周吉峰的综述 .doc

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1、多糖类药物的研究进展论文综述多糖链是生命科学中除肽链、核苷酸链之外具有重大意义的第3种链状生物大分子,由于其结构的复杂性,它可能比肽链和核苷酸链含有更多的生物信息,对糖生物学的研究将成为揭示生命奥秘的第3个里程碑。近年来,人们不断发现糖类物质具有多样的生物功能,例如抗癌、抗肿瘤、抗病毒、抗衰老、降血糖等,并在生命现象中参与了细胞的多种活动,有些可作为或已经成为治疗疾病的药物。本文对多糖类药物的研究进展进行综述。一 多糖药物的应用现状：多糖是由醛糖或酮糖通过糖苷键连接成的一种天然高分子化合物，来源于动物、植物及微生物，是生物体维持生命活动的必须物质，与生命的各种生理机能密切相关，具有多种多样的生

2、物学功能如：免疫调节功能、抗肿瘤、抗凝血、降血糖和抗病毒等。1.具有免疫调节功能的多糖药物 1.1从水藻网石莼细胞壁中提取的酸性硫酸多糖具有免疫调节活性。该多糖主要由含有葡萄糖醛酸和硫酸鼠李糖的二糖组成,二糖结构类似于糖胺聚糖,因此网石莼多糖可能有与之相似的调节巨噬细胞活性的功能。1.2 化学修饰的银合欢( Leucaena leucocephala) 多糖可改变Raw 264. 7 鼠巨噬细胞的功能。1.3 盐角草( Salicornia herbacea) 多糖(SHP) 和IFN2能协同激活单核细胞。1.4 虎眼万年青中性多糖活性组分S3 能增加小鼠脾细胞溶血素抗体的形成,增强ConA

3、诱导的淋巴细胞增殖能力,增强NK细胞的细胞毒活性并促进IL22 的产生,提高CD4/ CD8 阳性细胞百分率,促进脾细胞中细胞因子IL22 的mRNA 表达,具有较强的增强机体多种免疫功能的作用。2具有抗肿瘤功能的多糖 ，2.1 是具有细胞毒性的多糖直接杀死了肿瘤细胞，这类多糖有牛膝多糖、刺五加多 树花多糖等；二是作为生物免疫反应调节剂通过增强机体的免疫功能而间接抑制或杀死肿瘤细胞，如促进杀伤细胞(LAK)活性、诱导巨噬细胞产生肿瘤坏死因子。如灵芝多糖，螺旋藻多糖、银杏叶多糖、云芝多糖、枸杞多糖、猪苓多糖等均具有抗肿瘤活性。3具有降血糖、降血脂作用的多糖 壳聚糖具有降血糖、降血脂作用。同时还能

4、调节内分泌系统的功能,使胰岛素分泌正常,抑制血糖上升。从褐藻中提取的海带多糖对小鼠的高血糖症有作用,并且对人的遗传性高血糖症也有明显的疗效。此外,仙人掌多糖可提高糖尿病小鼠的免疫功能,调节胰岛素和其受体的结合,提高机体对胰岛素的敏感性。灵芝多糖能增加胰岛素的分泌,修复胰岛细胞,增加葡萄糖激酶的活性。芦荟多糖、玉米须多糖能够降低糖尿病小鼠血糖,促进肝糖原合成,对糖尿病小鼠胰岛组织损伤有修复作用。香菇多糖可通过调节糖代谢、促进肝糖原合成、减少肝糖原分解而发挥显著的降血糖、改善糖耐量、增加体内肝糖原的作用。具有降血糖、降血脂活性的多糖还有:南瓜多糖、西洋参多糖、豆豉多糖、虫草多糖、猴头多糖耳多糖、银

5、耳多糖、灰树花多糖、羊肚菌多糖、云芝多糖和姬松茸多糖等。4.具有抗病毒作用的多糖 不同来源的多糖具有对抗各种不同类型病毒的活性。大蒜多糖A、B、C 对乙型肝炎病毒(HBV) 基因转染的人肝癌细胞系2215 细胞分泌HBsAg 有抑制作用银耳胞外多糖可用于治疗慢性活动性和慢性迁延性肝炎,能使HBsAg 转阴。海藻多糖能诱导干扰素产生,具有抗流感病毒的作用。蜈蚣藻粗多糖有较显著的抗单纯疱疹病毒型(HSV22) 活性,能明显抑制HSV22 对Vero 细胞的致病变作用。香菇多糖对水泡性口炎病毒感染引起的小鼠脑炎有治疗作用,对阿拉伯耳氏病毒和十二犁腺病毒有较强的抑制作用。紫球藻胞外多糖具有良好的抗柯萨

6、奇B3 病毒活性。此外,从海藻中分离得到的各种硫酸糖酯、卡拉胶、岩藻聚糖等多糖类化合物具有抗HIV、HSV 等逆转录病毒的活性5.抗凝血多糖多糖抗凝血作用的机制可能为：(1)同抗凝血酶结合，诱导其改变构型，从而将其激活；(2)对一种血清蛋白酶抑制因子(肝素辅因子)的激活。 魔芋葡甘聚糖硫酸酯；从虻虫体内分离得到具有抗凝血活性的粘多糖；从银耳中分离得到一种具有抗凝血活性的多糖；灵芝多糖能降低纤维蛋白原含量；从海带中提取的褐藻多糖硫酸酯对内源性和外源性凝血途径均有较强的抑制作用；羧基壳聚糖，其抗凝血活性明显高于壳聚糖；海带等褐藻中分离提取的多糖经化学修饰而成的多糖硫酸酯(PSS)，具有明显的抗凝血

7、、降低血黏度、降低血脂、抑制红细胞和血小板聚集的作用。此外，甲壳类肝素化合物、紫菜多糖、枝管藻多糖、怀牛膝多糖、玉米芯多糖、猴头菇多糖、毛木耳多糖、麻黄果多糖，也都具有抗凝血活性。二 多糖药物的提取纯化与检测 2.1 多糖的提取 传统的多糖提取方法有水提醇沉法、稀碱浸提法、稀酸浸提法和酶法等,随着对多糖研究的不断深入,又出现超滤法(膜分离法) 、微波辅助浸提法以及超声提取法等。 2.2 多糖的纯化 多糖提取之后,其中还有许多杂质要除去。一般首先利用多糖难溶于有机溶剂的特性,用乙醇或丙酮进行反复沉淀洗涤,除去一部分醇溶性杂质,然后用Sevage 法,或三氟三氯乙烷法(微生物多糖) ,或三氯醋酸法

8、(植物多糖) ,脱游离蛋白质。小分子杂质的除去可以用透析法。除去这些杂质之后,采用部分沉淀法、金属络合法、季铵盐沉淀法、甲醇分级沉淀法和制备性区域电泳等进行纯化,但大多数采用DEAE2纤维素、DEAE2凝胶及其他凝胶柱色谱法进行纯化。Sevage结合酶法可大大提高除蛋白率;大孔吸附树脂LSA28B 可有效提高脱色率和多糖保留率。2.3多糖的检测多糖的检测可以用比旋光度、示差折射及紫外检测等方法,也可以用苯酚2硫酸法、蒽酮2硫酸法、3 , 52二硝基水杨酸(DNS) 比色法测定多糖含量。纯度的鉴定可以用超离心法、高压电泳法、凝胶过滤法、高效液相色谱法、示差折射法、紫外检测法、气相色谱法、薄层扫描

9、法等。三 多糖类药物的研究进展现状3.1 多糖单克隆抗体的研究 多糖是一类重要的天然抗原, 其免疫原性由组成多糖的单糖种类、数量、所形成的糖苷键类型以及侧链的分支度、与主链的连接方式等细微结构所决定。因此, 每种多糖的免疫原性彼此不同, 诱导产生的抗体特异性亦互不相同, 这为制备多糖单克隆抗体提供了可能性。但是多糖作为T 细胞非依赖性抗原, 无免疫记忆效应, 无法直接诱导机体产生高效价特异性抗体。因而采用相关方法增强多糖的免疫原性是制备抗多糖单克隆抗体的关键步骤之一。同时, 由于多糖具有特殊的理化性质, 为了解决多糖抗体检测中出现的问题, 需采用更具灵敏性、特异性的检测手段。细菌多糖( 如脂多

10、糖) 既是多种菌体亚型分类的标志, 亦是某些病原菌的重要致病因子, 而相应的抗多糖单克隆抗体在菌体亚型分类、抗原表位结构研究中具有独特的优势。3.2多糖调控巨噬细胞免疫应答机制的研究 多糖是一类来源广泛且具有多种生物学活性的天然大分子物质,能增强机体先天性和适应性免疫系统。近来研究发现,生物活性多糖能通过巨噬细胞表面多种受体诱导复杂而又交叉的信号转导,调控细胞功能和相关细胞因子的表达。3.3多糖抗感染作用的研究进展甘草多糖GPS 甘草 对牛艾滋病毒BIV、腺病毒、柯萨奇病毒均有抑制作用羊栖菜多糖旧 羊栖菜 对单纯疱疹病毒I型(HsvI)和柯萨奇病毒(CvB)所引起细胞病变(cPE)的抑制作用硫

11、酸多糖州 夏枯草 抗HIV作用大蒜多糖ISl 大蒜 抗柯萨奇病毒B3(CVB3)黄芪多糖1q 黄芪 抗人疱疹病毒(HSV)作用天螺多糖n 江西巴蜗牛 体外抑制HBV复制作用螺旋藻多糖 钝顶螺旋藻 抗标准单纯疱疹病毒1(HSV一1)作用红藻多糖 红藻 抑制牛免疫缺陷病毒(BIV)的生长香菇菌多糖阅 香菇菌 阻止HBV在肝细胞内的复制增殖猪苓多糖刚 猪苓 抗HBV作用绿舒筋多糖陶 红杜仲 明显的抗炎镇痛作用茯苓多糖圈 茯苓 抗炎作用3.4天然多糖在体外抗甲型流感病毒作用的普遍性研究各种天然多糖在体外抗甲型流感病毒的作用，探索多糖未来的抗病毒药学用途。以云芝、虫草、 灵芝、猴头菇4种天然多糖和葡聚糖

12、为研究对象，观察天然多糖对狗肾传代细胞(MDCK)上甲型流感病毒的直接灭活作用、治疗 作用、预防作用和综合阻断作用；观察天然多糖对鸡胚中甲型流感病毒的直接灭活作用。得出 云芝、虫草、灵芝、猴头菇4 种天然多糖对甲型流感病毒有体外灭活作用，这种作用呈剂量和时间依赖关系；毒性低，对病毒感染有一定的治疗作用，安全 指数均大于l4；没有明显的预防作用；有一定程度的综合阻断作用。3.5天然多糖作为药物缓控释载体的研究进展3.5.1 纤维素 高分子材料纤维素醚类衍生物中羧甲基纤维素 (CMC)、乙基纤维素(EC)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)等作为药用 辅料在缓释制剂中的应用。如羟丙 基甲基纤维素(HPM

13、C)作为基本骨架材料，结合其他辅料，可制备日 服1次的阿西美辛缓释片，药物释放规律符合Higuchi方程口】，用高黏度HPMC作为亲水凝胶骨架片基质能达到较好的缓释作用。3.5.2壳聚糖 壳聚糖在口服型缓控释系统中，常常与海藻酸或果胶这些阴离子聚合物形成复合体，能够弥补单一使用壳聚糖的不足，形成的水不溶性屏障成为理想的控释胶囊。在胶囊制剂中，如离子交联法制 备氨苄青霉素多聚磷酸钠一壳聚糖微球大小10 in，这种微球在 胃蛋白酶和胰液素中比较稳定。在模拟胃液(pH12)中，具有控制释 放的能力，而在模拟肠液中(pH75)中容易溶解，并具有良好缓慢释 放的效果 。 在药膜制剂中，用壳聚糖果胶，羟丙

14、基甲基纤维素(HPMC)制 成的缓释药膜在模拟胃液不存在突释行为，且在模拟肠液中可达 到双重缓慢释放的特性。随着壳聚糖、海藻酸钠的交联度增加，缓 释海绵释药速率逐渐减缓。同时，结构表征发现缓释海绵是致密的 多孔渗水结构。3.5.3海藻酸及其盐 马萍等制备硝苯地平的海藻酸钙凝胶微丸，在温度约37， 微丸在蒸馏水和O1 molL盐酸(pH1O)，而在磷酸盐缓冲溶液(pH6 8)中l h溶胀，溶胀后的微丸直径是干燥前湿微丸直径的180。硝 苯地平的海藻酸钙凝胶微丸具有缓释作用。另外其利用海藻酸钠 溶液与氯化钙溶液发生胶凝反应这一规律，用滴制的方法制备了海 藻酸钙凝胶微球，结果显示海藻酸钙凝胶微球在胃

15、液中保持原状， 在肠液中溶胀，溶胀的pH敏感性表明可作为药物的缓释载体。胡 波【t蹲研究pH敏感型壳聚糖一海藻酸钠复合水凝胶的溶胀特性和 在药物缓释中的效果，结果表明在pH=14盐酸缓冲溶液中溶胀度 较小，而在pH=74的磷酸缓冲溶液中溶胀度很大，用它制备的酮洛芬胶囊具有明显的缓释效果。3.5.4 魔芋葡甘聚糖 吴道澄堋等研究了魔芋超细及纳米粉末对营养性肥胖的减肥 作用，他们的研究表明，与魔芋精粉相比，魔芋超细及纳米粉可增加 在体内的滞留时间，提高生物利用度，因此，将KGM制备成智能化纳米凝胶以及其释药特性的研究具有广阔的空间。另外，口服给药时，KGM一卡拉胶复合凝胶还具有结肠定位降解的特性，

16、KGM与黄原胶复配也是结肠区域定位缓控释载体的理想选择。缓控释载体 方面，KGM作为药物释放载体有突出优点：本身是一种食品原料， 被人体吸收后对人体无害，价廉易得，且在释放药物的过程中不存 在突释行为，是一类很有研发前景的药用高分子材料。国内外迄今， 有关KGM表现出很好的生物相容性、黏附性等优良特性，在缓控 释基材研究中凸显出很好的应用前景。四 糖类药物的未来和发展方向4.1开辞广泛的糖药物来源1糖库的建立和糖链的合成。2开发海洋生物资源4.2改造已有的药物1多价的糖药物2使用糖类导向和定位药物3使用糖类提高药物在休内的寿命五 结束语人类与疾病抗争，不断探索疗效好、毒性低的新药，以期寻找具有

17、调节免疫系统功能的免疫活性物 质，但化学新药开发费用高、周期长，近年来医药界更关注从天然产物中发现具有生理活性的有效成分直 接用于临床药物，或将其主结构作为先导化合物，进一步研究其各种衍生物，使其尽快发展成一类新药。 多糖是由醛糖或酮糖通过糖苷键连接成的一种天然高分子化合物，来源于动物、物及微生物，是生物体维持生命活动的必须物质，与生命的各种生理机能密切相关，具有多种多样的生物学功能如：免疫调节功能、抗感染、抗肿瘤、抗凝血、降血糖和抗病毒等。目前云芝多糖、猪苓多糖、香菇糖、裂褶多糖、茯苓多糖、肝素、壳聚糖等多糖已应用于临床，在抗肿瘤、抗凝血、抗突变、降血脂、抗衰老、抗病毒等疑难病症的治疗中已显示出诱人的前景。