作用。临临 床床 应应 用用q对心血管影响小，几乎取代吗啡在心血管手术麻对心血管影响小，几乎取代吗啡在心血管手术麻醉中的应用。醉中的应用。q芬太尼是当前临床麻醉中最常用的麻醉性镇痛药芬太尼是当前临床麻醉中最常用的麻醉性镇痛药q瑞芬太尼是超短效镇痛药，长时间滴注消除半衰瑞芬太尼是超短效镇痛药，长时间滴注消除半衰期不延长

39、期不延长21世纪的阿片类药世纪的阿片类药临临 床床 应应 用用q复合全麻的组成部分。复合全麻的组成部分。q型神经安定镇痛术型神经安定镇痛术(NLA):芬太尼芬太尼+氟哌利多氟哌利多氟芬合剂氟芬合剂 q心血管手术麻醉；心血管手术麻醉；安全性好安全性好 q舒芬太尼镇痛最强，复合全麻效果更佳，心血舒芬太尼镇痛最强，复合全麻效果更佳，心血管状态更稳定管状态更稳定q阿芬太尼短效，很少蓄积，适于静脉滴注；阿芬太尼短效，很少蓄积，适于静脉滴注；q瑞芬太尼瑞芬太尼消除迅速；更适于静脉滴注；消除迅速；更适于静脉滴注；v 缺点：术后无镇痛作用。缺点：术后无镇痛作用。不不 良良 反反 应应q芬太尼、舒芬太尼芬太尼、

40、舒芬太尼 q可引起胸壁和腹壁肌肉僵硬，影响通气可引起胸壁和腹壁肌肉僵硬，影响通气 肌松药或阿片受体拮抗药处理。肌松药或阿片受体拮抗药处理。q反复注射出现延迟性抑制。反复注射出现延迟性抑制。q依赖性。依赖性。第三节第三节 阿片受体激动阿片受体激动-阻断药阻断药喷他佐辛喷他佐辛pentazocine(镇痛新镇痛新)v阿片受体的部分激动药，可激动阿片受体的部分激动药，可激动、受体，但受体，但拮拮抗抗 受体受体。v镇痛作用为镇痛作用为morphine的的1/3，呼吸抑制作用、对，呼吸抑制作用、对平滑肌兴奋作用较平滑肌兴奋作用较morphine弱，弱，v心血管作用不同于吗啡心血管作用不同于吗啡，可提高，

41、可提高NA水平水平加加快心率、升高血压快心率、升高血压，不用于心绞痛。，不用于心绞痛。v可减弱可减弱morphine 的镇痛作用。的镇痛作用。成瘾性很小，属非成瘾性很小，属非麻醉性镇痛药麻醉性镇痛药。能促进吗啡戒断症状的产生。能促进吗啡戒断症状的产生。v用于慢性中度疼痛和麻醉前给药。用于慢性中度疼痛和麻醉前给药。阿片受体激动阿片受体激动-阻断药阻断药丁丙诺啡丁丙诺啡 v镇痛作用镇痛作用哌替啶、吗啡哌替啶、吗啡v其效慢，持续时间长，成瘾性轻其效慢，持续时间长，成瘾性轻v用于中度至重度疼痛用于中度至重度疼痛各种术后疼痛、癌性疼各种术后疼痛、癌性疼痛、烧伤、肢体痛、心绞痛痛、烧伤、肢体痛、心绞痛v用

42、于戒毒用于戒毒v少用于麻醉少用于麻醉v依赖性小，长期使用也能产生耐受与成瘾，戒断依赖性小，长期使用也能产生耐受与成瘾，戒断症状轻症状轻阿片受体激动阿片受体激动-阻断药阻断药布托啡诺布托啡诺 作用类似于喷他佐辛，镇痛强度是吗啡作用类似于喷他佐辛，镇痛强度是吗啡37倍，倍，喷他佐辛喷他佐辛20倍倍 用于中至重度疼痛及麻醉前给药用于中至重度疼痛及麻醉前给药 使心脏兴奋，不用于心梗镇痛使心脏兴奋，不用于心梗镇痛纳布啡纳布啡 镇痛作用稍弱于吗啡，依赖性小，不增加心脏镇痛作用稍弱于吗啡，依赖性小，不增加心脏负荷，可用于心梗和心绞痛止痛负荷，可用于心梗和心绞痛止痛 用于中至重度疼痛用于中至重度疼痛第四节第四

43、节 阿片受体阻断药阿片受体阻断药纳洛酮（纳洛酮（naloxone）v与吗啡结构极相似，为阿片受体完全、竞争性阻与吗啡结构极相似，为阿片受体完全、竞争性阻断药，对断药，对4型阿片受体都有拮抗作用型阿片受体都有拮抗作用，强度依次，强度依次为为 v能拮抗吗啡、哌替啶、芬太尼、二氢埃托啡的作能拮抗吗啡、哌替啶、芬太尼、二氢埃托啡的作用，用，消除中毒症状消除中毒症状，少量即可解除呼吸抑制，少量即可解除呼吸抑制、瞳孔缩小、胃肠道痉挛、颅内压瞳孔缩小、胃肠道痉挛、颅内压等等v拮抗拮抗麻醉性镇痛药的麻醉性镇痛药的残余作用残余作用；v对吗啡对吗啡成瘾者可迅速诱发戒断症状成瘾者可迅速诱发戒断症状。v本身对正常人无

44、药理活性及毒性；本身对正常人无药理活性及毒性；第四节第四节 阿片受体阻断药阿片受体阻断药v用于麻醉性镇痛药急性中毒，用于麻醉性镇痛药急性中毒，v手术后阿片类引起的中枢抑制的拮抗手术后阿片类引起的中枢抑制的拮抗v对脑梗死、急性乙醇中毒、镇静催眠药中毒有对脑梗死、急性乙醇中毒、镇静催眠药中毒有 一定疗效一定疗效v小剂量用于对阿片成瘾患者的诊断。小剂量用于对阿片成瘾患者的诊断。v镇痛药研究的重要工具药镇痛药研究的重要工具药v半衰期短，持续时间半衰期短，持续时间2.5-3h，需多次给药。，需多次给药。纳曲酮（纳曲酮（naltrexone）只有口服制剂，用于戒毒治疗，临床麻醉未用。只有口服制剂，用于戒毒

45、治疗，临床麻醉未用。纳美芬纳美芬 用于术后阿片类的呼吸抑制和阿片过量中毒用于术后阿片类的呼吸抑制和阿片过量中毒解救解救 第五节第五节 非阿片类中枢性镇痛药非阿片类中枢性镇痛药q曲马朵曲马朵 tramadol：v 机制：机制：有较弱的有较弱的受体激动作用。受体激动作用。抑制抑制NA、5-HT再摄取。再摄取。v 其镇痛、镇咳作用比吗啡弱，无呼吸抑制、其镇痛、镇咳作用比吗啡弱，无呼吸抑制、便秘便秘v不抑制吗啡戒断，也不为纳洛酮所催瘾。不抑制吗啡戒断，也不为纳洛酮所催瘾。v 耐受性、依赖性轻。耐受性、依赖性轻。v用于术后、创伤、晚期癌痛用于术后、创伤、晚期癌痛v不能作为吗啡类代用品用于脱毒不能作为吗啡

46、类代用品用于脱毒 第五节第五节 非阿片类中枢性镇痛药非阿片类中枢性镇痛药左旋四氢帕马丁左旋四氢帕马丁q其消旋体即为延胡索乙素其消旋体即为延胡索乙素q镇痛弱于哌替定，比解热镇痛药强，无呼吸抑镇痛弱于哌替定，比解热镇痛药强，无呼吸抑制、平滑肌痉挛，无成瘾性制、平滑肌痉挛，无成瘾性q还有镇静、催眠、镇咳作用还有镇静、催眠、镇咳作用q适于慢性持续性疼痛和内脏钝痛；对急性锐痛、适于慢性持续性疼痛和内脏钝痛；对急性锐痛、晚期癌痛效果差晚期癌痛效果差第五节第五节 非阿片类中枢性镇痛药非阿片类中枢性镇痛药氟吡汀氟吡汀机制：激活下行镇痛调控系统机制：激活下行镇痛调控系统NA的功能，降低的功能，降低骨骼肌的紧张性。骨骼肌的紧张性。与阿片受体无亲和力，无呼吸抑制、镇咳等阿片与阿片受体无亲和力，无呼吸抑制、镇咳等阿片样作用样作用镇痛居于强效和弱效镇痛药之间，对多种原因引镇痛居于强效和弱效镇痛药之间，对多种原因引起的疼痛均有效起的疼痛均有效本章重点内容本章重点内容q吗啡的药理作用、临床用途及不良反应吗啡的药理作用、临床用途及不良反应 q阿片受体的分型；阿片受体的分型；q度冷丁的药理作用及临床应用度冷丁的药理作用及临床应用 q芬太尼及其衍生物的体内过程特点芬太尼及其衍生物的体内过程特点