第六章 临床疗效和 疾病预后研究.ppt

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1、第六章第六章 临床疗效和临床疗效和 疾疾病预后研究病预后研究流行病学研究方法流行病学研究方法观察性研究观察性研究 指对特定对象群体进行调查，影响被调查者指对特定对象群体进行调查，影响被调查者的因素是的因素是客观存在客观存在的，研究者只能的，研究者只能被动地观察被动地观察和和如实记录如实记录，对观察结果进行，对观察结果进行描述和对比描述和对比分析，评分析，评价暴露与疾病的关系。价暴露与疾病的关系。实验性研究实验性研究 研究者根据研究目的人为地对研究对象设置研究者根据研究目的人为地对研究对象设置干预措施干预措施，控制非干预措施的影响，总结，控制非干预措施的影响，总结干预因干预因素的效果素的效果，推

2、论干预措施的效果。，推论干预措施的效果。理论性研究理论性研究第一节 临床疗效研究 应应用用流流行行病病学学的的研研究究方方法法，以以患患者者为为研研究究对对象象，对对临临床床应应用用的的药药物物或或治疗方案的效果进行分析和评价。治疗方案的效果进行分析和评价。一、临床疗效研究的定义二、临床疗效研究的意义三、临床疗效研究的特点1 1、具有具有实验性研究实验性研究的特性的特性 对照、随机化、重复和盲法的原则对照、随机化、重复和盲法的原则对照、随机化、重复和盲法的原则对照、随机化、重复和盲法的原则2 2、研究研究对象对象具有具有特殊特殊性性 多种影响因素、同质性、依从性多种影响因素、同质性、依从性多种

3、影响因素、同质性、依从性多种影响因素、同质性、依从性3 3、考虑医学考虑医学伦理伦理学问题学问题 依据充分依据充分依据充分依据充分 安全安全安全安全 知情同意知情同意知情同意知情同意 公正公正公正公正 4 4、科学评价临床疗效科学评价临床疗效 真实性、重复性及实用性真实性、重复性及实用性真实性、重复性及实用性真实性、重复性及实用性四、临床疗效研究的方法n n随机对照试验随机对照试验(randomized controlled trail,RCT)(randomized controlled trail,RCT)将研究对象随机分为试验组和对照组，分别接将研究对象随机分为试验组和对照组，分别接受试

4、验措施和对照措施，随访观察并比较两组人群受试验措施和对照措施，随访观察并比较两组人群的结局，评价试验措施的效果。的结局，评价试验措施的效果。可靠、常用可靠、常用n n非非随机对照试验随机对照试验(类实验）类实验）对象没有被随机分组对象没有被随机分组 有有/无对照无对照（一）随机对照试验n n特点特点 1.随机分组 2.设立对照 3.前瞻性研究 4.盲法观察随机对照试验n n试验步骤试验步骤 1.1.制订研究计划制订研究计划 2.2.确定研究人群确定研究人群 3.3.估计样本含量估计样本含量 4.4.严格设立对照严格设立对照 5.5.随机分组随机分组 6.6.盲法的应用盲法的应用 7.7.资料的

5、收集与分析资料的收集与分析随机对照试验1.明确研究目的明确研究目的 要解决什么问题要解决什么问题 通常一次临床试验只解决一个问题通常一次临床试验只解决一个问题2.确定研究因素确定研究因素剂量、途径、用药时间、疗程等。剂量、途径、用药时间、疗程等。随机对照试验3.确定判断试验效应的指标确定判断试验效应的指标 客观、真实、可靠、方便 计数指标：有效率、治愈率、有效率、治愈率、n n年生存率等。年生存率等。计量指标：随机对照试验4.确定研究对象确定研究对象 1）明确研究对象所代表的人群）明确研究对象所代表的人群 试验组试验组试验组试验组 对照组对照组对照组对照组选择原则选择原则选择原则选择原则 受益

6、受益 症状体征明显症状体征明显 尽量避免孕妇尽量避免孕妇 依从性好依从性好严格的纳入和排除标准严格的纳入和排除标准随机对照试验 2）估计样本量）估计样本量 计量资料样本量计量资料样本量的计算的计算N：样本量；：估计的标准差 d：实验组和对照组的均数差值；Z：水平相应的标准正态差；Z：水平相应的标准正态差：检验的显著性水平；：第二类错误的概率随机对照试验计数资料样本量计数资料样本量的计算的计算P1:对照组发生率；P2:试验组发生率；P：（P1+P1)/2随机对照试验pp影响样本量大小的主要因素：某指标在研究人群中发生的频率P 实验组和对照组的均数差值d 检验的显著性水平 检验效能（“把握度”）1

7、-单/双侧检验随机对照试验pp注意：1.N是一组人群的大小 2.据需要确定和的大小 3.适当增加样本量10%15%随机对照试验3）选择研究现场医院选择研究现场医院 选择具备一定条件的医院开展。多中心临床试验 多名研究者在不同的研究机构内参加并按同一试验方案要求，用相同的方法，同步进行的临床试验。随机对照试验5.设立对照设立对照pp设立对照的意义：1）区分疾病的自然进程与临床治疗效果;2）确定治疗的毒副反应；3）消除其它非实验因素引起的偏倚。随机对照试验pp常用对照方法常用对照方法1 1）标准对照（或称阳性对照、有效对照、积）标准对照（或称阳性对照、有效对照、积极性对照极性对照)2 2）安慰剂对

8、照）安慰剂对照(或称阴性对照）或称阴性对照）3 3）交叉对照）交叉对照4 4）互相对照）互相对照5 5）自身对照）自身对照随机对照试验6.随机化分组随机化分组 所有对象都有相等的机会被分配到试验组或对照组中。目的：目的：保持非处理因素在对照组与试验组间均衡，使各组间具有可比性。随机对照试验 常用随机分组方法：常用随机分组方法：1）简单随机化（simlpe randomization)2）区组随机化（block randomization）特征相近的对象作为一个区组，再随机分组。3）分层随机化（stratified randomization）按临床特点分若干层，再随机分组。表表表表1 201

9、20个研究对象的随机分组个研究对象的随机分组个研究对象的随机分组个研究对象的随机分组编号编号随机随机数数从小从小到大到大顺序顺序分组分组编号编号随机随机数数从小从小到大到大顺序顺序分组分组1 12323 6 6A A11110909 2 2A A2 23434 11 11B B12127979 18 18B B3 32727 9 9A A13134949 15 15B B4 48585 19 19B B14147474 17 17B B5 51313 3 3A A15151616 4 4A A6 69999 20 20B B16163232 10 10A A7 72424 8 8A A1717

10、2323 7 7A A8 84444 13 13B B18180202 1 1A A9 94949 14 14B B19195757 16 16B B10101818 5 5A A20203535 12 12B B表表表表2 182 18个研究对象的随机区组的分组结果个研究对象的随机区组的分组结果个研究对象的随机区组的分组结果个研究对象的随机区组的分组结果区组区组编编号号随机随机 数数从小从小到大到大顺序顺序分分组组区组区组编编号号随机随机数数从小从小到大到大顺序顺序分分组组1 11 17373 16 16丙丙4 41 10505 3 3甲甲1 12 23737 11 11乙乙4 42 288

11、88 17 17丙丙1 13 33131 9 9甲甲4 43 36969 15 15乙乙2 21 10404 1 1甲甲5 51 15858 13 13乙乙2 22 20505 2 2乙乙5 52 22828 7 7甲甲2 23 36969 14 14丙丙5 53 39999 18 18丙丙3 31 13030 8 8丙丙6 61 13535 10 10乙乙3 32 21616 6 6乙乙6 62 20707 4 4甲甲3 33 30909 5 5甲甲6 63 34444 12 12丙丙随机对照试验7.确定试验的观察期限确定试验的观察期限 必须明确观察的时间，包括研究的起点和终点。观察期限应符

12、合疾病规律以及干预措施对机体的作用规律。随机对照试验8.盲法盲法（blind method）的应用的应用 目的目的：为了避免观察者和被观察者的主观 因素、心理因素对试验结果评价的干扰。分类：分类：单盲、双盲、三盲（1 1）单盲（）单盲（single blindsingle blind）研究对象不知道分组情况和所接受的处理，但观察者和资料收集分析者知道。优点：优点：研究者可以更好地观察了解研究对象，及时处理研究对象可能发生的意外问题，使研究对象的安全得到保障。缺点：缺点：不能避免来自观察者的偏倚。（2 2）双盲（）双盲（double blinddouble blind）研究对象和观察者都不了解试

13、验分组情况，由研究设计者安排和控制全部试验。优点：优点：避免研究对象和研究者的主观因素的偏倚。缺点：缺点：方法复杂，较难实行，且一旦出现意外，较难及时处理。（3 3）三盲（）三盲（triple blindtriple blind）研究对象、观察者和资料整理分析者均不了解分组的情况，只有研究者委托人员或药物制造者知道，直到试验结束才公布分组和处理情况。优缺点基本同双盲，理论上更合理，但实际实施起来很困难。p 非盲法，又称开放试验（非盲法，又称开放试验（open open trialtrial）研究对象和研究者均了解分组情况，试验公开进行。适用于有客观观察指标的临床试验。优点优点:易于设计和实施，

14、研究者了解分组情况，便于对研究对象及时作出处理。缺点缺点:容易产生偏倚9.临床试验的资料处理与分析临床试验的资料处理与分析 1)1)核对、整理研究资料核对、整理研究资料 2 2）对资料进行描述和分析对资料进行描述和分析 依据资料类型选择分析方法 计数资料：卡方检验、非参数检验等 计量资料：t检验、方差分析、非参数检验 3 3）干预措施的效果评价干预措施的效果评价n n多因素试验设计多因素试验设计1.拉丁方设计 按照拉丁方的行、列、拉丁字母分别安 排3个因素，每个因素有g 个水平。用途：分析无交互作用的三种因素的试验效应。要求：三个因素无交互作用，且各因素水平相等。例：为观察电针不同穴位对人体免

15、疫功能的影响，分别对、个不同穴位进行实验。选名正常男性青年。考虑到昼夜节律对结果的影响，分别于个不同时辰（子时，卯时，午时、酉时）进行实验。n n分析分析 研究因素：不同穴位；需要控制的因素：人、时辰。共3个因素，每个因素均4个水平。时辰时辰子子卯卯午午酉酉人人1 1A AB BC CD D2 2B BA AD DC C3 3C CD DA AB B4 4D DC CB BA A时辰时辰子子卯卯午午酉酉人人4 4D DC CB BA A1 1A AB BC CD D3 3C CD DA AB B2 2B BA AD DC C随机化前的编号随机化前的编号 1 1 2 2 3 3 4 4随随 机机

16、 数数 78 78 43 43 76 76 71 71随机化后的编号随机化后的编号 4 4 1 1 3 3 2 2表表4 4 行随机化前后的行对应变化行随机化前后的行对应变化表表3 3 基本拉丁方基本拉丁方表表5 5 行随机化后的拉丁方行随机化后的拉丁方时辰时辰子子卯卯午午酉酉人人4 4D DC CB BA A1 1A AB BC CD D3 3C CD DA AB B2 2B BA AD DC C随机化前的时辰随机化前的时辰子子卯卯午午酉酉 随随 机机 数数2222171768686565随机化后的时辰随机化后的时辰卯卯子子酉酉午午 时辰时辰卯卯子子酉酉午午人人4 4C CD DA AB B

17、1 1B BA AD DC C3 3D DC CB BA A2 2A AB BC CD D表表5 5 行随机化后的拉丁方行随机化后的拉丁方表表7 7 列随机化后的拉丁方列随机化后的拉丁方表表6 6 列随机化前后的列对应变化列随机化前后的列对应变化随机化前的字母随机化前的字母A AB BC CD D 随随 机机 数数1616777723230202随机化后的处理随机化后的处理表表8 8 处理随机化前后的字母与处理的对应处理随机化前后的字母与处理的对应时辰时辰卯卯子子午午酉酉人人4 41 13 32 2表表9 处理随机化后的拉丁方处理随机化后的拉丁方 时辰时辰卯卯子子午午酉酉人人4 4C CD D

18、A AB B1 1B BA AD DC C3 3D DC CB BA A2 2A AB BC CD D表表7 7 列随机化后的拉丁方列随机化后的拉丁方n n多因素试验设计多因素试验设计2.析因设计 对多个处理因素的各水平的所有组合进行试验。用途：分析两个或多个因素的交互作用，以及 各因素不同水平组合的效应，寻找最佳 组合。特点：各因素不同水平全面组合。例：例：对12例缺铁性贫血病人，采用给予两种药物A和B的两种不同治疗方法，一个月后观察病人的RBC，分析两种药物对RBC的影响。n n 多因素试验设计3.正交设计 利用正交表和交互作用表，合理安排各处理因素，对研究结果进行分析。用途：分析三个或多

19、个处理因素的交互作用。特点：各因素不同水平部分组合，高效、快速。n 随机对照试验的偏倚及其控制随机对照试验的偏倚及其控制 1.1.选择性偏倚选择性偏倚 控制：严格入选标准、随机化。控制：严格入选标准、随机化。2.2.测量偏倚测量偏倚 控制：标准化和规范化控制：标准化和规范化 n 随机对照试验的偏倚及其控制随机对照试验的偏倚及其控制 3.3.干扰干扰(intervention)和沾染和沾染(contamination)干扰干扰：实验组额外接受了类似试验药物的某 种制剂或其它治疗措施，两组差异增 大，夸大疗效，造成假阳性。沾染沾染：对照组额外接受了实验组的药物，夸 大对照组疗效，疗效差异缩小，造成

20、 假阴性。n 随机对照试验的偏倚及其控制随机对照试验的偏倚及其控制 3.3.干扰干扰 (intervention)和沾染和沾染(contamination)控制：控制：盲法、严格按治疗方案进行、提高 依从性。4.4.依从性依从性 控制：控制：从设计到实施采取措施。第二节第二节 疾病预后研究疾病预后研究一、一、预后预后(prognosis)(prognosis)的定义的定义 是疾病发生后的转归或结局。疾病发生后，对将来发展为不同结局的预先估计。二、影响预后的因素二、影响预后的因素疾病 结局存活：治愈、存活：治愈、残疾残疾 缓解、缓解、慢性化慢性化 死亡死亡疾病特点、病情医学干预机体情况院内感染社

21、会、家庭因素预后因素预后因素三、研究疾病预后的意义三、研究疾病预后的意义1、克服凭临床经验判断预后的局限性；2、了解疾病的自然史、病程和危害程度；3、研究影响疾病预后的各种因素；4、正确评定某项治疗措施的效果。四、疾病预后研究应解决的问题四、疾病预后研究应解决的问题有什么可能的后果后果发生的可能性“率”的估计经过多长时间发生探讨影响预后的因素 五、五、疾病预后研究设计疾病预后研究设计（一）选择恰当的研究策略（一）选择恰当的研究策略n n预后研究：预后研究：有病有病 死亡（或康复等）死亡（或康复等）前瞻性队列研究前瞻性队列研究是疾病预后研究的是疾病预后研究的最佳最佳设计设计（二）疾病预后研究的基

22、本要素（二）疾病预后研究的基本要素 1.研究对象 选择原则同临床随机对照试验 2.研究因素（可能的预后因素）3.随访期限 4.评价指标随访期限随访期限 生存时间生存时间起始事件 终点事件 诊断诊断 痊愈痊愈 服药服药 死亡死亡 手术手术 缓解缓解 化疗化疗 复发复发预后评价指标预后评价指标 1.1.病程短不易引起死亡病程短不易引起死亡的疾病的疾病 用用治愈率治愈率(cure rate)(cure rate)表示预后表示预后治愈率=治愈者人数/接受治疗的患者总数100%多数的传染病2.2.病程短易引起死亡病程短易引起死亡的疾病的疾病 以以病死率病死率表示预后表示预后病死率=死于该病人数/患某病的

23、患者总数100%急性传染病、急性中毒、生存期很短的癌症、心脑血管疾病的急性期等 3 3.病程长低死亡病程长低死亡的疾病的疾病 多数的慢性非传染性疾病 病情复杂，预后多样 临床表现缓解、复发、好转、恶化、死亡等 预后指标即为上述各情况发生的概率 4.4.病程长致死性的疾病病程长致死性的疾病 各种癌症，一般用癌症，一般用生存率生存率表示预后，如表示预后，如5 5年生存率等年生存率等。n n年生存率年生存率：是指某病患者（或接受某种治疗措施的病人）活过n年的概率。五、生存分析五、生存分析n n医学研究中，在有些情况下，评价某些因素对疾病的影响，不仅要看是否出现某种结局，还要考虑出现这些结局的所经历时

24、间的长短。A A、B B、C C、D D四种情况的四种情况的5 5年存活率均为年存活率均为1010，但实际的预后有明显不同。，但实际的预后有明显不同。预后研究的主要方法预后研究的主要方法 生存分析生存分析（survival analysis）生存分析是将事件的结局结局和出现这一 结局所经历的时间经历的时间结合起来分析的一种统 计分析方法。（一）生存概率与生存率（一）生存概率与生存率n n生存概率生存概率（survival probability）表示某单位时段开始时存活的个体到该时段结束时仍存活的可能性。年生存概率年生存概率表示年初尚存人口存活满1年的可能性。n 生存生存率率（survival

25、 rate）指观察对象经历n个单位时段后仍存活 的可能性。计算方法：计算方法：直接法和间接法直接法和间接法 直接法直接法:活满n个单位时间的人数粗生存率S(n)=总观察人数间接法间接法:根据概率论的乘法定律，先分别计算出各时间段的生存概率，将各时间段的生存概率相乘，即得出患者进入观察后活过各时间段的生存率(累积生存率)。n年累积生存率=p1 p2 pn累积生存率是多个时段的累积结果。例如，3年生存率是第1年存活，第2年也存活，第3年还存活的可能性。n n生存曲线生存曲线（survival curve）以观察（随访）时间为横轴，以生存率为纵轴，将各个时间点所对应的生存率连接在一起的曲线图。n n

26、生存曲线的假设检验log-rank检验n n生存分析的多因素分析Cox比例风险回归模型六、预后研究中六、预后研究中常见的偏倚常见的偏倚及其控制及其控制1.失访偏倚失访偏倚(withdraw bias)原因：患者退出研究队列 控制：增加样本量 提高依从性预后研究中预后研究中常见的偏倚及其控制常见的偏倚及其控制2.迁移偏倚迁移偏倚(migration bias)原因：患者从原来的队列换到另一队列 控制：不随意更换治疗措施 使用盲法 匹配预后研究中预后研究中常见的偏倚及其控制常见的偏倚及其控制3.零点偏倚零点偏倚(zero bias)原因：观察起点不一 控制：限制相同观察起点 把不同观察起点的病例归入不 同队列预后研究中预后研究中常见的偏倚及其控制常见的偏倚及其控制4.集合偏倚（集合偏倚（assembly bias)或称分组偏倚、集中偏倚、就诊偏倚 原因：不同医疗单位病人的情况不同 控制：限制 分组 匹配