丙硫氧嘧啶的使用精.ppt

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1、丙硫氧嘧啶的使用第1页，本讲稿共17页Putting Propylthiouracil in PerspectiveDavid S.Cooper,M.D.David S.Cooper,M.D.Division of Endocrinology and MetabolismDivision of Endocrinology and Metabolism，Johns Hopkins University Johns Hopkins University，Baltimore MDBaltimore MDScott A.Rivkees,M.D.Scott A.Rivkees,M.D.Yale Pedi

2、atric Thyroid CenterYale Pediatric Thyroid CenterYale University,New Haven CTYale University,New Haven CTJ Clin Endocrinol Metab 2009 94:1881-1882 第2页，本讲稿共17页Putting Propylthiouracil in Perspective近五十多年来，抗甲状腺药物丙硫氧嘧啶（近五十多年来，抗甲状腺药物丙硫氧嘧啶（PTUPTU）和甲巯咪）和甲巯咪唑（唑（MMIMMI）在甲亢治疗中起着重要作用。）在甲亢治疗中起着重要作用。数十年观察显示：数十年

3、观察显示：MMIMMI及其前药卡比马唑比及其前药卡比马唑比PTUPTU对严重甲亢的对严重甲亢的疗效更好、依从率更高，毒性更少（尤其在小剂量时）。疗效更好、依从率更高，毒性更少（尤其在小剂量时）。推荐甲亢初始药物治疗首选推荐甲亢初始药物治疗首选MMIMMI，用于甲亢的主要治疗或放，用于甲亢的主要治疗或放射性碘及手术前准备。射性碘及手术前准备。妊娠期推荐使用妊娠期推荐使用PTUPTU，使用，使用PTUPTU者鲜有报道先天性畸形。者鲜有报道先天性畸形。PTUPTU适用于对适用于对MMIMMI治疗不敏感的患者。治疗不敏感的患者。PTUPTU有抑制有抑制T4T4向向T3T3转化的作用，适用于甲亢危象患者

4、的治疗。转化的作用，适用于甲亢危象患者的治疗。第3页，本讲稿共17页Some pharmacologic comparisons of PTU and MMI J Clin Endocrinol Metab 2009 94:1881-1882J Clin Endocrinol Metab 2009 94:1881-1882 第4页，本讲稿共17页A comparison of PTU and MMI side effects J Clin Endocrinol Metab 2009 94:1881-1882J Clin Endocrinol Metab 2009 94:1881-1882第5页

5、，本讲稿共17页20082008年年1010月月2828日，日，Eunice Kennedy ShriverEunice Kennedy Shriver国家儿童健康及国家儿童健康及发展研究院主办了第一个会议，基于儿童发展研究院主办了第一个会议，基于儿童PTUPTU相关性肝衰竭相关性肝衰竭及死亡病例的累积报道，论证及死亡病例的累积报道，论证PTUPTU的安全性。的安全性。20092009年年4 4月月1818日美国甲状腺病学会（日美国甲状腺病学会（ATAATA）及美国食品和药品）及美国食品和药品管理局（管理局（FDAFDA）主办了第二个会议，就已知）主办了第二个会议，就已知PTUPTU相关性肝毒

6、性相关性肝毒性及及MMIMMI相关性先天性畸形的资料，重新评估了相关性先天性畸形的资料，重新评估了PTUPTU在妊娠甲亢在妊娠甲亢治疗中的作用。治疗中的作用。两会在回顾文献的基础上，对两会在回顾文献的基础上，对PTUPTU作为甲亢持续治疗的二线作为甲亢持续治疗的二线药物，妊娠期甲亢治疗的一线药物做了重新评价。药物，妊娠期甲亢治疗的一线药物做了重新评价。第6页，本讲稿共17页FDA FDA 提供了提供了 MMI MMI 及及 PTU PTU 各自的处方数据；各自的处方数据；FDAFDA药物不良事件报告系统（简称药物不良事件报告系统（简称AERSAERS）提供）提供 PTU PTU相关性相关性肝毒

7、性的信息；肝毒性的信息；器官捐赠联合网络（简称器官捐赠联合网络（简称UNOSUNOS）提供）提供PTUPTU相关性肝移植的相关性肝移植的资料。资料。讨论有关讨论有关MMIMMI相关性皮肤发育不全及更严重的胎儿畸形，相关性皮肤发育不全及更严重的胎儿畸形，但无新的研究报道阐述其发生率及病因。但无新的研究报道阐述其发生率及病因。两会复习了药物相关性肝损伤的机制，讨论了对服用已知两会复习了药物相关性肝损伤的机制，讨论了对服用已知肝损药物者的全面肝脏生化监测的作用。肝损药物者的全面肝脏生化监测的作用。第7页，本讲稿共17页会议提出的令人担忧的问题：会议提出的令人担忧的问题：已报道已报道3333例成人及例

8、成人及1414例儿童发生严重例儿童发生严重PTUPTU相关肝衰竭病例相关肝衰竭病例 ；UNOSUNOS报道了报道了1990-20071990-2007年间年间1616例成人及例成人及7 7例儿童因例儿童因PTUPTU导致肝衰导致肝衰竭的肝移植病例。竭的肝移植病例。MMIMMI也可能引起肝脏损伤，但主要表现为严重的胆汁淤积而非也可能引起肝脏损伤，但主要表现为严重的胆汁淤积而非肝细胞炎症性损伤。肝细胞炎症性损伤。事实表明，在过去事实表明，在过去1717年间，美国每年有年间，美国每年有1-31-3例例PTUPTU相关肝衰竭相关肝衰竭致肝移植病例，但无因致肝移植病例，但无因 MMI MMI肝毒性导致肝

9、移植的病例。肝毒性导致肝移植的病例。第8页，本讲稿共17页FDA AERSFDA AERS数据库记录的数据库记录的2020年间已公布年间已公布及未公布的资料：及未公布的资料：2222例成人严重肝脏受损病例，其中例成人严重肝脏受损病例，其中9 9例死亡，例死亡，5 5例接受了肝例接受了肝移植。移植。同期同期1212例儿童严重肝损病例，其中例儿童严重肝损病例，其中3 3例死亡，例死亡，6 6例肝移植。例肝移植。成人及儿童致肝衰竭的成人及儿童致肝衰竭的PTUPTU平均日剂量约平均日剂量约300mg/300mg/天。天。肝衰竭发生于治疗后肝衰竭发生于治疗后6-4506-450天不等（中位数天不等（中位

10、数120120天）。天）。该数据库提供了该数据库提供了2 2例孕妇服用例孕妇服用PTUPTU致严重肝损；致严重肝损；2 2例因母亲孕例因母亲孕期服用期服用PTUPTU导致胎儿肝损的报道。导致胎儿肝损的报道。第9页，本讲稿共17页两会给出两会给出PTUPTU引起严重肝损的确切发生率引起严重肝损的确切发生率美国每年有美国每年有6.36.3万例成人新发甲亢。万例成人新发甲亢。会议提供数据，美国会议提供数据，美国PTUPTU处方使用量占处方使用量占ATDATD的的1/41/4。每年约。每年约1.51.5万万例成人甲亢使用例成人甲亢使用PTUPTU。基于报道数据，成人基于报道数据，成人PTUPTU相关严

11、重肝损发生率相关严重肝损发生率0.1%0.1%，美国每年，美国每年约有约有1515例患者发生例患者发生PTUPTU相关严重肝损。相关严重肝损。若其中若其中10%10%发展为肝衰竭致肝移植或死亡，则每年发展为肝衰竭致肝移植或死亡，则每年1-21-2例例GDGD因服因服用用PTUPTU死亡或接受肝移植。死亡或接受肝移植。UNOSUNOS及及ARESARES数据，数据，1717年共有成人年共有成人PTUPTU相关肝移植相关肝移植1818例和死亡病例例和死亡病例9 9例，支持上述对发病率的估计。例，支持上述对发病率的估计。第10页，本讲稿共17页*美国儿童和青少年有美国儿童和青少年有80008000万

12、。假设甲亢发生率是成人的万。假设甲亢发生率是成人的25%25%，每年儿童甲亢约每年儿童甲亢约80008000例。基于例。基于PTUPTU的处方数据，儿童甲亢有的处方数据，儿童甲亢有15001500名用名用PTUPTU治疗。根据治疗。根据UNOSUNOS及及FDA AERSFDA AERS的数据，每年由的数据，每年由PTUPTU引起严重肝损为引起严重肝损为1-21-2例，例，PTUPTU治疗的儿童患肝衰竭的危险治疗的儿童患肝衰竭的危险0.1%0.1%。孕妇孕妇PTUPTU的使用，美国每年有的使用，美国每年有4 4百万名新生儿，其中孕妇百万名新生儿，其中孕妇GDGD发发病率为病率为0.1%0.1%

13、，即每年约有，即每年约有40004000孕妇可能使用孕妇可能使用ATDATD治疗。根据诊治疗。根据诊疗指南，其中大多数孕妇接受疗指南，其中大多数孕妇接受PTUPTU治疗。成人严重肝损发病率治疗。成人严重肝损发病率0.1%0.1%，推测每年大约有，推测每年大约有4 4名孕妇将发生严重名孕妇将发生严重PTUPTU相关肝损，但相关肝损，但目前尚没有孕妇的相关数据报道。目前尚没有孕妇的相关数据报道。第11页，本讲稿共17页监测肝功能不能预测严重监测肝功能不能预测严重PTUPTU相关肝损发生相关肝损发生根据使用其它肝毒性药物的经验，监测肝功能对可能发展为根据使用其它肝毒性药物的经验，监测肝功能对可能发展

14、为严重严重PTUPTU相关性肝损的患者未必有益。相关性肝损的患者未必有益。监测并不能减少大多数药物诱发严重肝损的风险。监测并不能减少大多数药物诱发严重肝损的风险。目前无法预测开始药物治疗至发生药物性肝损的潜伏期，例目前无法预测开始药物治疗至发生药物性肝损的潜伏期，例如如PTUPTU的潜伏期为数天至数年不等。的潜伏期为数天至数年不等。为预防严重为预防严重PTUPTU相关性肝损，采用生化筛查的性价比不高。相关性肝损，采用生化筛查的性价比不高。第12页，本讲稿共17页上述信息具有一定的局限性，目前认为除了孕妇甲亢或甲亢上述信息具有一定的局限性，目前认为除了孕妇甲亢或甲亢危象外，危象外，PTUPTU不

15、应作为治疗儿童或成人甲亢的首选药物。不应作为治疗儿童或成人甲亢的首选药物。PTUPTU的应用应限于不愿手术或放射性碘治疗，但对的应用应限于不愿手术或放射性碘治疗，但对MMIMMI有严重有严重不良反应的患者。不良反应的患者。要告知患者服药有肝衰竭的危险。如果患者服用要告知患者服药有肝衰竭的危险。如果患者服用PTUPTU后出现黄后出现黄疸、乏力、全身不适、恶心、食欲减退、或咽炎等症状，需疸、乏力、全身不适、恶心、食欲减退、或咽炎等症状，需立即停药，同时检测患者白细胞计数、胆红素、碱性磷酸酶立即停药，同时检测患者白细胞计数、胆红素、碱性磷酸酶及转氨酶水平。及转氨酶水平。第13页，本讲稿共17页有关孕

16、妇有关孕妇ATDATD的使用，一项流行病学研究显示孕期服用的使用，一项流行病学研究显示孕期服用MMIMMI的母亲，胎儿发生鼻后孔闭锁的的母亲，胎儿发生鼻后孔闭锁的OROR值与普通人群相比为值与普通人群相比为1818（95%95%可信区间可信区间 3-121 3-121）。）。不能排除甲亢本身可能引起的胎儿畸形。有文献报道孕期不能排除甲亢本身可能引起的胎儿畸形。有文献报道孕期服用服用MMIMMI致皮肤发育不全，其发病率仅为致皮肤发育不全，其发病率仅为0.03%0.03%。由于与。由于与GDGD相关的胎儿畸形和抗甲状腺药物之间的相关风险值尚不明相关的胎儿畸形和抗甲状腺药物之间的相关风险值尚不明确，

17、有理由认为甲亢孕妇在最初的妊娠确，有理由认为甲亢孕妇在最初的妊娠3 3月应首选月应首选PTUPTU而非而非MMIMMI治疗。这也与内分泌协会的指南相符。治疗。这也与内分泌协会的指南相符。第14页，本讲稿共17页目前，对有近期怀孕打算的甲亢患者是否应优先使用目前，对有近期怀孕打算的甲亢患者是否应优先使用PTUPTU仍不仍不明确。考虑到孕期的护理及可能发生活动性肝细胞损害等复明确。考虑到孕期的护理及可能发生活动性肝细胞损害等复杂因素，计划妊娠的患者在妊娠前应认真考虑接受放射性碘杂因素，计划妊娠的患者在妊娠前应认真考虑接受放射性碘或手术治疗。这样做能避免一种两难的矛盾或手术治疗。这样做能避免一种两难

18、的矛盾选择一种尽选择一种尽管风险不高但可能导致胎儿畸形的药物，或选择另一种具有管风险不高但可能导致胎儿畸形的药物，或选择另一种具有相同风险，但可能对母亲产生相当严重肝损伤的药物。相同风险，但可能对母亲产生相当严重肝损伤的药物。第15页，本讲稿共17页Shifts in PTU and MMI Prescribing Practices:ATD Use in the United States from 1991 to 2008内容：内容：硫脲类抗甲状腺药物硫脲类抗甲状腺药物 MMI MMI和和PTUPTU是治疗是治疗GDGD的主要药物。的主要药物。但很少知道这些药物的使用率和医生治疗甲亢的处方

19、习惯。但很少知道这些药物的使用率和医生治疗甲亢的处方习惯。目的：目的：调查调查1991-20081991-2008年年 MMI MMI 和和 PTU PTU 的使用频率。的使用频率。方法：方法：从美国从美国FDAFDA流行病两个数据库获得数据：流行病两个数据库获得数据：IMS IMS国家销售预测信息管理系统国家销售预测信息管理系统 监督数据监督数据Inc.Vector One Inc.Vector One：国家数据。：国家数据。J Clin Endocrinol Metab.2010 Mar 24 第16页，本讲稿共17页结果：结果：研究期间研究期间MMIMMI每年的处方量增加了每年的处方量增

20、加了9 9倍，从倍，从15.815.8万到万到136136万万/年。年。PTUPTU增加了增加了19%19%，从，从34.834.8万到万到41.541.5万万/年。年。1991-19951991-1995年年PTUPTU具有三分之二市场占有率，具有三分之二市场占有率，19961996年年MMIMMI超超过了过了PTUPTU。数据显示：女性数据显示：女性MMIMMI处方率处方率72%72%，男性（，男性（82%82%）高于女性（）高于女性（P P 0.001 0.001）。仅育龄期女性）。仅育龄期女性MMIMMI使用减少（减少使用减少（减少5%5%，P P 0.0010.001）。）。结论：结论：MMIMMI已成为最常用的已成为最常用的ATDATD。过去过去1818年中硫脲类药物处方量明显增加，提示在美国甲亢年中硫脲类药物处方量明显增加，提示在美国甲亢的治疗有转向以的治疗有转向以ATDATD作为主要治疗的趋势。作为主要治疗的趋势。第17页，本讲稿共17页