《作业讲解》PPT课件.ppt

《《作业讲解》PPT课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《《作业讲解》PPT课件.ppt（12页珍藏版）》请在得力文库 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、药物研制与开发作业讲评第一、二章作业第一、二章作业1、药物与受体间的锁、药物与受体间的锁钥关系主要受那些因素的影响？钥关系主要受那些因素的影响？答：答：药物与受体间的相互适应性包括两个方面的含义：药物与受体间的相互适应性包括两个方面的含义：一是电荷上的匹一是电荷上的匹配；二是各基团和原子在空间排列和构象上的互补，包括：配；二是各基团和原子在空间排列和构象上的互补，包括：原子间距原子间距离的影响；离的影响；立体化学因素的影响（可以写出几何异构、立体异构）立体化学因素的影响（可以写出几何异构、立体异构）2、什么是类型演化和最佳化合物设计，两者之间有何关系？、什么是类型演化和最佳化合物设计，两者之间

2、有何关系？类型演化在新类型演化在新药设计中有何重要性？药设计中有何重要性？答：答：最佳化合物设计或称为系列设计最佳化合物设计或称为系列设计同系物或类似物中最佳化合物同系物或类似物中最佳化合物的设计和获得。的设计和获得。-“-“me too”类药物的开发。类药物的开发。类型演化类型演化通过对多种模型化合物的结构剖析，确定显效化学结通过对多种模型化合物的结构剖析，确定显效化学结构或药效基团模型，确定模型化合物或称为先导化合物，进而获得全新构或药效基团模型，确定模型化合物或称为先导化合物，进而获得全新结构的化合物。结构的化合物。从类型演化可以得到全新结构的新药，而在再此基础上的系列设计，从类型演化可

3、以得到全新结构的新药，而在再此基础上的系列设计，同样可以获得新药，系列设计是类型演化的继续和发展。同样可以获得新药，系列设计是类型演化的继续和发展。3、药物与受体间的相互作用力有哪些？就下列化合物而言，、药物与受体间的相互作用力有哪些？就下列化合物而言，它与受体间的它与受体间的作用力有哪些？作用力有哪些？答：答：共价键、离子键、氢键、电荷转移、范德华力、疏水性作用；共价键、离子键、氢键、电荷转移、范德华力、疏水性作用；上述所列化合物与受体间可能的相互作用力包括：上述所列化合物与受体间可能的相互作用力包括：离子键作用力：离子键作用力：NH2-、NEt2 氢键作用力：氢键作用力：NH2-、-CON

4、H-、疏水性作用力：苯环疏水性作用力：苯环 范德华力：所有基团范德华力：所有基团 第三章作业第三章作业1 1、什么是前药和前药原理？、什么是前药和前药原理？答：答：药物经结构修饰得到体外无生物活性的化合物，在机体内又转化为药物经结构修饰得到体外无生物活性的化合物，在机体内又转化为原来的药物而发挥药效时，称原来的药物为原药，结构修饰后的化合物原来的药物而发挥药效时，称原来的药物为原药，结构修饰后的化合物为前药。为前药。用化学方法将具有生物活性的原药转化为体外无生物活性的衍生物，用化学方法将具有生物活性的原药转化为体外无生物活性的衍生物，后者在后者在体内经酶或非酶作用水解释放出原药而发挥药效体内经

5、酶或非酶作用水解释放出原药而发挥药效。这种使药物潜。这种使药物潜伏化的道理称为前药原理。伏化的道理称为前药原理。2 2、将药物制成前药的目的何在？、将药物制成前药的目的何在？答：答：主要是改变药物的物理化学性质。由于原药存在一定的缺点，因此主要是改变药物的物理化学性质。由于原药存在一定的缺点，因此通过前药即结构修饰以改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢等药通过前药即结构修饰以改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程，提高生物利用度。提高药物对靶位的选择性，去除或降代动力学过程，提高生物利用度。提高药物对靶位的选择性，去除或降低毒副作用，改善药物的不良反应等。低毒副作用，改善药物

6、的不良反应等。3、前药原理在新药设计中的应用主要有那些？、前药原理在新药设计中的应用主要有那些？答：答：一、改善药物的体内动力学特性；一、改善药物的体内动力学特性；二、降低药物的毒副作用；二、降低药物的毒副作用；三、掩蔽药物的不适气味；三、掩蔽药物的不适气味；四、结构拼合。四、结构拼合。4、利用前药原理，在进行结构拼合设计中应注意什么问题？、利用前药原理，在进行结构拼合设计中应注意什么问题？答：答：用于结构拼合的两个药物必须要在临床使用上能配伍，而且治疗疾用于结构拼合的两个药物必须要在临床使用上能配伍，而且治疗疾病的类型应相同，但其作用机制不同的。病的类型应相同，但其作用机制不同的。5、靶向药

7、物为什么能顺利地达到指定的目标组织？、靶向药物为什么能顺利地达到指定的目标组织？答：答：靶向药物是指靶向药物是指对特定的病变组织具有特殊亲和力对特定的病变组织具有特殊亲和力的一种的一种前药前药，它利，它利 用某些分子作为载体，而这些载体对特定组织的亲和力，将药物引导进用某些分子作为载体，而这些载体对特定组织的亲和力，将药物引导进入到病变部位，从而形成靶向药物。入到病变部位，从而形成靶向药物。第四章作业第四章作业 什么叫新药设计中的电子等排体原理？生物电子等排体在新药设计中为什么叫新药设计中的电子等排体原理？生物电子等排体在新药设计中为什么往往能得到活性与母体相似的药物？什么往往能得到活性与母体

8、相似的药物？答：答：电子等排体的理化性质是相近的，因而在药物设计中，以一个电子等电子等排体的理化性质是相近的，因而在药物设计中，以一个电子等排体代替另一个电子等排体，常得到具有相近或相拮抗的生物活性。排体代替另一个电子等排体，常得到具有相近或相拮抗的生物活性。利用这一规律设计新药的道理称为新药设计中的生物电子等排体原理。利用这一规律设计新药的道理称为新药设计中的生物电子等排体原理。由于电子等排体的由于电子等排体的电性、疏水性、立体效应电性、疏水性、立体效应等参数等方面比较接近，等参数等方面比较接近，因此，往往能得到活性与母体相似的药物。因此，往往能得到活性与母体相似的药物。第五章作业第五章作业

9、1、对于核苷类抗病毒药物生物利用度差的问题，可以采取哪、对于核苷类抗病毒药物生物利用度差的问题，可以采取哪些措施加以提高？些措施加以提高？答：答：1）成为酯或酰胺）成为酯或酰胺 2）形成磷酸酯或内酯）形成磷酸酯或内酯2、什么是、什么是“鸡尾酒疗法鸡尾酒疗法”，这种疗法为什么在治疗爱滋病方面，这种疗法为什么在治疗爱滋病方面具有特殊的用途？具有特殊的用途？答：答：抗病毒联合治疗又称为鸡尾酒疗法，已显示出比单一抗病毒联合治疗又称为鸡尾酒疗法，已显示出比单一药物治疗效果好的特点，主要包括：药物的协同作用和活性药物治疗效果好的特点，主要包括：药物的协同作用和活性提高；药物在体内分布更广；减少了耐药株的出

10、现；具有抗提高；药物在体内分布更广；减少了耐药株的出现；具有抗病毒复制多环节的靶位作用。病毒复制多环节的靶位作用。此外，联合治疗的协同作用还能减少药物的剂量，减轻药此外，联合治疗的协同作用还能减少药物的剂量，减轻药物的潜在毒性，增强患者的耐受性和战胜疾病的信心。物的潜在毒性，增强患者的耐受性和战胜疾病的信心。第六章作业第六章作业l在唑类抗真菌药物研究中，为什么要选择细胞色素在唑类抗真菌药物研究中，为什么要选择细胞色素P450P45014DM14DM作为作为靶酶，而不选择环氧化酶作为靶酶？靶酶，而不选择环氧化酶作为靶酶？答：答：抗真菌药物作用的靶酶主要有三个：角鲨烯环氧化酶、抗真菌药物作用的靶酶

11、主要有三个：角鲨烯环氧化酶、2424-甲基转移酶和甲基转移酶和P450P45014DM14DM。角鲨烯环氧化酶在角鲨烯转化为刚性甾体环的过程中起重角鲨烯环氧化酶在角鲨烯转化为刚性甾体环的过程中起重要作用，哺乳动物胆固醇合成中存在的类似作用导致此类酶抑要作用，哺乳动物胆固醇合成中存在的类似作用导致此类酶抑制剂毒性通常较大，临床多应用于治疗浅表性真菌感染，代表制剂毒性通常较大，临床多应用于治疗浅表性真菌感染，代表药物为烯丙胺类和硫代氨基甲酸酯类。药物为烯丙胺类和硫代氨基甲酸酯类。由于哺乳动物体内没有由于哺乳动物体内没有2424-甲基转移酶，因而针对此酶的甲基转移酶，因而针对此酶的作用具有良好的选择

12、性，可能的毒副作用较少，是一个很有吸作用具有良好的选择性，可能的毒副作用较少，是一个很有吸引力的靶酶。对这两种酶的抑制剂的研究主要集中在设计高能引力的靶酶。对这两种酶的抑制剂的研究主要集中在设计高能中间体或转移相类似物上。中间体或转移相类似物上。P450P45014DM14DM则是唑类药物抗真菌作用的则是唑类药物抗真菌作用的基本靶酶，而且其基本结构已清楚。基本靶酶，而且其基本结构已清楚。思考题：思考题：1 1、近代药物研究中发现新药的手段有哪些？、近代药物研究中发现新药的手段有哪些？答：答：天然产物作为新药发现的来源天然产物作为新药发现的来源 现有药物作为新药发现的基础现有药物作为新药发现的基

13、础 广泛筛选发现新药广泛筛选发现新药 生理机制研究为新药设计开发提供理论支持生理机制研究为新药设计开发提供理论支持2 2、药物的亲和力与内在活力（或药效）间的区别和相互关系，什么是激动剂和、药物的亲和力与内在活力（或药效）间的区别和相互关系，什么是激动剂和拮抗拮抗剂？剂？答：药物答：药物受体间的亲和力受体间的亲和力两者之间的结合能力，或化学作用强度的大小；两者之间的结合能力，或化学作用强度的大小；药物的内在活力药物的内在活力药物对受体作用所产生的效应的大小。药物对受体作用所产生的效应的大小。激动剂激动剂内在活力和亲和力均大者；内在活力和亲和力均大者；拮抗剂拮抗剂亲和力大，而无内在活力者；只起占

14、位作用。亲和力大，而无内在活力者；只起占位作用。3 3、在靶向药物设计中对载体和药物与载体之间形成的偶联物有何要求呢？、在靶向药物设计中对载体和药物与载体之间形成的偶联物有何要求呢？答：答：偶联物自身无药理作用；偶联物自身无药理作用；偶联物在从给药部位到达作用部位的转运过程中必须稳定；偶联物在从给药部位到达作用部位的转运过程中必须稳定；偶联物能透过从给药部位到作用部位间的所有屏障，被靶细胞上的膜受体所识别、偶联物能透过从给药部位到作用部位间的所有屏障，被靶细胞上的膜受体所识别、结合等；结合等；偶联物自身无毒性和抗原性，其载体具有生物可降解性。偶联物自身无毒性和抗原性，其载体具有生物可降解性。4

15、 4、抗、抗HCMVHCMV病毒药物西多福韦的生物利用度仅病毒药物西多福韦的生物利用度仅4%4%，原因是其水溶性非常大，给，原因是其水溶性非常大，给药后，大部分药物经肾排除。从其结构从发，怎样进行修饰可提高其生物利药后，大部分药物经肾排除。从其结构从发，怎样进行修饰可提高其生物利用度？用度？答：西多福韦是核苷类药物。答：西多福韦是核苷类药物。它的环内酯前药它的环内酯前药cHPMPC(41)cHPMPC(41)的安全性要高得多，的安全性要高得多，而且生物利用度更高。而且生物利用度更高。羟基成酯，降低水溶性，提高生物利用度。羟基成酯，降低水溶性，提高生物利用度。5 5、2-2-脱氧脱氧-5-5-氟

16、氟-尿苷等是利用什么原理进行设计的？尿苷等是利用什么原理进行设计的？答：由答：由2 2-脱氧脱氧-5-5-碘碘-尿苷尿苷(1,IDU)(1,IDU)演变。演变。从生物代谢过程中代谢物中间体的结从生物代谢过程中代谢物中间体的结构分析开发新药构分析开发新药，核苷类抗病毒药物的结构分析与衍化核苷类抗病毒药物的结构分析与衍化。2 2-脱氧脱氧-5-5-碘碘-尿尿苷苷(1,IDU)(1,IDU)的的选择性较差选择性较差。6 6、伐昔洛韦、伐昔洛韦(或万乃洛韦）的生物利用度为或万乃洛韦）的生物利用度为60%60%，而阿昔洛韦仅，而阿昔洛韦仅20%20%，比较两，比较两者的结构，两者间有什么样的关系？者的结

17、构，两者间有什么样的关系？答：答：伐昔洛韦伐昔洛韦(或万乃洛韦，或万乃洛韦，34)34)是阿昔洛韦的是阿昔洛韦的L-L-缬氨酸酯缬氨酸酯。伐昔洛伟（伐昔洛伟（3434）能快速地代谢为母体阿昔洛韦，显著地提高了生物利用度，能快速地代谢为母体阿昔洛韦，显著地提高了生物利用度，减少了服用的剂量。由于这种产生高浓度的阿昔洛韦的能力，它能用于治疗减少了服用的剂量。由于这种产生高浓度的阿昔洛韦的能力，它能用于治疗敏感性差的病毒如敏感性差的病毒如VZVVZV，这特别适合于肾功能不好的病人。但存在的问题是，这特别适合于肾功能不好的病人。但存在的问题是在高浓度下，它将在肾中结晶。在高浓度下，它将在肾中结晶。7

18、7、将阿昔洛韦制成单磷酸阿昔洛韦后，虽然其抗、将阿昔洛韦制成单磷酸阿昔洛韦后，虽然其抗HCMVHCMV的活性有所提高，抗的活性有所提高，抗HSVHSV的的生物利用度增加，但毒性增加，请解释原因？生物利用度增加，但毒性增加，请解释原因？答：答：这种口服药能快速地代谢为母体阿昔洛韦，显著地提高了生物利用度，减少这种口服药能快速地代谢为母体阿昔洛韦，显著地提高了生物利用度，减少了服用的剂量。由于这种产生高浓度的阿昔洛韦的能力，它能用于治疗敏感性差了服用的剂量。由于这种产生高浓度的阿昔洛韦的能力，它能用于治疗敏感性差的病毒如的病毒如VZVVZV，这特别适合于肾功能不好的病人。但存在的问题是在高浓度下，

19、这特别适合于肾功能不好的病人。但存在的问题是在高浓度下，它将在肾中结晶。它将在肾中结晶。8 8、阿昔洛韦、阿昔洛韦（ACVACV）高效低毒的原因是什么？高效低毒的原因是什么？答：答：核苷类核苷类抗疱疹类药物抗疱疹类药物。它首先它首先在病毒特有的在病毒特有的胸苷激酶胸苷激酶(TKTK+)作用下转化为单作用下转化为单磷酸阿昔洛韦磷酸阿昔洛韦，再在细胞磷酸化酶的作用下变为三磷酸阿昔洛韦，该化合物对病，再在细胞磷酸化酶的作用下变为三磷酸阿昔洛韦，该化合物对病毒毒DNADNA聚合酶的亲和力大于正常核苷酸聚合酶，因而选择性地连接在病毒聚合酶的亲和力大于正常核苷酸聚合酶，因而选择性地连接在病毒DNADNA聚

20、合聚合酶上，这种结合是不可逆的，从而酶上，这种结合是不可逆的，从而抑制聚合酶的催化作用抑制聚合酶的催化作用；同时由于阿昔洛韦只；同时由于阿昔洛韦只有一个羟基，不能为下一个核苷酸的连接提供结合点，使正在生长着的有一个羟基，不能为下一个核苷酸的连接提供结合点，使正在生长着的DNADNA链停链停止增长，止增长，因此因此阿昔洛韦的阿昔洛韦的作用机制主要是作用机制主要是病毒病毒DNADNA链终止剂和病毒链终止剂和病毒DNADNA聚合酶抑制聚合酶抑制剂剂。该品对病毒有特殊的亲和力，但对哺乳动物宿主细胞毒性低。由于阿昔洛韦该品对病毒有特殊的亲和力，但对哺乳动物宿主细胞毒性低。由于阿昔洛韦的单磷酸化是在病毒的胸苷激酶催化下完成的，而细胞激酶对它的单磷酸化作用的单磷酸化是在病毒的胸苷激酶催化下完成的，而细胞激酶对它的单磷酸化作用极为有限，这是它高效低毒的原因。极为有限，这是它高效低毒的原因。