DS3.0上机操作教程.doc

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1、Discovery Studio1Discovery Studio 上 机 操 作 Tutorials（Discovery Studio 版 本 ：3.0）Discovery Studio 基 本 操 作Discovery Studio2Discovery Studio 基 本 操 作目 的 ： 通 过 此教程，了解并掌握 Discovery Studio 中一些基本操作。 所需 功 能和模 块 ：Discovery Studio Visualizer client所 需 数 据文件 ：pk-10.sd 和 1aq1.pdb。 所 需 时 间： 30 分钟介 绍在使用软件进行课题研究前， 我们

2、首先应该了解并掌握该软件使用的一些基本操作。 为后续 的体系处理做好准备工作。这 个教程包括： 小分子配体准备 蛋白文件的处理小 分 子 配 体 准 备在 Discovery Studio（DS）中，可以直接构建分子 结构，也可以将在其它画图软件中画好的结构直接拷贝到 DS 中，本教程演示如何在 DS 中构建。1. 调用 Sketching 功 能从 View 菜单下，打开 Toolbars，选择 Sketching，Toolbars 中将显示各种 Sketching 的工具 ，这些工具可以用来构建化合物的初始结构。2. 利用 Sketching 构 建 化合 物 的 3D 空间 构 象 打开

3、一个分子显示窗口（Molecule Window），FilenewMolecule Window注： DS 中有四种窗口模式， 包括 Molecule window（显示分子结构） ，Protein Sequence Window（显示蛋白序列） ，Nucleotide Sequence Window（显示核酸序列） ，Script Window（显示程 序语言） ，因 此我们需要根据载入的文件类型选择窗口。DS 中构建化 合物的 3D 空间构象非常容易，也非常灵活。本教程以以下化合物 为示例，以 图示的方法演示如何构建化合物的结构。HN OH ON SCl N O H选择 ，在窗口中画出 结

4、构 1，点击 将其选中， ChemistryBondAromatic 得 到结构 2，选择 ，构建各 连接单键， 可得到 结构 3，再次点 击相应的键就可以构建双键结构 4，更换 元素类型， 选中某个碳原子，Chem istryElement 更换相应元素即可，最后得结构 5。Discovery Studio31 2 34 5图 1 分 子结 构 构 建过程选择 StructrueClean Geometry 可进一 步优化此化合物的几何三 维结构。3. 使用 protocol 处 理 多个配 体 结 构 如果配体数目较多， 还 要考虑对映异构体等因素时， 可用流程浏览器中的 Prepare

5、Ligand 处理 该 体 系 ，通 过 此 操 作 不 仅 可 以 产 生 三 维 结 构 ，加 氢 ，还 可 以 产 生 异 构 体 ，并 可 以 选 择 用Linpiskis rules of five 作为 筛选条件。从 File 中选 择并打开 pk-10.sd 文件， 默认为以表格浏览器 （Data Table View）形式打开， 快 捷键 Ctrl+G 可打开 图形窗口，Ctrl+H 可打开树状窗口。将相应分子的表格属性中 visible 前选中，即可观看分子结构(图 2)图 2 pk-10.sd 的 输 入 分 子结 构点击 Tools|Small Molecules，展开菜

6、 单中的 Prepare or Filter Ligands 一栏，在 其下拉列表的Prepare 中点 击“ Prepare Ligands”， 流程对应参数打开（图 3）。Discovery Studio4图 3 “Prepare Ligands”流程 参 数 设置点击 Run 运 行作业，等待作 业完成。从菜单中选择 Window | Close All，关闭所有窗口。双击作业浏览器（Jobs Explorer）窗 口中相应的行，打开 Report 页面。图 4 输出 的结 果 文 件输入的 10 个结 构，经过处理后产生 31 个配体分子，打开 Output Files 中的 pk-1

7、0.sd，观 察 结果。蛋 白 文 件 的 处 理1. 蛋 白 结 构的载 入 介绍三种蛋白结构的载入方法1.1 可通过 DS 直接从 PDB 库中下载 蛋白结构FileOpen URL 可出现图 5 对话框， 直 接输入蛋白 ID 号 如果机器联网，即可直接下载 到视窗中。Discovery Studio5图 5 “Open URL1.2 可通过流 程浏览器中的 RCSB Structrue Search 模糊查询所有符合条件的蛋白点击 Tools|Macromolecules，展开的菜单栏中点击 Query Online Databases，点击其下拉菜单 中 Search Databas

8、es 中的 “RCSB Structrue Search”按钮 ， 流 程对应参数打开（图 6）。图 6 “RCSB Structrue Search”流程 参数 设 置可通过 ID 号，配体 结构信息，实验方法，作者名称等信息查询，可按需要进行检索。1.3 从 File 中直 接打开本地文件2. 蛋 白 文 件处理本例采用第三种载入蛋白的方式，从 File 中找 到并打开 1aq1.pdb。Ctrl+H 打开 系 统视图，Ctrl+T 打开表 格浏览器，从左 边的 树状窗口中选择水分子（图 7）， 删除，同样点击 Tools|Macromolecules，展开的菜单栏中选择 Prepare

9、Protein，点击 Mannual Preparation 面板 组中的 Clean Protein 快捷工具。Discovery Studio6图 7 1aq1 结构 可去除蛋白多构象，补充非完整的氨基酸残基，为蛋白加氢等，具体参数设置可选择 EditPreferenceProtein UtilitiesClean Protein（图 8）。图 8 Preferences 对 话框经过处理的 蛋白（图 9），可进行 下 面的对接等 操作，也 可 对其显示方 式作改变， 鼠标右键 选择 Display Style，Atom 一栏选择 None，Protein 一栏选择 Solid Ribbo

10、n，其它参数默认 蛋白即可按照二级结构显示。Discovery Studio7图 9 经过 处理 的 蛋 白 图 10 蛋 白 以 二级结 构 显 示Discovery Studio8Discovery Studio 上 机 操 作 Tutorials（Discovery Studio 版 本 ：3.0）分 子 对 接 专 题 ：LibDock、LigandFit、CDOCKER、Flexible DockingDiscovery Studio9Discovery Studio LibDock 教 程Libdock 最 快 的 分 子 对 接 技 术目 的 ：采用 Libdock，以 一组配体

11、及一个明确活性位点的蛋白质为实例， 示范分子对接及结 果分析的操作过程。所 需 功 能和模 块 ：Discovery Studio Visualizer client, DS LibDock, DS Catalyst Conformation。 所需 数 据文件 ：1kim.pdb 和 kinase_ligands.sd。所 需 时 间： 0.5 小时介 绍基于结构的药物设计技术在药物研发中起着非常重要的作用。 在药物分子产生药效反应 的过程中， 药物分子要与靶 标 相互结合， 首先需要两个分子充分接近 ，采取合适的取向， 使 两者在必要的部位相互契合， 发 生相互作用， 继而通过适当的构象调

12、整， 才能得到一个稳定 的复合物构象。基于结构的药物设计主要采用的是分子对接技术。 分子对接就是把配体分子放在受体活 性位点的位置， 然后按照几何互补、 能量互补以及化学环境互补的原则来实时评价配体与受 体相互作用好坏， 并找到两个分子之间最佳的结合模式。 分子对接是从整体上考虑配体与受 体结合的效果，能够较好避免其他方法中容易出 现的局部作用 较好而整体结合欠佳的情况。 在药物设计中， 分子 对接方法主要用来从小分子数据 库中搜寻与受体生物大分子有较好亲和 力的小分子，进行药理测试，从中发现新的先导化合物。本教程中，一组配体分子将被 对接到胸苷激酶（thy midine kinase）中，

13、本教程包括： 准备分子对接体系，执 行分子对接计算 分析对接结果准 备 分 子 对 接 体 系 ，执 行 分 子 对 接 计 算1. 定 义 蛋 白为受 体 分 子在文件浏览器（Files Explorer）中， 找到并双击打开 1kim.pdb 文件。 该蛋白将在一个新的分子窗口中出现。（ 图 1） 在系统视图中点击选中 1kim。在工具浏览器 （Tools Explorer）中， 展开 Receptor-Ligand Interactions | Define and Edit BindingSite，点击 Define Receptor。 在系统视图中添加 SBD_Receptor 一

14、栏。将前面选择的蛋白分子 1kim 定义为受 体分子，供下一步使用。Discovery Studio10图 1 蛋 白 质三 维 结 构示意 图2. 寻 找 受 体中可 能 的 结合区如果晶体结构不包括 H 原子，在菜单栏中选择 Chemistry | Hydrogens| Add 加氢。 在工具浏览器（Tools Explorer）中， 展开 Receptor-Ligand Interactions | Define and Edit Binding Site，在 Define Site 一栏下点 击 From Receptor Cavities。 通过寻找受体中的空腔来寻找受体中可能的结合部位。在系统视图中自动添加 9 个结合位点 （Site1-9），即找到了 9 个可能的结合位点， 最大的可 能的结合位点则显示在图形视图中。（ 图 2）3. 修 改 活 性部位 球 半 径图 2 从 受 体中 寻 找 结合位 点