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1、解 读 生 命 走 进 科 学 生 命 世 界 无 奇 不 有专 题 热点 百态 本刊文章主要由国外网站文章编译而成，如有版权问题，请版权所有人与本刊联系。 凡本刊所载文章，版权归作者本人和本刊所有，如需转载，请注明作者及出处“生命奥秘”。 本刊提供的任何信息都不能作为医疗凭证和依据，仅供科研参考。 . 28 从蝌蚪到青蛙甚至体内的瘦素都难逃蜕变的命运 . 38 . 01 . 02 下一期（2018年10月刊）预告：溶酶体贮积病 溶酶体贮积病（Lysosomal storage disorders, LSD）是一组遗传性代谢疾病，并且每一种疾病分型的发病率较低，但整 体发病率较高 ，大约每70

2、00人中就有一例LSD。虽然目前已确认的50多种LSD的症状差异非常大 ，但它们都有一个共同 点都由溶酶体病变引起。溶酶体是细胞的回收中心，各个细胞器彼此分工，并且协作得很好，共同完成细胞内物质 的循环。对LSD疾病的研究不仅有助于开发更好的疾病疗法，还有助于我们揭开溶酶体这种一直以来未得到人们充分认 识的细胞器的神秘面纱。 目录 多发性硬化症 CONTENTS 果蝇被冻晕的原因中枢神经系统宕机了 . 41 变废为宝：旧DNA测序仪变身新一代生化仪 . 09 . 15 前言 一 、图解多发性硬化症 . 04 二 、多发性硬化症发病原因揭秘 . 25 . 20 三 、进展型多发性硬化症药物开发进

3、展 四 、干细胞移植治疗多发性硬化症 五 、潜在治疗方法：改变食谱 六 、观点：大胆一点，才能成功1 1 1 1 1 1 1 1 前言 多发性硬化症（multiple sclerosis, MS） 简直是一种毁灭性的 疾病， 它诱导机体自身的免疫系统侵蚀神经中枢系统， 慢慢地让患 者丧失身体活动能力。 尽管研究人员已经对多发性硬化症研究了多 年 ， 但是仍然知之甚少， 相关疾病机制还有待阐明， 而且针对这种 疾病的治疗方法也少之又少。 不过， 最新的研究致力于确认病因并 开发创新性疗法, 这意味着虽然该病的研究进程仍然很缓慢， 但总算 开始提速了。 多发性硬化症 专题 生命奥秘 2 2 多发

4、性硬化症 （Multiple sclerosis, MS） 多在20至40岁时发病。 这个年龄段的人群往往已经进入劳动力市场，并担负起养家糊口 的责任了。 自身免疫疾病 MS是一种由身体自身免疫系统破坏中枢神经系统组织而引起的疾病，目前尚无治愈方法。 在MS中，T细胞和B细胞会破坏脑、脊柱和视神经中神经纤维表面的保护性涂层髓鞘。 失去保护的神经纤维会被破坏降解。MS症状随神经元被破坏部位的不同而不同。 输入 信号 信号沿 轴突传导 信息被歪 曲或阻断 保护性髓鞘 神经纤维（轴突） 在大脑和身体之 间传递信号 B细胞和 T细胞释放 炎症分子 受损的髓鞘 轴突末梢 诊断困难 由于MS症状因人而异，

5、所以疾病的诊断工作困难重重。常见的疾病症状包括视力问题、虚弱、共济失调和膀胱失控。下图显示了具有某些最常见症状的患者的比例。 认知: 抑郁、 焦虑、 认知下降、 睡眠不好 及眩晕疼痛： 面部疼痛、 四肢和躯 干有烧灼 感或酸 痛感 泌尿系统： 尿急、夜尿、 尿失禁 和尿不尽 性： 性冷感、 性欲降低视力： 视力下降、 复视或 视力不 稳定疲劳： 运动不 耐受、 疲劳、出虚汗、 燥热感 觉 ： 麻木、对冷热不敏感运动： 平衡感差、 运动技能 减弱及 共济失调 多发性硬化症的类型 复发-缓解型多发性硬化症（relapsing remitting multiple sclerosis, RRMS）会

6、在 持续数月或数年的缓解期后又开始发作，且通 常随着时间的推移而变得越来越严重。而在原 发性进行型多发性硬化（primary progressive multiple sclerosis, PPMS）中，症状会持续 恶化，不会有缓解期。 的新诊断的MS患 者为RRMS，15%为 PPMS。 女性发生RRMS的 概率是男性的 2-3倍 男性和女性PPMS的 概率相同 神经 细胞 一、图解多发性硬化症 多发性硬化症3 3 3 3 3 3 3 3 什么原因导致多发性硬化？ 目前疾病原因不明，但科学家们认为MS的发生是遗传学和环境因素相互作用的结果。 遗传易感性会带来风险，但任何特定基因的贡献似乎都不

7、大。 环境因素 生活在远离赤道的地方 可能会增加风险， 这可能是因为阳光照射 不足导致维生素D 合成不足。 EpsteinBarr病毒 尽管很少一部分感染过 EpsteinBarr 的人会发 生多发性硬化症 ， 但几乎所有患有这种疾病 的人都感染了病毒。 吸烟 许多研究发现 吸烟者的多发性 硬化症发生率高于非吸烟者。 遗传因素 与维生素 D 缺乏同时发生时， HLA-DRB1*1501 等位基因和CYP27B1 基因突变可能会增加 MS 的风险。 IL2RA 基因突变可能增加没有疾病家族史 的个体的风险。IL7R 突变与 PPMS 有关联。 全球发病率 多发性硬化症在北纬最常 见，这意味着阳光

8、接触减 少和维生素D缺乏症可能 与MS有关。 每个国家发病率 （每10万人中MS患者人数） 全球MS患者总人数估计为 230万 改善疗法 一些药物已被批准用于治疗RRMS，但目前还没有药物可以治疗PPMS。 患者一旦被确诊MS，就需要尽快接受治疗，以减缓神经损伤的速度。 Alemtuzumab 与 B 细胞表面 的CD52受体结合 免疫系统靶 向被标记的 细胞 B细胞 裂解并 死亡 Alemtuzumab Alemtuzumab是一种被批准用于治疗白血病的单克隆抗体。其与成熟B细胞 和T细胞表面上的CD52受体结合，然后免疫系统识别这些被“标记”的细胞， 并将其杀死。Alemtuzumab造成

9、的B细胞消耗，可能可以促进T细胞的生长， 但T细胞自身免疫性更低，且不造成炎症。 芬戈莫德 （Fingolimod） 淋巴结中的 T 细胞会发育成中枢神经系统 中的记忆 T 细胞，后者是 MS 患者的脑脊 液中的主要免疫细胞。Fingolimod 与 T 细 胞上的S1P受体结合，将这些细胞“囚禁” 在淋巴结中，使其不能达到神经组织。 T细胞进 入淋巴结 抗原造成 微弱刺激 分化成记忆 T 细胞 Fingolimod 阻 断 S1P 受体，使 T 细 胞无法离开淋巴结 没有数据 Sources: Multiple Sclerosis International Federation Atlas

10、 of MS 2013 (MSIF, 2013); MS Brain Health; National Multiple Sclerosis Society; gilenyahcp. com/Novartis Pharmaceuticals 100 60.01100 20.0160 5.0120 05 生命奥秘 4 4 二、多发性硬化症发病原因揭秘 Jacques Dutrisac是在加拿大渥太华同一社区长大的15名多发性硬化症患者之一。5 5 5 5 5 5 5 5 1991年 ，Jacques Dutrisac被确诊为 多发性硬化症（multiple sclerosis, MS）。 这之

11、后， 当他第一次去加拿大渥太华总医院 （Ottawa General Hospital） 看医生时， 在候诊室遇见了他的高中同学。 同学告诉 Dutrisac， 她也得了MS， 并且据她所知， 还有 一名高中同学也得了这个病。 在Dutrisac长大 的街区，20世纪60年代末到70年代后期之间长 大的孩子中， 有15人得了MS， 并且其中14人 彼此住得非常近1 公里内。 据Dutrisac解 释 ， 其中4 人住在同一条街，“整条小街住了 不到100个人”；5 人上同一所小学；7 人读同 一个高中。 这些人的最大年龄差仅为8 年 。 尽 管他们住在一个主要以英语为母语的地区，15 名患者中

12、有10名是法裔加拿大人。 由于科学家们并没有对这个渥太华地区的 MS病例群体进行统计分析， 所以尚未排除群 体性发病是偶然结果的可能性。 然而他们对加 拿大马尼托巴省的类似MS发病群体进行了分 析 。 通过研究16年来确诊的MS新病例， 科学 家们发现了几个MS热点， 它们主要集中在温 尼伯市。 温尼伯市的MS发病率是同省其它城 市的两倍以上， 同时也是一些周边城市的三倍 以上。 显然某些环境因素在影响着MS的发病 率 。 加拿大是全球MS发病率最高的国家， 发 病率为291例/10万人。 但是， 加拿大MS发病 率的区域性差异非常大。 几项研究指出， 加拿 大环境中的某些因素诱发了MS 实际

13、上移 民到加拿大的人发病率会迅速攀升到和非移民 一样。 国家之间的差异给了科学家一些提示讯 息 。 曼尼托巴大学（University of Manitoba） 的统计学家、 温尼伯研究（Winnipeg study） 的作者之一Mahmoud Torabi指出 ， 特定地 区 ， 如渥太华和温尼伯的MS高发， 引起了研 究者们对当地环境因素， 包括传染病的爆发或 多元文化城市的遗传差异等的关注。 直到最近， 研究人员依旧无法确定为什 么加拿大， 尤其是特定城市的MS这么高发。 但有一项国际研究工作包含数据库分析、 流行病学、 微生物学、 遗传学和免疫学 提供了大量的证据， 提示了MS的病因。

14、 奥 斯陆附近的阿克斯胡斯大学医院（Akershus University Hospital） 的神经病学家、 博士期 间主要研究MS发病原因的Egil Rsj表示， 证 据太多太繁杂， 很难得到靠谱结论。 不过很多 证据从不同角度或多或少指向了同一个方向。 这些证据指出了MS的三大元凶： 爱泼斯 坦- 巴尔病毒（EpsteinBarr, EBV） 一种 引起单核细胞增多症（ 腺发热） 的疱疹病毒， 维生素D 水平低 ， 以及会增加MS敏感性的遗传 突变。 但是这三者都非常常见 ， 而MS则相当 罕见， 所以它们不可能单独起到关键作用。 麦吉尔大学（McGill University） 蒙特利

15、尔神 经学研究所和医院（Montreal Neurological Institute and Hospital ） 的神经科医师Amit Bar-Or认为，MS的发生应当是三者共同作用 的结果， 但三个因素如何共同作用， 仍有待研 究 。 越来越多的证据显示，病毒感染、维生素D缺乏以及遗传因素是多发性硬化症（multiple sclerosis, MS）的元凶。但目前研究人员还不清楚这些因素是如何共同作用并致病的。 生命奥秘 6 6 受MS发病率的地理差异启发 ， 研究者 们已经进行了数百项流行病学研究， 以确定 环境因素的影响。 据伦敦帝国学院（Imperial College Lond

16、on） 的流行病学家Ioanna Tzoulaki解释， 各个团队采用荟萃分析， 汇集 了几项研究数据， 并囊括了数千名患者， 而 且分析了一系列的潜在病因。 目前已经调查过 的病因包括： 感染、 疫苗接种、 其它疾病、 手术、 事故和毒素的暴露。Tzoulaki的团队对 这些荟萃分析进行了回顾。 没有参与回顾的 Rsj指出， 他们分析了每一个可能的环境因 素 。 最有力的证据来自于针对MS与两种EBV 感染迹象之间的联系的研究： 单核细胞增多病 史 ， 以及EBV感染的生物标志物EBNA1 。 Dutrisac可能就有单核细胞增多症病史。 十几岁的时候， 他经常感到疲劳， 过去他可是 一个热

17、爱在冬天打冰球的活跃少年。Dutrisac 也表示， 他有时候会莫名其妙地感到疲劳。 疲 劳在MS中很常见， 但也是单核细胞增多症的 症状。 单核细胞增多症常见于青少年和年轻成 年人， 症状包括发烧、 疲劳、 喉咙痛、 淋巴结 肿大和脾脏炎症。Dutrisac未被诊断患有单核 细胞增多症 ， 但他可能有EBV感染 。 许多暴露 于EBV的人群， 特别是儿童 ， 并不会有明显 症状， 许多轻度病例往往会被漏诊。 因此， 尽 管只有少数人被诊断患有单核细胞增多症， 但 估计全球有90 的人在40岁之前就已暴露于 EBV。EBV感染是终生的。Rsj指出，EBV 根本无法清除， 一旦被感染， 终生都无

18、法摆 脱 。 据Bar-Or解释， 关于EBV感染如何导致 MS ， 目前有三种理论 。 一种可能性是EBV 会 感染中枢神经系统（central nervous system, CNS），特别是脑部。EBV可以杀死少突胶质 细胞（oligodendrocyte），这是一种产生髓鞘 （ 包裹在神经纤维上的一层绝缘膜） 的细胞。 髓鞘可以提高神经冲动的传导速度， 这对正常 的神经功能至关重要。 在CNS中 ，EBV感染也可能会引发免疫 反应。 在这种反应中， 一种名为CD8 的免疫细 胞会试图杀死病毒， 但与此同时却损伤了少突 胶质细胞和神经元。Bar-Or承认这个理论存在 争议， 因为虽然有些

19、研究人员在CNS中发现了 病毒， 但其他人却无法重复这一结果。 第二个理论涉及分子模拟， 其中免疫系 统可能会将在髓鞘形成过程中起重要作用的髓 磷脂碱性蛋白（myelin basic protein, MBP） 误认为入侵的EBV。 免疫系统的T 细胞携带可 以识别MBP和EBV的受体， 当T 细胞被EBV激 活时， 它们可能也会攻击与EBV非常类似的 MBP， 从而导致髓鞘丢失。 第三种可能的机制则涉及B 细胞。 在正常 的免疫反应中， 当机体对入侵的细菌和病毒作 出反应时，B 细胞、 骨髓细胞和T 细胞之间存 在相互作用， 清除外来入侵物后， 它们则会负 向调节免疫响应。Bar-Or指出，

20、 这种平衡机 制 ， 有助于防止免疫响应时间过长和强度过 高 ， 从而损伤正常细胞功能。 也许EBV是通 过激活B 细胞， 来打破免疫平衡， 促进炎症。 Bar-Or还表示， 某些研究人员支持这种理论， 因为移除B 细胞的MS治疗方法成功降低了MS 的复发。 终身感染7 7 7 7 7 7 7 7 MS世界地图显示， 离赤道越远， 发病率 越高。 这种地理分布表明，MS可能与维生素 D 水平较低（ 常见于生活在冬季漫长阴暗地区 的人群中） 有关。 但是， 麦吉尔大学（McGill University） 研究维生素D 和遗传学的内分泌 学家Brent Richards指出 ， 支持这一理论的证

21、 据主要来自观察性研究， 这并不能说明因果关 系 。 例如 ， 是维生素D 的低水平导致MS， 还是 MS以某种方式降低了维生素D 水平？ 他还提 出 ， 另一个复杂因素是维生素D 与许多健康的 生活习惯有关。 如果经常出去走动， 你身体会 更健康， 维生素D 水平往往会更高。 在这种情 况下， 健康的生活方式可能会降低MS的发病 率 ， 而地理差异可能是由其它因素引起的。 通过随机对照试验 （ randomized controlled trial, RCT） 来证明因果联系不仅 复杂、 耗时长、 成本高， 而且很可能申请不到 资金赞助， 因为这样的RCT研究不会测试药 物 。Richard

22、s的小组通过进行一项被他称为 “natures RCT” 的研究来解决这个问题。 他们分析了大型数据库， 找到了降低维生素D 水平的遗传突变， 然后检索MS患者的遗传数 据库， 确定了携带这些突变的人群的MS发病 率 。 结果他们发现， 先天性维生素水平低的人 发生MS的风险较大， 并且随着维生素D 水平 的逐步降低，MS风险逐步增加。Richards指 出 ， 这一发现意味着， 患者在有MS之前， 就 有维生素D 水平低的遗传特征。 这很重要， 因 为疾病是无法影响基因的。 随着维生素D 和MS有关联的证据越来越 多 ， 研究者们开始讨论低水平的维生素D 如何 导致MS。Bar-Or指出，

23、维生素D 的水平已被证 明可影响MS相关的许多细胞类型， 包括骨髓B 和T 细胞的免疫反应。Richards补充指出， 有 大量文献将维生素D 缺乏与MS疾病风险联系了 起来。 Rsj认为， 这可能与EBV也有联系。 他 的研究在验证一种理论 维生素D 可以增强 对EBV的免疫反应， 反之， 缺乏维生素D 可能 导致EBV免疫响应不良 。 他认为免疫反应较弱 会提高生物标志物EBNA1 的水平。 尽管人们还 没有探明分子水平的原理， 但EBNA1 水平在某 种程度上可以反映MS疾病发展的风险。 而体 外研究则表明， 体内活跃的维生素D （1, 25- 二 羟基维生素D 3 ） 抑制了被EBV感

24、染的B 细胞抗 体的合成。 Rsj的研究证明了这一理论 。 在一项长 期的、 有安慰剂对照的、 对MS患者进行高剂 量维生素D 补充的研究中，Rsj发现， 在前 48周内， 抗EBNA1 的抗体水平显著下降， 但随 后反弹， 不过之后的48周内该抗体始终未能回 归到原来的水平。Rsj表示， 这项研究首次 证明了维生素D 与EBV存在相互作用。 维生素 D 可能会对MS产生短期的影响 ， 但是随着时间 的推移， 这种影响会慢慢消失。 该研究还探讨了两种与EBV一样、 来 自疱疹病毒家族的病毒 水痘带状疱疹 病毒（varicella zoster virus）（可引起水 痘和带状疱疹的病毒），以及

25、巨细胞病毒 （cytomegalovirus）。结果显示， 这些病毒 的抗体水平不受维生素D 的影响。Rsj认 为 ，EBV有一些特别的， 我们无法解释的东 西 。 Rsj还发现， 即使是大剂量的维生素D 也不能长期帮助那些已患MS的患者， 但是他 认为在初次感染EBV时补充维生素D 可能会发 挥作用。Rsj认为维生素D 和EBV在青春期 可能是决定MS风险的关键因素。 维生素D浮出水面 生命奥秘 8 8 MS的一个大难题是它存在家族聚集现 象 ， 但也可能偶尔发生在没有家族病史的人 身上。 曾为渥太华的MS患者奔走的Meagan McEwen也是MS患者， 她的男友也是MS病 友 ， 她也

26、发现了这个问题， 并表示， 她男朋友 家里有很多人也患上了MS。 但McEwen家里 只有她患有MS。 这个悖论推动了全世界数百 项研究。 包括Bar-Or在内的一组研究人员重点关注 加拿大儿童MS发病相关的危险因素。 有一个 研究团队， 包括Bar-Or在内研究了几种主要的 危险因素， 包括EBV、 维生素D 和HLA-DRB1 基因（ 人类白细胞抗原（HLA） 复合物之一， 在免疫反应中有重要作用） 的特定突变。 马尼 托巴大学（University of Manitoba） 神经病学 家 、 该研究的负责人之一Ruth Ann Marrie指 出 ， 研究儿童的好处之一是他们的出生时间和

27、 发病时间相对较短， 也即外部或相关事件发 生的概率比较小。 Bar-Or和Marrie发现， 世界各地与MS的 最强烈相关的遗传突变是HLA-DRB1 * 15 ， 携 带该突变的儿童发生MS的概率增加了一倍。 自2011年该成果发表以来， 已知影响MS风险 的基因突变数量已从大约50个增加到200个左 右 。 Bar-Or强调， 这些MS相关突变都不是异 常的 例如， 这些突变都不是致病基因， 不 像一些突变单独就能引起疾病， 如导致囊性纤 维化的突变。 他还表示， 与MS患者相比， 更 多的健康个体也携带了这些突变中的一个或更 多个。 似乎环境因素或表观遗传在不改变 遗传密码的情况下，

28、改变基因表达才能解 释这些差异了。Bar-Or认为， 具有相同基因的 两个人会因为表观遗传的不同， 拥有不同的基 因表达模式。 Marrie指出 ， 遗传易感性也和地域有关， 这可能有助于解释为何某些地区MS高发。 例 如 ， 对爱尔兰的MS遗传风险因素的研究表 明 ， 在两个不同的郡， 同一基因突变造成的 MS风险是不同的。Bar-Or提醒， 遗传因素起 到的作用比较小， 由它导致的MS发病风险甚 至不到一半。 因此， 我们应该通过靶向环境因 素来预防MS。 Marrie认为 ， 未来MS研究的发展方向在 于这些因素如何相互作用。 既然现在我们已经 确定了多个潜在因素， 那么我们应该致力于寻

29、 找这些因素相互作用的机制， 并确认暴露于不 同因素的顺序是否重要。 但是，Marrie和其他 人也承认， 明确证明任何这些因素的因果作用 可能是不切实际的， 甚至是不可能的。 没有一个研究人员能够确认哪种因素导致 了加拿大MS的高发。 是漫长而阴暗的冬天， 还是常见于法裔加拿大人的基因突变？ 是当地 EBV的爆发， 还是三种因素的组合？ Dutrisac希望自己所在的病人群体可以帮 助研究人员找到答案。 他认为， 答案就在那 里 。 我们需要找到它。 遗传因素9 9 9 9 9 9 9 9 三、进展型多发性硬化症药物 开发进展 左侧为健康个体的大脑扫描，右侧为多发性硬化症患者的大脑扫描，后者

30、存在大量脱髓鞘病变。 生命奥秘 10 10 Mitch Sturgeon已经尝试采用超过6 种方法来治疗他的多发性硬化症（multiple sclerosis, MS）。这些疗法包括免疫调节剂、 化疗药物和静脉扩张手术等。 但即便如此， 却 没有一种方法能成功地阻止疾病的发展。10 年前， 他参加了利妥昔单抗（rituximab） 的 临床试验， 病情获得了暂时的缓解。 但是在 2007 年 ， 当为期两年的利妥昔单抗临床试验 结束时， 研究人员得出的结论却是利妥昔单抗 的治疗效果甚至比不上安慰剂组。 没过多久， Sturgeon的MS复发了。 似乎各种疗法都对Sturgeon无效， 这 是

31、因为他患的是原发性进展型多发性硬化症 （primary progressive MS, PPMS）。PPMS 是一种病程自开始便伴随着稳定的神经功能恶 化 、 预后非常差的MS， 其中10-15% 的患者是 PPMS。 目前，FDA一共批准了14种治疗MS 的药物， 其中6 种在过去5 年才上市 。 然而 ， 这 些药物都是针对更常见的、 存在复发 缓解周 期的复发型MS。 这些药物都对PPMS无效， 因此像Sturgeon这样的患者， 几乎没有可用的 药物， 只能承受持续的身体机能恶化。 至于继 发型多发性硬化症（secondary progressive MS, SPMS， 大部分MS复发

32、缓解反复的病人 最终会发展成这种形式），目前市面只有一种 免疫抑制剂通过了认证。 该药物已上市16年 ， 但由于存在严重的副作用， 所以很少有医生会 给病人开这种药物。 可喜的是， 这一现状即将得到改变。 今 年12月底前，FDA将会决定是否批准一种名为 ocrelizumab的新药。 该药物与利妥昔单抗的 作用机制类似 ， 即通过消耗免疫系统中的B 细 胞 ， 从而抑制对MS发生、 发展有重要作用的 炎症。 目前这种药物已在欧洲和澳大利亚等地 接受审查。 在3 期试验中，ocrelizumab被证明 优于现有药物（ 现有药物一般仅能降低MS复 发率）。而且好消息是， 对于诸如Sturgeon

33、 等 PPMS患者来说，ocrelizumab在维持身体机 能上明显优于安慰剂。 如果ocrelizumab通过了FDA的批准， 那 么Sturgeon则希望试试这种药。 近两年来， 他 没有其他选择， 只能长期高剂量服用一种名为 Biotin（ 生物素） 的维生素， 即使该药物对他 的MS没有任何作用。Ocrelizumab或许可以 改善Sturgeon的状况。 与此同时， 一大波MS 药物正在涌现。 加利福尼亚大学旧金山分校 （University of California, San Francisco） 的 神经病学家Stephen Hauser指出 ， 终于有药物 可以治疗进展型MS

34、（PPMS和SPMS） 了 ， 不 过这只是开始。 人们通常认为MS是一种免疫介导疾病， 其中被错误导向的T 细胞、B 细胞和其它炎症 驱动因子渗入大脑， 破坏了神经纤维周围的保 护性髓鞘， 从而阻断了脑部和脊髓中的信号 传导。 另外，MS也是一种神经退行性病变， PPMS和SPMS的疾病症状尤其明显， 该病会 造成大脑白质和灰质的大面积受损。 研究人员发明了一些新药，它们在治疗一种相对不常见、更难治的多发性硬化症上非常有潜力。11 11 11 11 11 11 11 11 目前研究人员仍然不太清楚进展型MS和 复发性MS之间的差异， 但大多数研究人员都 认为复发性MS的特征是剧烈的炎症发作和

35、脱 髓鞘症状； 而在进展型MS中 ， 炎症相对较轻 和缓慢， 同时神经元由于多种不明原因缓慢死 亡 。 另一个区别在于血脑屏障的完整性。 在复 发性MS中 ， 血脑屏障变得可渗透， 允许免疫 细胞和靶向它们的药物经血液进入大脑。 相比 之下， 在进展型MS中 ， 血脑屏障保持完整， 炎症局限于脑部， 进而导致脑萎缩和神经元损 失 。 血脑屏障导致药物无法到达炎症这一情 况 ， 至少可以部分解释为何对复发性MS有效 的免疫调剂药物， 对进展型MS却无效 药 物无法到达目标。 也有一种理论认为， 进展型 MS不是由炎症引起的， 而是一种早期炎性损 伤后发生的退行性疾病。 但这又涉及一个问题。 进展

36、型MS的试验 倾向于囊括所有患有该疾病的人， 无论患者是 否存在活动性渗透型炎症的迹象。 这种炎性病 变可以由磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI） 脑扫描检测， 它在复发性疾病 中非常常见， 但在进展型MS中却非常少见， 仅有少部分年轻且刚被确诊的患者才携带。 因 此 ， 设计免疫调节剂的药物公司已经开始重新 设计进展型MS的试验策略， 并招募更有可能 受益的患者。 这种策略在临床试验中取得了更 多的成功， 但这同时意味着这些疗法可能并不 适用于所有进展型MS的患者。 Ocrelizumab就是一个例子 。 与利妥昔 单抗一样，ocrelizumab靶向

37、B 细胞表面的 CD20。Ocrelizumab的独特之处是， 清除B 细 胞的效率更高。 更重要的是， 利妥昔单抗包含 小鼠组分， 而ocrelizumab则被修饰为更接近 于人体天然产生的蛋白质， 因此由它引起的药 物相关的免疫反应风险会大大降低。 利妥昔单抗在临床试验中的疗效并没有 超过安慰剂 。 不过 ， 瑞士制药公司Roche注意 到 ， 年轻的原发性进展型MS患者， 特别是有 活动性炎症的患者， 更有可能受益于利妥昔 单抗 。 吸取了之前的教训 ，Roche公司调整了 ocrelizumab临床后期试验的受试者招募标准 和其它参数， 选择更有可能患有活动性MS的 患者这一举措取得了

38、良好效果。 2015年 ，Roche公司报告了包含732名受 试者的试验结果。 结果显示， 与安慰机组相 比 ，ocrelizumab的定期输注将疾病进展的风 险降低了24，大大延缓了受试者在行走能 力 、 上肢功能和脑容量上的衰退速度， 并且没 有重大的安全隐患。 Roche在美国的子公司Genentech的神经 科学部门医学主任Peter Chin表示， 这是第一 个针对原发性进展型MS的 、 临床结果为阳性 的3 期临床试验。 这个结果意义非凡， 因其在 多个疾病进展测量结果中都显示出一致性。 但是， 这位药物试验调查员Hauser 提醒， 这种益处是“ 相对小的”，而且 ocreliz

39、umab可能不适用于疾病更晚期的老年 患者。 他还指出， 鉴于此， 在确定如何将这些 消息传达给患者时， 我们必须非常谨慎。 另一家瑞士制药巨头Novartis公司在测试 siponimod对继发性进展型MS的疗效的临床试 验中也发现， 在试验中对病人进行分层， 会给 试验带来很大的帮助。siponimod是一种防止 免疫细胞运输到脑部炎症部位的实验药物。 它 与诺华的另一药物fingolimod（ 已被批准用于 治疗复发性MS， 商品名为Gilenya） 靶向白细 胞表面的同一蛋白质。 在今年早些时候发表的 一项包含970名受试者 、 由纽约市西奈山伊坎 医学院（Icahn School o

40、f Medicine）MS部门 从失败中吸取经验 生命奥秘 12 12 ocrelizumab和siponimod试验的成功大 大鼓舞了Lublin， 这两项试验他都有参与。 Lublin指出， 真正令人兴奋的是， 他们在治 疗两种非常难治的MS上取得了初步成功。 然 而 ， 除了这两种免疫调节剂外， 很少有药物进 入了临床试验的最后阶段。 但是有一些仍处于临床试验早期的新药重 点是缓解脑部损伤 进展型MS的标志（ 表 1 ）。一些药物涉及干细胞， 这些药物旨在恢 复神经功能。 大多数新药都集中于已被批准用 于治疗其它疾病， 并且可能对进展型MS有益 的神经保护剂， 或至少指向可能的分子途径

41、。 主任Fred Lublin负责的临床试验中， 他们发现 ngolimod对原发性进展型MS没有疗效。 但在 一项包含1651名受试者， 使用siponimod治疗 继发型MS的临床试验中， 相比于安慰剂组， siponimod把3 个月确证残疾进展风险降低了 21% 。 瑞士巴塞尔大学医学院（ University Hospital Basel） 的神经科医师、 该试验的主 要研究者Ludwig Kapps承认， 总体疗效并没 有那么好。 但是，“比较惊人的是， 研究人员 也在病情严重的、 有严重残疾的进展型MS患 者身上看到了疗效”。Kappos 在2016 年9 月的 欧洲多发性硬化治

42、疗和研究委员会年会上汇报 了这一结果。 旧药重用药物 作用机制 针对的疾病类型 临床试验期数 Ocrelizumab CD20拮抗剂 PPMS 向监管机构递交文件 Siponimod 鞘氨醇-1- 磷酸受体调节剂 SPMS 3 Masitinib 酪氨酸激酶抑制剂 PPMS和SPMS 3 高剂量biotin 维生素B7 PPMS和SPMS 3 Ibudilast 磷酸二酯酶抑制剂 PPMS和SPMS 2 Idebenone 辅酶Q10类似物 PPMS 2 Amiloride 保钾利尿剂 SPMS 2 Riluzole 谷氨酸释放抑制剂 SPMS 2 Fluoxetine 选择性5- 羟色胺再摄取抑制剂 SPMS 2 表1 进入临床试验或注册阶段的MS药物一览