表观遗传学研究生精选PPT.ppt

《表观遗传学研究生精选PPT.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《表观遗传学研究生精选PPT.ppt（56页珍藏版）》请在得力文库 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、关于表观遗传学研究生第1页，讲稿共56张，创作于星期三多莉：生于多莉：生于1996年年7月月5日，死于日，死于2003年年2月月14日日Dolly Ian Wilmut伊恩伊恩维尔穆特爵士维尔穆特爵士 多莉：死掉了多莉：死掉了第2页，讲稿共56张，创作于星期三同卵双生的双胞胎虽然具同卵双生的双胞胎虽然具有相同的有相同的DNA序列，却存序列，却存在表型的差异和疾病易感在表型的差异和疾病易感性的差异性的差异第3页，讲稿共56张，创作于星期三复杂疾病的产生复杂疾病的产生第4页，讲稿共56张，创作于星期三1.小头小头 2.巨舌巨舌 3.胎盘增生胎盘增生Beckwith-Wiedemann syndro

2、me,BWS 贝威氏综合征贝威氏综合征 第5页，讲稿共56张，创作于星期三n单单从单单从DNADNA序列上寻找众多疾病的病因是序列上寻找众多疾病的病因是片面的，往往事倍功半，对于某些疾病片面的，往往事倍功半，对于某些疾病甚至可能永远找不到答案。甚至可能永远找不到答案。第6页，讲稿共56张，创作于星期三1857年，奥地利的一名神父孟德尔在他所在的年，奥地利的一名神父孟德尔在他所在的修道院后院开始进行长达修道院后院开始进行长达8年的豌豆杂年的豌豆杂交实验。交实验。1865年，孟德尔根据豌豆杂交实验年，孟德尔根据豌豆杂交实验的结果，发表了著名的论文的结果，发表了著名的论文植物杂交植物杂交试验试验，阐

3、述了他所发现的显性、隐性遗传现象和，阐述了他所发现的显性、隐性遗传现象和两个重要遗传学规律两个重要遗传学规律分离规律和自由组合规分离规律和自由组合规律。律。第7页，讲稿共56张，创作于星期三1.遗传的基本功能单位遗传的基本功能单位2.基因由基因由DNA编码编码3.一个基因编码一条蛋白质一个基因编码一条蛋白质4.基因序列的改变可能导致功能及表型的改变基因序列的改变可能导致功能及表型的改变基因型基因型(Genotype)-表型表型(Phenotype)基因：可遗传基因：可遗传第8页，讲稿共56张，创作于星期三基因的结构基因的结构第9页，讲稿共56张，创作于星期三1.搞清楚人类基因组的搞清楚人类基因

4、组的DNA碱基的内容和顺序碱基的内容和顺序2.编码区编码区(编码蛋白的编码蛋白的DNA序列序列)：占基因组的：占基因组的5,000万个万个(2)组蛋白修饰：组蛋白密码组蛋白修饰：组蛋白密码(Histone code)第13页，讲稿共56张，创作于星期三1.概念概念：基因的：基因的DNA序列不发生改变的情况下，序列不发生改变的情况下，基因的表达水平与功能发生改变，并产生可遗传基因的表达水平与功能发生改变，并产生可遗传的表型。的表型。不依赖于不依赖于DNA序列的遗传现象序列的遗传现象2.特征特征:(1)可遗传；可遗传；(2)可逆性；可逆性；(3)DNA不变不变3.表观遗传学的现象表观遗传学的现象：

5、(1)DNA甲基化甲基化(2)组蛋白修饰组蛋白修饰(3)非编码非编码RNA调节调节(4)Genomic imprinting表观遗传学表观遗传学第14页，讲稿共56张，创作于星期三n表观遗传学的研究已成为基因组测序后表观遗传学的研究已成为基因组测序后的人类基因组重大研究方向之一。这一的人类基因组重大研究方向之一。这一飞速发展的科学领域从分子水平揭示了飞速发展的科学领域从分子水平揭示了复杂的生物学现象，为解开人类和其他复杂的生物学现象，为解开人类和其他生物的生命奥秘、造福人类健康带来了生物的生命奥秘、造福人类健康带来了新希望。新希望。第15页，讲稿共56张，创作于星期三n从现在的研究情况来看，表

6、观遗传学变化从现在的研究情况来看，表观遗传学变化主要集中在三大方面：主要集中在三大方面：nDNADNA甲基化修饰：甲基化修饰：基因选择性转录表达的调控基因选择性转录表达的调控n非编码非编码RNARNA的调控作用：的调控作用：基因转录后的调控基因转录后的调控n组蛋白修饰：组蛋白修饰：蛋白质的翻译后修饰蛋白质的翻译后修饰第16页，讲稿共56张，创作于星期三n这三个方面各自影响特有的表观遗传学这三个方面各自影响特有的表观遗传学现象，而且它们还相互作用，共同决定现象，而且它们还相互作用，共同决定复杂的生物学过程。复杂的生物学过程。n因此，表观遗传学也可理解为环境和遗因此，表观遗传学也可理解为环境和遗传

7、相互作用的一门学科。传相互作用的一门学科。第17页，讲稿共56张，创作于星期三DNADNA甲基化甲基化nDNADNA甲基化是指在甲基化酶的作用下，将一个甲基添甲基化是指在甲基化酶的作用下，将一个甲基添加在加在DNADNA分子的碱基上。分子的碱基上。nDNADNA甲基化修饰决定基因表达的模式，即决定从亲代甲基化修饰决定基因表达的模式，即决定从亲代到子代可遗传的基因表达状态。到子代可遗传的基因表达状态。nDNADNA甲基化的部位通常在甲基化的部位通常在CpGCpG岛的胞嘧啶岛的胞嘧啶胞嘧啶甲基化胞嘧啶甲基化反应反应 DNMT1S-腺苷腺苷甲硫氨甲硫氨酸酸SAM胞嘧啶胞嘧啶5-5-甲基胞嘧啶甲基胞嘧

8、啶第18页，讲稿共56张，创作于星期三n在结构基因的调控区段，在结构基因的调控区段，CpGCpG二联核苷常常以成簇串联的形式排列。结构基二联核苷常常以成簇串联的形式排列。结构基因因55端附近富含端附近富含CpGCpG二联核苷的区域称为二联核苷的区域称为CpGCpG岛岛(CpG islands)(CpG islands)。nCpGCpG岛通常分布在基因的启动子区域。岛通常分布在基因的启动子区域。第19页，讲稿共56张，创作于星期三nCpGCpG岛的甲基化会稳定核小体之间的紧密结合而抑制岛的甲基化会稳定核小体之间的紧密结合而抑制基因的表达。基因的表达。第20页，讲稿共56张，创作于星期三n当一个基

9、因的启动子序列中的当一个基因的启动子序列中的CpGCpG岛被甲基化以后，岛被甲基化以后，尽管基因序列没有发生改变，但基因不能启动转录，尽管基因序列没有发生改变，但基因不能启动转录，也就不能发挥功能，导致生物表型的改变。也就不能发挥功能，导致生物表型的改变。nDNADNA甲基化抑制基因表达甲基化抑制基因表达第21页，讲稿共56张，创作于星期三nDNADNA甲基化模式可以在甲基化模式可以在DNADNA复制后被保持下来复制后被保持下来第22页，讲稿共56张，创作于星期三n基因组印记与基因组印记与DNADNA甲基化密切相关甲基化密切相关1956年年Prader-Willi综合征综合征(Prader-W

10、illi Syndrome,PWS)，患者肥胖、矮小、中度智力，患者肥胖、矮小、中度智力低下。染色体核型分析表明为低下。染色体核型分析表明为 父源染色体父源染色体15q11-13区段缺失。区段缺失。第23页，讲稿共56张，创作于星期三n19681968年年AngelmanAngelman综合征综合征(Angelman Syndrome(Angelman Syndrome，AS)AS)，共，共济失调、智力低下和失语。母源济失调、智力低下和失语。母源染色体染色体15q11-1315q11-13区段缺失区段缺失第24页，讲稿共56张，创作于星期三nPWSPWS和和ASAS综合症表明，父亲和母亲的基因

11、组在综合症表明，父亲和母亲的基因组在个体发育中有着不同的影响，这种现象称为个体发育中有着不同的影响，这种现象称为基基因组印迹因组印迹(genomic imprintinggenomic imprinting)。n由于源自某一亲本的等位基因或它所在染色体发由于源自某一亲本的等位基因或它所在染色体发生了表观遗传修饰，导致不同亲本来源的两个等生了表观遗传修饰，导致不同亲本来源的两个等位基因在子代细胞中表达不同。在基因组中的这位基因在子代细胞中表达不同。在基因组中的这类现象就是基因组印记。类现象就是基因组印记。第25页，讲稿共56张，创作于星期三第26页，讲稿共56张，创作于星期三 基因印记1.父系印

12、记基因父系印记基因:来自父系的等位基因的表达被抑制来自父系的等位基因的表达被抑制来自母系的等位基因表达来自母系的等位基因表达2.母系印记基因母系印记基因:来自母系的等位基因的表达被抑制来自母系的等位基因的表达被抑制来自父系的等位基因表达来自父系的等位基因表达第27页，讲稿共56张，创作于星期三1.1.每一个印记基因簇由一个印记控制元件每一个印记基因簇由一个印记控制元件(imprint(imprintcontrol element,ICE)control element,ICE)所调控所调控2.2.也称为印记控制区域也称为印记控制区域(imprint control region,ICR)(im

13、print control region,ICR)或或者印记中心者印记中心(imprinting centre,IC)(imprinting centre,IC)3.3.绝大多数都有绝大多数都有CpGislandsCpGislands，能够发生，能够发生DNADNA甲基化甲基化4.4.在在CpGislandsCpGislands内或附近通常有成簇的、有向的重内或附近通常有成簇的、有向的重复片段复片段印记基因的特征印记基因的特征第28页，讲稿共56张，创作于星期三启启动动子子（P）、差差异异甲甲基基化化区区（DMR1）、锌锌指指蛋蛋白白（CTCF）和和增增强强子子（E）对）对Igf2和和H19的

14、交互易换式印迹调节模式示意图的交互易换式印迹调节模式示意图（为非甲基化为非甲基化CpG岛，岛，为甲基化为甲基化CpG岛）。岛）。母源母源PDMR1EIgf2CTCFH19父源父源E印迹调控区印迹调控区第29页，讲稿共56张，创作于星期三n涉及到不同亲本来涉及到不同亲本来源的印迹基因的源的印迹基因的DNADNA甲基化型都是甲基化型都是在生殖细胞成熟在生殖细胞成熟过程中建立的。过程中建立的。印迹基因的印迹基因的DNADNA甲基化型在生殖细胞成熟过程中的建立甲基化型在生殖细胞成熟过程中的建立原始性细胞原始性细胞（2n）合子合子（2n）配子配子（n）第30页，讲稿共56张，创作于星期三n基因组印迹是基

15、因组印迹是性细胞系性细胞系的一种的一种表观遗传表观遗传修饰修饰，这种修饰有一整套分布于染色体，这种修饰有一整套分布于染色体不同部位的不同部位的印迹中心印迹中心来来协调协调。n印迹中心直接介导了印迹标记的建立及印迹中心直接介导了印迹标记的建立及其在发育全过程中的维持和传递，并导其在发育全过程中的维持和传递，并导致以亲本来源特异性方式优先表达两个致以亲本来源特异性方式优先表达两个亲本等位基因中的一个，而使另一个沉亲本等位基因中的一个，而使另一个沉默。默。第31页，讲稿共56张，创作于星期三n研究表明，在哺乳动物中相当数量的印迹基因是与胎研究表明，在哺乳动物中相当数量的印迹基因是与胎儿的生长发育和胎

16、盘的功能密切相关的。儿的生长发育和胎盘的功能密切相关的。n迄今已发现的印迹基因已有迄今已发现的印迹基因已有150150余个，大多成簇排余个，大多成簇排列，其中许多是疾病基因。虽多数印迹基因的作用机列，其中许多是疾病基因。虽多数印迹基因的作用机制尚不清楚，然而几乎都与制尚不清楚，然而几乎都与DNADNA甲基化型的异常相关甲基化型的异常相关联。联。第32页，讲稿共56张，创作于星期三组蛋白修饰组蛋白修饰第33页，讲稿共56张，创作于星期三DNA Packing1.1.如何将如何将10,00010,000公里长的蚕丝公里长的蚕丝2.2.(半径半径1010-5-5米米)装入一个篮球中。装入一个篮球中。

17、2.2.蚕丝的体积：蚕丝的体积：3.14*103.14*10-3-3m m3 33.3.折叠、缠绕折叠、缠绕第34页，讲稿共56张，创作于星期三染色体上的不同区域染色体上的不同区域Euchromatin:Euchromatin:常染色质常染色质Heterochromatin:Heterochromatin:异染色质异染色质E-HE-H或或H-H-称为染色质重塑称为染色质重塑(Chromatin(Chromatin Remodeling)Remodeling)分子机理：分子机理：DNADNA甲基化，甲基化，组蛋白修饰，染色质重塑复组蛋白修饰，染色质重塑复合物的协同作用。合物的协同作用。第35页，

18、讲稿共56张，创作于星期三常染色质与异染色质常染色质与异染色质1.常染色质：基因表达常染色质：基因表达活跃的区域，染色体结活跃的区域，染色体结构较为疏松构较为疏松2.异染色质：基因表达异染色质：基因表达沉默的区域，染色体结沉默的区域，染色体结构致密构致密第36页，讲稿共56张，创作于星期三n组成核小体的组蛋白可以被多种化合物所修组成核小体的组蛋白可以被多种化合物所修饰，如磷酸化、乙酰化和甲基化等，组蛋白饰，如磷酸化、乙酰化和甲基化等，组蛋白的这类结构修饰可使染色质的构型发生改变，的这类结构修饰可使染色质的构型发生改变，称为称为染色质构型重塑染色质构型重塑。第37页，讲稿共56张，创作于星期三n

19、组蛋白中不同氨基酸残基的组蛋白中不同氨基酸残基的乙酰化乙酰化一般与一般与活化的染色质构型活化的染色质构型常染色质常染色质(euchromatin)(euchromatin)和和有表达活性的基因有表达活性的基因相关联；而组蛋白的相关联；而组蛋白的甲基化甲基化则与浓缩的则与浓缩的异染色质异染色质(hetero-(hetero-chromatin)chromatin)和和表达受抑的基因表达受抑的基因相关联。相关联。第38页，讲稿共56张，创作于星期三组蛋白的乙酰化组蛋白的乙酰化中和赖氨酸的正电荷，中和赖氨酸的正电荷，C=O具有一定的负电，能够增加与具有一定的负电，能够增加与DNA的斥力，使的斥力，使

20、得得DNA结构变得疏松，从而导致基因的转录活化结构变得疏松，从而导致基因的转录活化第39页，讲稿共56张，创作于星期三组蛋白的甲基化组蛋白的甲基化n组蛋白甲基化可以与基因抑制有关，也组蛋白甲基化可以与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往取决于可以与基因的激活相关，这往往取决于被修饰的赖氨酸处于什么位置。被修饰的赖氨酸处于什么位置。n基因转录沉默基因转录沉默 基因转录活化基因转录活化第40页，讲稿共56张，创作于星期三精氨酸和赖氨酸甲基化的过程精氨酸和赖氨酸甲基化的过程第41页，讲稿共56张，创作于星期三n组蛋白修饰主要是氨基端的甲基化修饰和组蛋白修饰主要是氨基端的甲基化修饰和(或或)乙

21、乙酰化修饰，特定组蛋白的氨基酸残基被甲基化和酰化修饰，特定组蛋白的氨基酸残基被甲基化和(或或)乙酰化既可激活基因的表达，也可抑制基因的表乙酰化既可激活基因的表达，也可抑制基因的表达。达。n特定组蛋白羧基端的泛素化同样影响蛋白质的降特定组蛋白羧基端的泛素化同样影响蛋白质的降解过程，从而也可调节基因的表达。解过程，从而也可调节基因的表达。n目前研究还发现组蛋白修饰与目前研究还发现组蛋白修饰与CpGCpG岛的甲基化密切相岛的甲基化密切相关。关。第42页，讲稿共56张，创作于星期三Histone CodeHistone Coden染色质蛋白并非只是一染色质蛋白并非只是一种包装蛋白，而是在种包装蛋白，而

22、是在DNADNA和细胞其他组分之间和细胞其他组分之间构筑了一个动态的功构筑了一个动态的功能平台。能平台。第43页，讲稿共56张，创作于星期三非编码非编码RNARNA调节调节n无论是无论是DNADNA修饰还是组蛋白修饰，都是基修饰还是组蛋白修饰，都是基因活性调节的中间参与者，而真正诱导因活性调节的中间参与者，而真正诱导基因活性改变的最大可能者是功能性非基因活性改变的最大可能者是功能性非编码编码RNARNA。n非编码非编码RNARNA:一般指不能翻译蛋白质的一般指不能翻译蛋白质的RNARNA。（ncRNAncRNA：miRNAmiRNA和和siRNAsiRNA）第44页，讲稿共56张，创作于星期三

23、非编码非编码RNARNA不仅能对整个染色体进行活性调节，也可对单个基因活性进行调节，它们对基不仅能对整个染色体进行活性调节，也可对单个基因活性进行调节，它们对基因组的稳定性、细胞分裂、个体发育都有重要的作用。因组的稳定性、细胞分裂、个体发育都有重要的作用。RNARNA干扰是研究人类疾病的重要手干扰是研究人类疾病的重要手段，通过其它物质调节段，通过其它物质调节RNARNA干扰的效果以及实现干扰的效果以及实现RNARNA干扰在特异的组织中发挥作用是未来干扰在特异的组织中发挥作用是未来RNARNA干扰的研究重点。干扰的研究重点。第45页，讲稿共56张，创作于星期三X X染色体失活染色体失活nX X染

24、色体失活就是非编码染色体失活就是非编码RNARNA所介导的一个所介导的一个重要表观遗传学现象，可以说是表观遗传重要表观遗传学现象，可以说是表观遗传学中由学中由RNARNA引导的引导的DNADNA甲基化和组蛋白修饰甲基化和组蛋白修饰共同参与的一个复杂的过程。共同参与的一个复杂的过程。n哺乳动物的雌性个体中仅有随机的一条哺乳动物的雌性个体中仅有随机的一条X染色体有活性，而失活的染色体有活性，而失活的X染色体是由自染色体是由自身的一个身的一个失活中心（失活中心（X inactivation centerX inactivation center）调调控的。控的。第46页，讲稿共56张，创作于星期三失

25、活的失活的X染色体被称为染色体被称为Barr bodyX染色质染色质第47页，讲稿共56张，创作于星期三X染色体失活：染色体失活：Lyon假说假说1.19611.1961年，年，The Lyon Hypothesis,The Lyon Hypothesis,由英国遗传学家由英国遗传学家Mary Mary LyonLyon提出。提出。2.2.体细胞中的体细胞中的X X染色体失活发生在胚胎发育的早期。染色体失活发生在胚胎发育的早期。3.3.失活是随机的：每一个细胞中，随机挑选父系失活是随机的：每一个细胞中，随机挑选父系/母系的母系的X X染色体失活。染色体失活。4.4.整条整条X X染色体都失去活

26、性染色体都失去活性(有例外有例外)。5.X5.X染色体的失活是永久性的，克隆过程中保持失活的状染色体的失活是永久性的，克隆过程中保持失活的状态。态。6.6.所有哺乳动物中都存在所有哺乳动物中都存在X X染色体失活现象。染色体失活现象。第48页，讲稿共56张，创作于星期三TSIX的不对称表达决定了的不对称表达决定了X染染色体失活的选择性色体失活的选择性1.在将要失活的在将要失活的X染色体上，染色体上，TSIX沉默保证沉默保证XIST的表达的表达2.在将要活化的在将要活化的X染色体上，染色体上，TSIX激活保证激活保证XIST的沉默的沉默第49页，讲稿共56张，创作于星期三nXICXIC失活基因编

27、码出对应的失活基因编码出对应的RNARNA，这些，这些RNARNA包裹在合成它的包裹在合成它的X X染染色体上，当达到某一水平后，在色体上，当达到某一水平后，在DNADNA甲基化和组蛋白修饰的参甲基化和组蛋白修饰的参与下共同导致并维持与下共同导致并维持X X染色体染色体的失活。的失活。第50页，讲稿共56张，创作于星期三基因表达的重新编程基因表达的重新编程n已完全分化的细胞，其基因组在特定条件下经历已完全分化的细胞，其基因组在特定条件下经历表观遗传修饰重建而为胚胎发育中的基因表达重表观遗传修饰重建而为胚胎发育中的基因表达重新编程新编程(reprogramming)(reprogramming)

28、并赋予发育全能性，为胚胎并赋予发育全能性，为胚胎发育和分化发出正确的指令。发育和分化发出正确的指令。n胚胎发育中表观基因组重新编程的差误将会导致胚胎发育中表观基因组重新编程的差误将会导致多种表观遗传缺陷性疾病。多种表观遗传缺陷性疾病。第51页，讲稿共56张，创作于星期三nDNADNA甲基化、组蛋白修饰、非编码甲基化、组蛋白修饰、非编码RNARNA均参与均参与基因表达重新编程的过程中。基因表达重新编程的过程中。n真核细胞中存在着一个由真核细胞中存在着一个由RNARNA干扰、组蛋白干扰、组蛋白结构修饰和结构修饰和DNADNA甲基化系统组成的一个表观甲基化系统组成的一个表观遗传修饰网络，能动地调控着

29、具有组织和细遗传修饰网络，能动地调控着具有组织和细胞特异性的基因表达模式。机体的表观遗传胞特异性的基因表达模式。机体的表观遗传模式的变化在整个发育过程中是高度有序的，模式的变化在整个发育过程中是高度有序的，也是严格受控的。也是严格受控的。第52页，讲稿共56张，创作于星期三第53页，讲稿共56张，创作于星期三表观遗传学对医学的影响表观遗传学对医学的影响n1.1.环境对基因表达的调控作用环境对基因表达的调控作用n表型表型=基因型基因型+环境环境n2.2.环境因素对人的影响环境因素对人的影响n(1)(1)癌症癌症n(2)(2)衰老衰老n(3)(3)基因印记异常基因印记异常n(4)(4)自身免疫性疾

30、病自身免疫性疾病n3.3.表观治疗表观治疗第54页，讲稿共56张，创作于星期三表观基因组学和人类表观基因组计划表观基因组学和人类表观基因组计划 n表观遗传学使人们认识到表观遗传学使人们认识到,同基因组的序列同基因组的序列 一样一样,基因组的修饰也包含有遗传信息。基因组的修饰也包含有遗传信息。n人类表观基因组计划是要绘制出不同组织类人类表观基因组计划是要绘制出不同组织类型和疾病状态下的人类基因组甲基化可变位型和疾病状态下的人类基因组甲基化可变位点点(methylation variable position,MVP)(methylation variable position,MVP)图谱。图谱。第55页，讲稿共56张，创作于星期三感感谢谢大大家家观观看看第56页，讲稿共56张，创作于星期三