临床药物治疗学.pdf

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1、临床药物治疗学临床药物治疗学目录目录目录.1第一章绪论.5药物治疗学(pharmacotherapeutics).5药物治疗学的内容和任务.5药物治疗学和相关学科的关系.5第二章药物治疗的一般原则.5药物治疗的一般原则.5药物治疗的适度性原则.5药物治疗有效性应考虑哪些因素？.5药物治疗的安全性.6药物治疗的经济性.6药物治疗的规范性.6药物治疗方案制定的一般原则.6第三章药物治疗的基本过程.6药物治疗的基本过程.6治疗药物的选择.6评价新药治疗风险的常见因素.6制定给药方案的一般策略.6给药方案的调整.6治疗药物监测.7给药方案设计的药动学原理.7根据稳态血药浓度范围制定给药方案.7根据稳态

2、最大浓度或稳态最小浓度设计给药方案.7血管外途径给药方案设计.7处方.7患者的依从性.8第四章影响药物效应的因素.8遗传药理学与个体化药物治疗.81药物代谢酶.92药物转运蛋白.93药物靶标和受体.9第五章内脏系统药物药理.10第一节心脏疾病药物.10一、抗慢性心功能不全药.10（一）强心苷类.11（二）利尿药.15（三）血管扩张药.15（四）血管紧张素转化酶（ACE）抑制药及相关受体阻断药.15（五）受体阻断药.16（六）其他抗 CHF 药.16二、抗心律失常药 antiarrhythmic.17（一）心律失常.171.心律失常的电生理学基础.182.心律失常的发生机制.18（二）临床常用的

3、抗心律失常药.191.类钠通道阻滞药.20奎尼丁（quinidine）.20利多卡因（lidocaine）.21普罗帕酮（propafenone 心律平）.222.肾上腺素受体阻断药.22普萘洛尔（propranilol，心得安）.23胺碘酮（amiodarone）.24维拉帕米（verapamil，异搏定、戊脉安）.255.其他类.25用药原则：.25窦性心律失常：.26三、抗心绞痛药 Drugsusedinthetreatmentofangina.26（一）硝酸酯类（nitrateesters）.27（二）受体阻断药.29（三）钙通道阻断药.30（四）其他抗心绞痛药.311.ATP敏感性钾

4、通道开放药.31尼可地尔（nicorrandil）.312.腺苷增效药.313.NO 供体诱导剂.31第二节抗高血压药.32一、抗高血压药物的分类.32二、常用的抗高血压药.33（一）利尿药.33（二）肾上腺素受体阻断药.33（三）、受体阻断药.34（四）钙通道阻滞药.34（五）肾素-血管紧张素系统抑制药.35三、其他抗高血压药.37（一）中枢性降压药.37第三节作用于呼吸系统的药物.38一、平喘药 antiasthmaticdrugs.38（一）肾上腺素受体激动药.38（二）茶碱类药.39（三）M 胆碱受体阻断药.40（四）糖皮质激素类药.40（五）过敏介质阻释药.41二、镇咳药.41（一）

5、中枢性镇咳药.41（二）外周性镇咳药.41（三）双重性镇咳药.41三、祛痰药 expectorants.41第四节作用于消化系统的药物.42一、抗消化性溃疡药.42（一）抗酸药.42（二）胃酸分泌抑制药.421.H2-R 阻断药.422.M-R 阻断药.433.胃泌素R 阻断药 gastrinRblocking.434.胃壁细胞 H 泵抑制剂.43（三）粘膜保护药（二线抗溃疡药）.43（四）抗幽门螺杆菌药.44二、助消化药.44三、止吐药 Antiemetics.45（一）胃肠促动药（DA-Rblocking）.45（二）5-HT3-R 阻断药(5 羟色胺).45（三）其它.46四、泻药 la

6、xative.461.容积性泻药.462.接触性泻药.463.滑润性泻药又称大便软化剂.46第五节利尿药与脱水药.46一、利尿药作用的生理基础.461.肾小球滤过.472.肾小管重吸收及分泌作用.47二、常用利尿药.481.高效能利尿药.482.中效能利尿药.49噻嗪类（thiazides）.49非噻嗪类.50螺内酯（螺旋内酯甾酮 spironolactone，安体舒通 antisterone）.51三、脱水药.52甘露醇 mannitol.52第六章疾病对临床用药的影响.53疾病对药动学的影响.53疾病对药效学的影响.53疾病引起受体数目改变.53疾病引起受体敏感性改变.54疾病状态下的临床

7、用药原则（熟悉）.54第七章特殊人群的药物治疗.54胎儿的药动学特点.54妊娠期用药的基本原则.54小儿用药剂量计算法.54老年人药动学的特点.54第九章循证医学与药物治疗.55循证医学.55循证医学的实施步骤.55循证医学证据的评价方法.55循证医学的局限性.55第十章神经系统常见病的药物治疗.55缺血性脑血管病.55出血性脑血管病.56癫痫.56帕金森病.56老年痴呆.57第十二章心血管系统常见病的药物治疗.57原发性高血压.57常用抗高血压药.58一.利尿剂.58二、受体阻滞剂.58三、钙通道阻滞剂（CCB）简称钙拮抗剂.58四、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）.58五、血管紧张素受体

8、阻滞剂（ARB）.59高血压危象及其处理.59心力衰竭.59冠状动脉粥样硬化心脏病.60心肌梗死.61血脂异常和高脂蛋白血症.61第十三章呼吸系统常见病的药物治疗.61肺炎.61支气管哮喘.62COPD.63肺结核.63第十四章消化系统常见病的药物治疗.64消化性溃疡.64炎症性肠病.66总结.67第十五章血液系统的药物治疗.68缺铁性贫血.68巨幼红细胞贫血.68白血病.68第十六章内分泌及代谢性疾病的药物治疗.69甲状腺功能亢进症.69糖尿病.70第十七章泌尿系统常见疾病的药物治疗.71急性肾小球肾炎 AGN（P300）.71慢性肾小球肾炎.71肾病综合征 NS.72急性肾衰竭 ARF.7

9、2慢性肾衰竭 CRF.73第十八章常见自身免疫性疾病的药物治疗.73SLE.75第十九章恶性肿瘤的药物治疗.76乳腺癌.76肺癌.77食管癌.77胃癌.78大肠癌.78原发性肝癌.78鼻咽癌.78第二十章病毒性疾病的药物治疗.78病毒肝炎.78艾滋病.79带状疱疹.80严重急性呼吸综合征（SARS）.81第二十一章急性中毒的药物治疗.81常见药物中毒.81农药中毒.82化合物中毒.83动物毒中毒.83第一章绪论第一章绪论药物治疗学药物治疗学(pharmacotherapeutics)(pharmacotherapeutics)研究药物预防、治疗疾病理论和方法的一门学科。药物治疗学的任务是针对疾

10、病的病因和临床发展过程，依据患者的病理、生理、心理和遗传特征，制定和实施合理的个体化药物治疗方案，以获得最佳的治疗效果并承受最低的治疗风险。药物治疗学的内容和任务药物治疗学的内容和任务在传统的药理学和医学之间起衔接作用。其主要任务依据疾病的病因和发病机制、患者的个体差异、药物的作用特点，对患者实施合理用药。研究影响药物对机体作用的因素也是药物治疗学的重要任务。药物相互作用也是影响药物反应的重要因素。药物治疗学和相关学科的关系药物治疗学和相关学科的关系不同于药理学，临床药理学，内科学。药物治疗学以疾病为纲，介绍药物，阐明如何给病人选用合适的药物、合适的剂量、合适的用药时间和疗程，以期取得良好效益

11、与风险比。药理学，临床药理学等药物学科，以药为纲，介绍药物的特点与使用方法。内科学介绍全身性疾病的病因与发病机理，诊断与治疗方法。药物治疗学与循证医学(evidencebasedmedicine，EBM)关系密切，后者为合理药物治疗提供更加科学的证据，为评价疾病治疗的效果提供了可靠依据，但是其结论来自药物治疗学的研究和实践。第二章药物治疗的一般原则第二章药物治疗的一般原则药物治疗的一般原则药物治疗的一般原则必要性、有效性、安全性、经济性、规范性药物治疗的必要性药物治疗的适度性原则药物治疗的适度性原则确定适当的剂量、疗程与给药方案，才能使药物的作用发挥得当，达到治疗疾病的目的。在明确疾病诊断的基

12、础上，从病情的实际需要出发，以循证医学为基础，选择适当的药物治疗方案。药物过度治疗是指超过疾病治疗需要，使用大量的药物，而且没有得到理想效果的治疗，表现为超适应症用药、剂量过大、疗程过长、无病用药、轻症用重药等。过度治疗的常见原因：患者求医心切；虚假广告泛滥，患者受诱惑；保护性的过度用药行为，处方追求“大而全”。追求经济利益治疗不足，表现为，剂量不够，达不到有效的治疗剂量；或疗程太短，达不到预期的治疗效果。引起治疗不足的原因主要有：患者对疾病认识不足，依从性差，未能坚持治疗；患者收入低，又没有相应的医疗保障，导致无力支付；国家基本药物政策还不完善，出现安全有效的基本廉价药因利润低，企业停止生产

13、供应而缺货，影响了疾病的治疗。药物治疗有效性应考虑哪些因素？药物治疗有效性应考虑哪些因素？只有利大于弊，药物治疗的有效性才有实际意义。药物方面因素：药物的生物学特性、药物的理化性质、剂型、剂量、给药途径、药物之间的相互作用等因素均会影响药物治疗的有效性机体方面因素：患者年龄、体重、性别、精神因素、病理状态、遗传因素、时间因素等对药物治疗效果均可产生重要影响。药物治疗的依从性。（概念，不依从的主要原因）药物治疗的安全性药物治疗的安全性药物在发挥防治疾病作用的同时，可能对机体产生不同程度的损害或改变病原体对药物的敏感性。保证患者的用药安全是药物治疗的前提。产生药物治疗安全性问题的原因：其一，药物本

14、身固有的生物学特性。其二，药品质量问题。其三，药物的不合理使用。药物治疗的经济性药物治疗的经济性药物治疗的经济性（economy）就是要以消耗最低的药物成本，实现最好的治疗效果。药物治疗的经济性主要是指：控制药物需求的不合理增长，盲目追求新药、高价药。控制有限药物资源的不合理配置，资源浪费与资源紧缺。控制被经济利益驱动的不合理过度药物治疗。药物治疗的规范性药物治疗的规范性在药物治疗方面，指南往往根据疾病的分型、分期、疾病的动态发展及并发症，对药物选择、剂量、剂型、给药方案及疗程进行规范指导。在针对某一具体患者时，既要考虑指南的严肃性，又要注意个体化的灵活性药物治疗方案制定的一般原则药物治疗方案

15、制定的一般原则合理的药物治疗方案可以使患者获得适度、有效、安全、经济、规范的药物治疗。应考虑以下几个方面：为药物治疗创造条件：改善环境，改善生活方式确定治疗目的，选择合适药物“消除病因，去除诱因，预防发病，控制症状，治疗并发症，为其他治疗创造条件或增加其他疗法的疗效选择合适的用药时机：强调早治疗选择合适的剂型和给药方案选择合理配伍用药确定合适的疗程药物与非药物疗法的结合第三章药物治疗的基本过程第三章药物治疗的基本过程药物治疗的基本过程药物治疗的基本过程明确问题（诊断）确定治疗目标选择治疗方法开始治疗（处方+指导）监测治疗结果问题是否解决：是停止否重新检查各个步骤治疗药物的选择治疗药物的选择选择

16、的原则是药物的有效性、安全性、经济性，此外也要考虑给药的方便性有效性(efficacy)是选择药物的首要标准，无效药物不值得进一步验证。安全性(safety)用药安全是药物治疗的前提。经济性(economy)，治疗总成本，而不是单一的药费。方便性(convenience)可能影响病人对治疗的依从性。评价新药治疗风险的常见因素评价新药治疗风险的常见因素制定给药方案的一般策略制定给药方案的一般策略新患者获取一般性个体数据（体重、烟酒嗜好、肝肾疾病史等）按群体参数计算初始剂量方案用此方案进行治疗患者评估：个体药效学（疗效、不良反应）和（或）药动学（血药浓度）必要时，按个体数据重新计算剂量方案给药方案

17、的调整给药方案的调整当有下述情况是，对标准剂量方案进行相应调整，实行个体化给药治疗窗改变位置和宽度改变。高敏性，耐受性治疗阈与治疗上限的靶点不同。血药浓度-时间曲线的改变 c-t 曲线整体降低或升高，或大幅波动而超出治疗窗外。治疗窗和药时曲线均改变调整给药方案的途径a)改变每日剂量b)改变给药次数c)同时改变两者。d)每日剂量决定了药时曲线水平位置的高低，给药次数影响药时曲线上下波动的程度.治疗药物监测治疗药物监测治疗药物监测(therapeuticdrugmonitoring，TDM)是通过测定血液药物浓度和观察药物临床效果，根据药代动力学原理调整给药方案，从而使治疗达到理想水平的一种方法。

18、一般下列情况适用TDM：(1)治疗指数窄，毒副反应大且不易辨别的药物，如茶碱、地高辛。(2)个体间血药浓度变化较大的药物，如三环类药物。(3)具有非线性动力学特征的药物，如苯妥英钠。(4)肝肾功能不良的病人使用主要经肝肾代谢、排泄的药物，如氨基糖苷类抗生素、利多卡因。(5)长期使用可能积蓄的药物。(6)合并用药产生相互作用而影响疗效的药物。(7)常规剂量下易出现毒性反应的药物或诊断、处理药物中毒。给药方案设计的药动学原理给药方案设计的药动学原理根据半衰期设计给药方案(1)半衰期小于 30min 的药物一般要静脉滴注给药。具有高治疗指数的药物也可以分次给药，(2)半衰期在 30min 至 8h

19、的药物主要考虑的是治疗指数和用药的方便性。(3)半衰期在 824h 的药物最方便和最理想的给药方案是每个半衰期给药 1 次。(4)半衰期大于 24h的药物对于半衰期大于一天的药物，每天给药1 次很方便根据平均稳态血药浓度设计给药方案按公式 D=CSSCl/F例：某药要求平均稳态血药浓度为40 g/ml，F=0.375，Cl=87.5ml/h，设=6，问剂量为多少？根据稳态血药浓度范围制定给药方案根据稳态血药浓度范围制定给药方案87.56/0.375 56mgD CssCl/F 40例：给体重 50kg 的病人静注某药物（t1/2=6h，Vd=0.2L/kg），为达治疗浓度 2060 g/ml，

20、问应如何给药？解：max=1.44t1/2ln(Css)max/(Css)min=1.446ln(60/20)=9.49(h)Dmax=Vd(Css)max(Css)min=0.250(60-20)=400(mg)Dmax400 42.15(mg/h)max9.49令=8h，则 D=42.158=337.2mg根据稳态最大浓度或稳态最小浓度设计给药方案根据稳态最大浓度或稳态最小浓度设计给药方案Dmax=Vd(Css)min=1.44t1/2CL(Css)minDmax=Vd1/2(Css)max=1.44t1/2CL1/2(Css)max血管外途径给药方案设计血管外途径给药方案设计处方处方1.

21、定义：处方是由取得了处方权的医师在诊疗活动中为患者开具的、由药学专业技术人员审核、调配、核对，并作为发药凭证的医疗文书，具有经济上、技术上和法律上的意义。2.处方的结构(1)一般项目（前记）：包括医疗、预防、保健机构名称，处方编号，病人姓名、性别、年龄、处方日期、门诊号或住院号、病室床位号和科室，临床诊断，开具日期等，并可添列专科要求的内容。(2)处方正文：以 R 或 Rp 标示，含义是请取下列药物。包括药品名称、剂型、规格和用量。一般每一种药品写一行。规格和用量应写明单个剂量乘以总数，(3)配法和用法（包括剂量、服药时间及次数）。此部分有时用拉丁文缩写或者外文缩写表示。但是应避免发生理解歧义

22、(4)后记：医师签名或加盖专用签章，和药价。3.处方类型（1)完整处方：包括主药、佐药、赋形药、矫味药等，还必须有配制法和剂型要求，配制后的药量是一个总量。(2)简化处方：书写已制成各种剂型的药物，在处方正文中写出药物的名称、剂型、规格、数量即可。(3)法定处方：以简化处方形式开写国家药典或者处方集上的药物制剂为法定处方。(4)协定处方：书写本医院内常用的合剂或其他剂型的处方，由医生与药房协商配制的药物，而不属于法定药物制剂或成药。在处方中不须再写配制方法和含量，只以简化处方形式书写。这种处方只适用于处方者所在医院内范围。4.处方的一般规则和注意事项(1)认真填写一般项目：(2)每个药物占一行

23、，药名在左，剂量在药名的右边。应用正规名称，避免使用缩写。(3)药物用量单位应按照药典规定的法定计量单位。(4)药物总量应根据病情和药物的性质确定。(5)危重病情急需用药时，应在处方上注明“急”。(6)处方时应认真慎重，用钢笔书写，不得涂改。处方后，须仔细核查。(7)开写医疗用毒性药品、精神药品、麻醉药品处方，应使用专用处方笺。患者的依从性患者的依从性1.定义：广义的依从性(compliance)是指病人的行为与医疗或保健建议相符合的程度。从药物治疗的角度，依从性是指病人对药物治疗方案的执行程度2.病人不依从的主要类型(1)不按处方取药(2)不按医嘱用药(3)提前终止用药(4)不当的自行用药(

24、5)重复就诊3.病人不依从的常见原因(1)疾病因素：(2)病人因素：(3)医药人员因素：(4)药物因素：(5)给药方案因素：4.病人不依从的后果直接后果：取决于不依从的程度；治疗药物的浓度-效应关系和治疗窗大小。间接后果：是导致医生在监测治疗结果时作出错误判断。改善病人的依从性可从三方面着手：与病人建立良好的关系，赢得病人的信任与合作。优化药物治疗方案。以通俗易懂的语言向病人提供充分的用药指导。5.向病人提供用药指导(1)目的是帮助病人正确地认识药物，正确地服用药物，保证药物发挥应有的疗效。(2)基本内容包括：药物的疗效、药物不良反应、药物使用、告诫患者、关于复诊、确认沟通效果。举例：抗高血压

25、药物治疗的监测计划(1)药物治疗方案审核(2)治疗方案确定(3)病人依从性评估(4)症状观察(5)药物治疗效果评价第四章影响药物效应的因素第四章影响药物效应的因素遗传药理学与个体化药物治疗遗传药理学与个体化药物治疗近年来，随着临床药物治疗学和实验室检测技术的创新和发展，在临床治疗中，倡导合理用药、个体化用药，减少药物不良反应，提高患者生活质量，已成为医师和患者共同追求的目标。但是，合理用药和个体化用药的依据是什么？是依据药品说明书上的适应证和标准剂量？即使如此，也只能说是在相对于适应证方面是合理的，但对于患者个体就未必合理。虽然某一病症在不同个体表现相近，可用某种药物治疗，但个体对药物的耐受和

26、反应却千差万别。药物基因组学作为一个新兴领域，Z整个人类基因组水平探索这些差异的遗传学本质，在加快药物发现和发展进程的同时，也为临床合理用药提供了强有力的科学依据。因而，近年来倍受医学界的关注。美国食品与药品管理局（FDA）也于 2005 年 3 月 22 日颁布了面向药厂的“药物基因组学资料呈递（PharmacogenomicDataSubmissions）”指南。该指南旨在敦促药厂在提交新药申请时依据具体情况，必需或自愿提供该药物的药物基因组学资料，其目的是推进更有效的新型“个体化用药”进程，最终达到视“每个人的遗传学状况”而用药，使患者在获得最大药物疗效的同时，只面临最小的药物不良反应危

27、险。1 1药物代谢酶药物代谢酶关于药物代谢酶基因变异的研究已取得很大进展。药物代谢酶的基因变异引起表达的酶蛋白功能发生改变，导致表型多态性，在代谢其作用底物药物时，引起药物体内清除率改变而产生不同的药物浓度。细胞色素 P4502D6(CYP2D6)酶仅占肝脏中总 CYP 的 1%2%，但已知经其催化代谢的药物却多达 80 余种，包括 受体阻滞剂、抗心率失常药、抗精神病药等。异喹胍经CYP2D6 氧化代谢生成 4-羟异喹胍经尿排泄。异喹胍的氧化代谢在人群呈现二态分布，其表型表现为强代谢者(EM)和弱代谢者(PM)。迄今已发现与 CYP2D6 有关的 50 多处突变和 70 多个等位基因，其中许多

28、可导致慢代谢表型(PM)的出现。不同 CYP2D6等位基因的频率存在着种族差异。例如，白种人PM 发生率为 510，而中国人仅为 1左右。相反，中国人却存在着约 36酶活性下降的中速代谢者(IM)，其分子机制为存在着催化活性下降的CYP2D6*10 等位基因，频率在中国人中间高达 58。卡维洛尔是临床常用的 、受体阻滞剂。研究发现，R-卡维洛尔在异喹胍弱代谢者中的清除率为38.98.6L/hr，而异喹胍强代谢者中R-卡维洛尔的清除率为119.226.9L/hr。S-卡维洛尔在异喹胍弱代谢者中的 AUC 为 104.0419.95nghr/mL，而异喹胍强代谢者中 S-卡维洛尔的 AUC 为 7

29、2.711.4nghr/mL。这一结果表明，CYP2D6 的基因型显著影响着卡维洛尔的代谢。CYP2C19亦是多态性表达的P450酶，人群中常见的突变等位基因为CYP2C19*2与CYP2C19*3。CYP2C19*2等位基因在亚裔人(25)的出现频率大于白种人(13)。而 CYP2C19*3频率亚裔人为8，白种人小于1。CYP2C19 基因多态性具体表现为酶活性的多态性，等位基因的突变使酶活性降低，对药物代谢的能力随着等位基因的不同组合而呈现出一定的规律性，表现出正常基因纯合子 正常基因与突变基因杂合子突变基因纯合子或杂合子的变化趋势，即我们通常所说的基因剂量效应。我们的研究发现，地西泮、去

30、甲地西泮以及舍曲林的代谢依赖于 CYP2C19 的基因型，EM 和 PM 对药物的处置有显著差异。有研究证实奥美拉唑的药代动力学和药效学与 CYP2C19 的基因多态性存在着相关性。具有CYP2C19*2 和 CYP2C19*3 变异的病人，其奥美拉唑的血浆浓度较高，药理作用较强(表现为血浆胃泌素浓度下降)。具有单个变异等位基因或具有2 个野生等位基因的病人，也较那些纯合子变异的病人需要较高剂量的奥美拉唑才能起效，符合基因剂量效应的规律。CYP3A4 是肝微粒体中含量丰富且底物范围广的一种CYP450 酶。有研究表明，CYP3A4 野生型比突变型的个体对于化疗药物(表鬼臼毒素等)所致的白血病有

31、更高的发生率，认为与野生型增加导致DNA 损伤的反应中间物的产生有关。硫嘌呤甲基转移酶(thlopurinamethyltransferase，TPMT)是灭活抗白血病药物 6-巯基嘌呤(6-MP)的药物代谢酶，其活性表现出遗传多态性，给予TPMT 遗传性缺乏的患者使用标准剂量的6-MP，会出现严重、甚至致命的血液系统毒性。而比标准剂量低10I5 倍的 6-MP 可成功治疗这些患者。由此可见，检测这些药物代谢酶的遗传多态性将有助于临床合理用药，减少药物毒副作用。2 2药物转运蛋白药物转运蛋白近年来药物转运蛋白的遗传多态性研究也倍受关注。尤其是多药耐药基因MDRI 编码的 P-糖蛋白。P-糖蛋白

32、的作用首先在肿瘤细胞中发现，它作为ATP 依赖的流出泵用于预防细胞内肿瘤化疗药物的蓄积。现在普遍认为，肿瘤细胞内 P-糖蛋白的过量表达和骨髓组织的低水平表达是造成患者对化疗不敏感并容易产生骨髓毒性的原因。已有研究证明，MDRIC3435T 多态性与 P-糖蛋白的表达相关，3435CC 基因型表达水平较高，在 P-糖蛋白的抑制剂双嘧达谟存在的情况下，地高辛吸收的AUC 显著低于 3435TT 基因型个体。双嘧达谟使 3435CC 基因型个体的地高辛吸收率提高了55%，3435TT 基因型个体提高了 20%。3 3药物靶标和受体药物靶标和受体涉及受体、酶和其他靶蛋白的遗传多态性在许多情况下也影响了

33、机体对特定药物的反应性。例如，肾上腺素受体基因突变可能影响药物反应。个体对 肾上腺素受体阻滞剂普萘洛尔的反应存在着很大的差异，其中体内 肾上腺素受体数量的变化是造成这种差异的主要原因之一，另一方面，遗传背景不同的种族对 肾上腺素受体阻滞剂或激动剂的敏感性也存在着差异。1受体常见遗传多态性为 Ser49Gly 与Gly389Arg 多态性，临床试验表明，健康受试者在使用1受体选择性阻滞剂后，血压的降低均与Ser49Gly与 Gly389Arg 多态性关联，表现为 389Arg 纯合子血压降低的程度更为显著。同时在高血压病人中进行的临床试验揭示，1肾上腺素受体单倍型可作为美托洛尔抗高血压疗效的预测

34、指标。2肾上腺素受体在人体内也呈多态性表达，导致哮喘病人对某些药物反应的个体差异。例如，2肾上腺素受体编码区域密码子16呈多态性(Gly16Arg)。与 Gly16 纯合子携带者相比较，Arg16 纯合子和携带者对受体激动剂沙丁胺醇的反应分别强 5.3 和 2.3 倍。类似的结果在哮喘患儿和正常儿童中也有出现。血管紧张素转换酶(ACE)的基因多态性显著影响 ACE 的功能并导致对 ACE 抑制剂的敏感性发生改变。表现在 ACE 的 16 号内含子具有缺失基因型的病人比具有插入基因型的病人有较高的细胞质ACE 活性；在蛋白尿性肾小球疾病病人中应用ACE抑制剂依那普利后，带有缺失基因型的病人蛋白尿

35、和血压无改善，但在插入基因型的病人两者显著降低。血管紧张素I 型受体（AT1R）基因 A1166C 多态性与集体对血管紧张素的反应性及多数降压药物的治疗22效果有关；载脂蛋白 E 突变与阿尔茨海默病患者对四氢氨基丫啶的反应性等。上述研究进展表明，药物总的药理学作用并不是单基因性状，而是由编码参与多种药物代谢途径、药物处置和药物效应的多种蛋白的若干基因决定的。当应用某种药物时，如果代谢这种药物的酶基因或转运这种药物的转运体基因发生变异而具有多态性特征时，不同个体可能产生显著不同的药物浓度，引起浓度依赖性效应差异；相应地，如果药物相关代谢酶基因或转运体基因不具有多态性特征，但药物作用位点基因发生变

36、异，则不同作用位点基因型个体即使面对同一种药物血浆浓度，也会发生作用位点基因型依赖性反应差异；而如果用药个体既具有药物代谢酶或转运体基因的变异，同时又有药物作用位点基因的变异，其联合影响就会引起更多、更复杂的反应差异。因此，依据病人基因组特征优化给药方案，真正做到因人而异，“量体裁衣”，实现由“对症下药”到“对人下药”，即给药方案个体化，才能取得高效、安全、经济的最佳治疗效果。第五章内脏系统药物药理第五章内脏系统药物药理教学目的要求教学目的要求：掌握常见心脏疾病治疗药物、抗高血压药、作用于呼吸系统的药物、作用于消化系统的药物、利尿药及脱水药的药理作用、作用机制、临床应用；并了解其不良反应。第一

37、节心脏疾病药物第一节心脏疾病药物一、抗慢性心功能不全药一、抗慢性心功能不全药慢性心功能不全（cardiacinsufficiency）是由不同病因的心血管疾病发展到心脏受损，特别是心室肌收缩和/或舒张功能受损，在有适量静脉回流的情况下，心脏不能输出足量血液，以满足全身组织代谢的需要，最终导致动脉系统供血不足，静脉系统血液淤积（充血），的一组病理生理征候群，临床上又称充血性心力衰竭（congestiveheartfailure，CHF），是一种超负荷心肌病（cardiomyopathyofoverload）。心功能不全与心力衰竭在本质上是一致的，只是程度有所不同，心力衰竭一般指心功能不全的晚期，

38、但在实际应用时，这两个概念常常相互通用。许多疾病都可导致 CHF，如高血压、冠心病（急性心肌梗死）、心脏瓣膜病、心肌炎、糖尿病、甲状腺机能亢进、严重贫血等。该病在临床上有几个特点：1）CHF 的发病率是在上升趋势：国家经济发展，人民生活提高，社会趋于老龄化；2）CHF 的预后较差：在心血管疾病中 CHF 的病死率已相对上升，因为冠心病的急性心肌梗死由于溶栓药和经皮管腔冠脉成型术的应用，病死率已有下降；由于多种抗高血压药物的合理应用，病死率也有所下降。CHF 患病后5年内病死率达3050%。从这方面看，CHF 比某些恶性肿瘤更为凶险。病情严重者（纽约心脏病协会 NYHA，即 WHO 分级标准），

39、1年内病死率高达50%以上，病死者一半是心律失常所致猝死，另一半死于进行性泵功能衰竭。治疗CHF 的费用也很客观，美国 CHF 患者每年耗费达380亿美圆。CHF 病理生理改变：1）血液动力学异常：主要表现为动脉系统血液灌流不足，静脉系统淤血；多项血流动力学参数都有改变，如：心输出量（CO）、射血分数（ejectionrefaction，EF）心脏指数（CI）、左室内压最大上升速度（dp/atmax）降低、左室舒张末压（LVEDP）、右室舒张末压（RVEDP）和右房压（RAP）升高；2）神经内分泌激活：交感神经系统、RAS、血管加压素（VP），导致小血管痉挛，外周阻力增加，心率增加，血液和局部

40、组织中AT水平升高也引起小动脉痉挛，醛固酮升高，不仅加重血液动力学紊乱，还直接损害心脏，加剧 CHF 恶化，形成恶性循环；3）心肌受损，心室重构：心肌受损，心肌负荷过重，使室壁应力增加，导致心室扩大，心肌肥厚，以代偿维持心室功能，但肥大的心肌细胞处于缺血和能量饥饿状态，致使心肌死亡和纤维化。剩下的寸活心肌，负荷进一步加重并伴进行性纤维化，如此恶性循环，至不可逆心肌损害的终末阶段。根据患者临床表现，可分为：1）左心功能不全：主要表现为肺循环淤血和心排除量降低综合征。2）右心功能不全：主要表现为体循环过度充盈，静脉压离增高，各脏器淤血、水肿，产生体循环淤血综合征。右心功能不全多继发于左心功能不全。

41、3）全心功能不全：又称双侧心功能不全，临床上最常见。实用内科治疗学P978治疗方法：心功能不全的治疗目的：纠正血流动力学异常，缓解症状；提高运动耐量，改善生活质量；防止心肌损害进一步加重，阻止、延缓或逆转心肌或血管重构；延长患者寿命，降低病死率。心功能不全治疗原则：去除心功能不全发生发展的始动机制，预防和治疗原发病；稳定心功能不全的适应或代偿机制，避免发展到失代偿阶段；缓解心功能异常。1）一般治疗：消除病因和诱发因素，如：控制高血压，改善心肌缺血，心律失常，治疗甲亢等；休息；控制钠盐食入。2）手术和介入疗法：矫正先天性心脏畸形、心脏瓣膜病变修补、冠脉搭桥、支架等。3）心理治疗：4）药物治疗：药

42、物治疗CHF 历史悠久。公元前16世纪，在埃及草纸文中就记载海葱利尿作用；公元前4世纪希腊人发现海葱（地中海洋葱）的提取物能促进利尿；此后近2000年欧洲人用洋地黄叶内服利尿；公元1785年英国医师 W.Withering 首次报道了洋地黄有利尿作用并间接提及洋地黄对心脏的作用，但并未将消除水肿与心脏作用联系起来；19世纪洋地黄曾被用于治疗多种疾病，如发热、炎症等，19世纪最重要的工作是从洋地黄中提取了混合苷及纯苷；20世纪20年代发展为治疗 CHF 的主要药物；我国东汉末年著名医学家张仲景所著金匮要略方论中记载的用华东葶苈子加大枣的“泻肺汤”治疗“肺壅喘急不得卧”、“面目浮肿”这些症状都符合

43、CHF 病情。是祖国医学最先认识并使用含强心苷的植物治疗 CHF 的记载。20世纪50年代前是单独用洋地黄类强心苷治疗CHF 时代。治疗 CHF 的药物研究进展及分类：20世纪50年代前：当时认为CHF 的主要原因是心肌收缩力下降，所以单独使用增加心肌收缩力的药物（强心苷类地高辛等），即心-心治疗模式；20世纪50年代后：认识到 CHF 与水肿、体液调整障碍有关，提出了心-肾治疗模式，即采用利尿药（利尿药噻嗪类）加强心药不仅可以消除CHF 时的水肿，还发现由于减少了血容量，可以减轻心脏负荷，改善心功能，是治疗 CHF 的重大进展；20世纪70年代：了解到许多血液动力学参数与CHF 的关系，提出

44、了心-循环、心-血流动力学治疗模式，推动临床使用血管扩张药（硝普钠等）、正肌血管扩张药（氨力农、米力农等）、-受体激动药（多巴酚丁胺等）治疗 CHF；20世纪80年代：ACEI 有阻止心脏重构，降低死亡率作用，同时认识到心脏重构是CHF 最重要的危险因素，它的发生与交感神经、肾素血管紧张素醛固酮系统等神经体液因素有关，提出了心-神经体液治疗模式。采用了血管紧张素转化酶（ACEI）卡托普利等以及 Ang受体（AT1）阻断药（氯沙坦等）、磷酸二酯酶抑制药（安力农等）；20世纪90年代：对心-神经体液治疗模式有了进一步认识，将原来视为禁用的-受体阻断药（卡维地洛等）用于治疗CHF，取得了降低病死率的

45、效果；同时，钙增敏剂（近 10年）匹莫苯等、钙通道阻滞药（近10年）氨氯地平等.未来：基因工程与分子生物学的进展已渗入到心血管医学研究中，CHF 发病时也见基因表达异常，因此预测基因治疗必将是新世纪治疗CHF 的新方向之一。（一）强心苷类（一）强心苷类强心苷是一类具有正性肌力作用的苷类化合物，分为两级。植物中的是天然的一级苷，如毛花苷丙（西地兰），我国含强心苷的植物资源丰富，8个科30余种植物分布在全国各地，如夹竹桃科的夹竹桃、罗布麻等。提取过程中经水解得到的是二级苷，如地高辛、洋地黄苷、铃兰毒苷等。构效关系强心苷由糖和苷元结合而成。苷元是由一个甾核和一个不饱和内酯环结合而成，是药物发挥正性肌

46、力作用的基本结构。糖的种类除葡萄糖外，都是稀有糖，如洋地黄毒糖，糖是正性肌力的辅助成分，能增加苷元的水溶性，延长苷元的作用时间。糖的数量也影响苷元作用，一般三糖苷作用最强。各种强心苷的作用性质基本相同，只是化学结构上某些取代基团不同，故作用有强弱、快慢、久暂之分。作用强度与作用持续时间重要取决于经过醚桥与甾核 C3连接的1-4个分子的糖，如果改变糖的连接位置，则强心苷作用强度减弱，持续时间缩短。强心苷与肾上腺皮质激素都有甾核，但它们的甾核结构各异。强心苷甾核上有三个重要取代基，即强心苷发挥正性肌力作用所必须的结构：C3位上的 羟基；C14的 构型的羟基且羟基的多少与药物的极性有关，C17必须是

47、不饱和的内酯环，如为饱和内酯环或开环结构则失去正性肌力作用。药理作用与机制1.对心脏的作用加强心肌收缩力（正性肌力作用positiveinotropicaction）强心苷对心脏有高度选择性，对正常人心输出量影响不大，因为药物增强心肌收缩力的作用与收缩血管，增强外周阻力的作用相抵消。对CHF 患者，能明显加强衰竭心脏的收缩力，增加心输出量，从而解除心功能不全症状。（通过间接反射性作用，抑制了处于兴奋状态的交感神经活动，外周阻力不上升，所以心排出量增加）。心肌收缩过程由三方面因素决定：收缩蛋白及调节蛋白；物质代谢与能量供应；2+兴奋-收缩偶联的关键物质Ca。2+已证明强心苷对前两者无直接影响，但

48、能增加心肌细胞内 Ca 量，认为这就是强心苷正性肌力的基本+机制。始发因素是抑制了心肌细胞膜上的Na-K-APT 酶。该酶就是强心苷受体。即强心苷与心肌细胞膜上的受体结合后发挥正性肌力作用：+强心苷受体 Na-K-APT 酶，由 和 亚基组成的二聚体。亚基是催化单位，有8个疏水性跨膜 螺旋段（H1-H8），其中 H1-H2之间胞外小袢的12个氨基酸残基是强心苷结合位点，H3-H4间的小袢也可能参与。强心苷与酶结合后，使 亚基构象发生变化，酶的活性下降。+在体内，治疗剂量的地高辛抑制Na-K-APT 酶的活性约20%。结果导致心肌细胞内-K 减少，Na 增加。+2+2+2+细胞内 Na 增加能刺

49、激 Na-Ca 交换系统的双向交换机制（Na 外流增加，Ca 内流增加，或 Na 内流减少，Ca+2+2+外流减少），最终造成细胞内 Na 浓度下降，Ca 浓度上升，肌浆网摄 Ca 增多，储存增加。另外研究发现，2+2+细胞内 Ca 少量增加时，还能通过心肌细胞膜钙离子通道，使动作电位 2相内流 Ca 增多，此又能触发肌浆2+2+网膜的 Ca 释放，即“以钙释钙”。这样，在强心苷的作用下，心肌内可利用的 Ca 量增加，促进心肌细胞兴奋-收缩偶联的作用，故心肌收缩力增强。正性肌力的主要特点是：加快心肌纤维缩短速度，使心室收缩期缩短，ECG 表现为 Q-T 间期缩短，舒张期相对延长，从而增加心肌供

50、血和回心血量；心肌收缩力加强，心输出血量增加，心室内残余血量减少，心室容积缩小，室壁张力降低，使患者心肌耗氧量降低。减慢心率（负性频率作用negativechronotropicaction）心功能不全时心率加快是因为心输出量减少，交感神经活性增高，颈动脉窦、主动脉弓压力感受器敏感性下降所致的一种代偿反应。强心苷减慢心率是继发于药物的正性肌力作用，即心肌收缩力加强所产生的强有力的脉搏波动，作用于窦弓压力感受器，反射性地兴奋迷走神经，从而抑制窦房结使心率减慢。此外药物还可以直接兴奋迷走神经与结状神经节，增加窦房结对Ach 的反应性。ECG 表现为 P-P 间期延长。心率减慢对缓解心功能不全时的症