病因及病因推断.pptx

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1、病因及病因推断现在学习的是第1页，共62页引言 吸烟是否增加肺癌病人的发病风险？高盐高脂饮食是否对心血管疾病的风险有影响？病因推断现在学习的是第2页，共62页20世纪早期，肺癌还被认为是很罕见的疾病20世纪30年代开始，男性中肺癌的发病率在迅速增加。1952年，Lancet发表评论说：在过去30年内几乎没有任何一种疾病的增加趋势比肺癌更显著临床病因研究的思路一、病因假设的提出现在学习的是第3页，共62页临床病因研究的思路地区1930-1932年1949年1952年地区1930-1932年1949年1952年英格兰和威尔士12.949.561.4丹麦4.516.724.8苏格兰10.641.45

2、6.3爱尔兰5.415.122.2芬兰13.629.838.0澳大利亚6.316.720.8瑞士12.026.133.5加拿大4.216.419.0新西兰7.121.631.5意大利3.011.316.4荷兰7.224.530.3挪威1.89.011.5法国21.728.2日本3.34.9美国4.321.526.1表1 西方发达国家男性呼吸系统肿瘤的死亡率（每10万人死亡人数）的变化，WTO现在学习的是第4页，共62页临床病因研究的思路问题一：如何在临床实践中提出病因假说？现在学习的是第5页，共62页临床病因研究的思路思路一：描述疾病的分布疾病分布时间人间空间现在学习的是第6页，共62页成立不

3、成立临床病因研究的思路思路二：假设演绎法和Miller准则的运用观察分析推理假说假设演绎推理结论结局检验假设演绎法是一种归纳方法，从一个假设中可以推出多个具体的证据，多个具体的证据得到验证，则可使归纳支持该假设的概率增加。证据1证据2.现在学习的是第7页，共62页临床病因研究的思路求同法差异法同异并用法剩余法共变法Miller准则注意：1.1.如果病因假设清单未包括真实的病因，则Miller准则不起作用；2.对于观察性研究或者非确定性条件，该准则需要控制相应的混杂或者进行概率性评价。思路二：假设演绎法和Miller准则的运用现在学习的是第8页，共62页不成立临床病因研究的思路肺癌诊断技术的提高

4、推理肺癌病人的发现率增加演绎推理肺癌发病率的增加是由于诊断技术的提高检验假设演绎法19451945年以后，英国国内肺癌诊断技术得到推广和提高，但肺癌发病率依然持续增加，这种趋势难以仅用肺癌诊断技术、诊断条件的提高来解释。现在学习的是第9页，共62页不成立临床病因研究的思路工业化进程加快汽车的大量使用推理城市空气污染物的增加与肺癌发病率增加有关演绎推理城市污染物的增加是导致肺癌发病率增加的主要原因检验假设演绎法城市空气与农村空气相比含有大量致癌物，如多环芳烃，相关研究已证实空气中的致癌物可导致肺癌发生率增加存在空气污染物浓度的增加随后肺癌发生率增加的时相关系1.单纯大气污染增加难以解释男性肺癌的

5、增长速度大于女性2.人类很早开始大规模使用煤炭，但肺癌并没有增加，大量使用石油是在肺癌发生率开始增加时研究发现，煤气制造工人的肺癌死亡率比其他非暴露工人高70%；沥青工人高出平均水平59%现在学习的是第10页，共62页成立与否不确定临床病因研究的思路观察性研究小样本对比研究推理吸烟与肺癌有关演绎推理吸烟导致肺癌检验假设演绎法德国穆勒1939年发现：86例男性肺癌患者中，只有3名患者是非吸烟者，却有56名是重度吸烟者美国的研究发现，82名男性肺癌患者中12名为非吸烟者，而在522名其他肿瘤患者中有125名非吸烟者之前研究规模很小，暂时无法对吸烟与肺癌的关联作出因果判断需要进一步研究！现在学习的是

6、第11页，共62页临床病因研究的思路病因假说的检验如何在临床实践中检验病因假说描述性研究病例对照研究队列研究实验流行病学研究现在学习的是第12页，共62页临床病因研究的思路描述性研究方法：描述性研究方法优点局限性提供关于疾病分布的一系列信息对暴露和疾病关联的真实性进行初步判断难以确定暴露和疾病先后发生的时相关系难以控制各种偏倚的影响现在学习的是第13页，共62页局限性1.不适于研究人群中暴露比例很低的因素，需要很大样本量2.选择研究对象时，难以避免选择偏倚3.暴露与疾病的时间先后顺序难以判断，因果论证强度没有队列研究强4.获得既往信息时，难以避免回忆偏倚5.不能测定暴露组和非暴露组疾病的率临床

7、病因研究的思路分析性研究方法：分析性研究方法病例-对照研究队列研究1.暴露资料在结局之前，不存在回忆偏倚2.直接得到暴露组和对照组人群的发病或死亡率，可直接计算RR和AR等反映疾病危险强度的指标，直接分析暴露的病因作用3.病因在前，疾病在后，时间顺序合理，检验病因假说的能力较强4.有利于了解人群疾病的自然史，可分析一因与多种疾病之间的关系优点局限性1.不适于发病率很低的疾病的病因研究2.随访时间较长，不易保持依从性，容易产生失访偏倚3.耗费人力、物力、财力、时间较多，组织、后勤工作艰巨4.随访过程中，未知因素的引入，使得分析复杂化1.特别适用于罕见病的研究2.相对更省力、省钱、省时间，较易于组

8、织实施3.不仅应用于病因探讨，还可以应用于其他许多方面4.同时研究多个因素与某种疾病的联系，适合于探索性研究5.对研究对象多无损害优点现在学习的是第14页，共62页临床病因研究的思路吸烟与肺癌的病例对照研究病例对照研究：选定患有某病和未患有某病但具有可比性的人群，分别调查其既往暴露于某个（或某些）危险因子的情况及程度，以判断暴露危险因子与某病有无关联及关联程度大小的一种观察性研究方法。暴露非暴露暴露非暴露病例组对照组研究开始时间现在学习的是第15页，共62页临床病因研究的思路吸烟与肺癌的病例对照研究研究一：纳入病例：最终纳入的605例确诊的肺癌病例中，595例为组织活检，9例为痰细胞学检查，1

9、例为胸水细胞学检查。纳入对照：纳入的对照为合作医院的不患肺癌的其他病人，年龄和社会经济状况与肺癌组相匹配，共计纳入780名病人Wynder和Graham病例对照研究现在学习的是第16页，共62页临床病因研究的思路吸烟与肺癌的病例对照研究表2 Wynder 等人吸烟与肺癌研究中关于吸烟习惯的分级注：一支雪茄等于5支烟，一管烟等于2.5支烟组别吸烟习惯（吸烟量、持续时间）0组非吸烟者（吸烟量少于每天一支，持续20年以上）1组轻度吸烟者（吸烟量每天1-9支，持续20年以上）2组中度吸烟者（吸烟量每天10-15支，持续20年以上）3组重度吸烟者（吸烟量每天16-20支，持续20年以上）4组过度吸烟者（

10、吸烟量每天21-34支，持续20年以上）5组烟鬼（吸烟量每天35支以上，持续20年以上）研究者采用同样的问题调查病例人群和对照人群的吸烟情况，即所有研究对象被要求估计他们患病前（或者调查前）的日常吸烟情况，包括吸烟的种类、吸烟量等内容。现在学习的是第17页，共62页临床病因研究的思路吸烟与肺癌的病例对照研究吸烟习惯肺癌组（n=605）对照组（n=780）非吸烟者1.314.6轻度2.311.5中度10.119.0重度35.235.6过度30.911.5烟鬼20.37.6表3肺癌组和对照组吸烟习惯构成比较结论：1.过度长时间的食用烟草，特别是香烟可能是肺癌发生的重要危险因素；在605名肺癌病人中

11、，96.5%是中、重度吸烟者，而对照人群中仅为73.7%。2.男性中的吸烟者或者少量吸烟者发生肺癌的比例小于2%，96%的肺癌病人吸烟持续时间超过20年。吸烟和肺癌的发生之间大约有10年以上的时间间隔。现在学习的是第18页，共62页临床病因研究的思路吸烟与肺癌的病例对照研究研究二：Doll和Hill等人搜集了3446名肿瘤病人纳入研究（肺癌、胃癌和大肠癌）排除75岁以上以及诊断改变的病人后，剩下3208名最终纳入研究的有1465个病例和1465个年龄、性别、居住地匹配的对照在剩下的纳入人群中，85%的病人进行了调查，另外15%的纳入者因各种原因无法完成调查（病例组和对照组均为15%）现在学习的

12、是第19页，共62页临床病因研究的思路吸烟与肺癌的病例对照研究疾病组非吸烟者人数（%）a每日吸烟量小于5支5-15支15-25支25-50支50支以上男性1357名肺癌患者7（0.5）49（3.6）516（38.0）445（32.8）299（22.0）41（3.0）1357名对照61（4.5）91（6.7）615（45.3）408（30.1）162（11.9）20（1.5）女性108名肺癌患者40（37.0）14（13.0）30（27.8）12（11.1）12（11.1）0108名对照59（54.6）18（16.7）22（20.4）8（7.4）1（0.9）0表4患病前的日常吸烟量比较：肺癌病人

13、与匹配的对照人群bb.摘自DOLL R，HILL AB.A study of the etiology of carcinoma of the lung.BMJ.1952;2(4797):1273.a.非吸烟的定义为没有每日至少吸一支烟持续1年以上；戒烟者按其戒烟前的吸烟量进行划分现在学习的是第20页，共62页临床病因研究的思路吸烟与肺癌的病例对照研究结果：1.男性肺癌患者与对照人群相比，吸烟者和非吸烟者的构成存在统计学差异（2=43.99，P0.001），女性也有类似结果（2=6.73，P0.01)。2.吸烟量的构成比例在男性2组人群中的差异具有统计学意义(2=69.74，P0.001)，女

14、性中也有类似的结果(2=8.99，P=25肺癌10520.170.682.491.312.334.17394头颈肿瘤3400.090.260.600.360.471.0668其他肿瘤38933.343.724.694.214.675.3832慢性阻塞性肺病6400.110.641.561.041.412.61212.全死因2534619.3824.1535.4029.3434.7945.34699表5按吸烟习惯分组的34439男性医生的死因别标化死亡率b.标化率的趋势检验，当卡方值大于15时对应的P值小于0.0001 a.从未每天吸卷烟1支或与其等量的烟斗丝长达1年现在学习的是第26页，共62

15、页临床病因研究的思路吸烟与肺癌的队列研究结论3.随着吸烟量的增加，吸烟者患肺癌的风险也在迅速增加，标化率的趋势性检验有统计学意义。2.既往吸烟者（已戒烟者）肺癌的风险是终生不吸烟者的4倍（0.68/0.17=4），相对危险度RR为4。1.从表中可以看出男性医生队列中，当前吸烟者的肺癌死亡率是终生不吸烟者的14.64倍（2.49/0.17=14.64），相对危险度RR=14.64。现在学习的是第27页，共62页临床病因研究的思路吸烟与肺癌的流行病学实验研究流行病学实验研究：流行病学实验研究是指研究者根据研究目的，按照事先确定的研究方案将研究对象随机分配到实验组和对照组，对试验组人为的施加干预措施

16、，而对照组不施加干预措施，然后追踪这2组人群中的结局，从而判断干预措施效果的研究方法。目标人群样本 实验组（干预措施）对照组（对照措施）结局事情发生结局事情不发生结局事情发生结局事情不发生随访观察现在学习的是第28页，共62页临床病因研究的思路吸烟与肺癌的流行病学实验研究123流行病学实验研究优点：流行病学实验研究具有前瞻性研究的属性，多采用随机分组的方法将研究对象分配到实验组和对照组，能很好地控制研究中的偏倚，如能获得这方面的证据，将更有效的确认疾病的病因。流行病学实验研究中的对照组和实验组来自同一总体中的样本人群，具有较好的可比性。人为的施加干预措施是其与前面介绍的观察性研究方法最大的不同

17、。流行病学实验研究可以通过干预减少目标危险因素的暴露水平，从而验证危险因素的致病作用，更有效的确认疾病的病因现在学习的是第29页，共62页临床病因研究的思路吸烟与肺癌的流行病学实验研究干预措施：干预组接受一对一的个人宣教，宣教内容为吸烟对健康的危害，之后大多数人宣布希望戒烟，然后通过1 1年内平均4 4次指导来帮助其戒烟。流行病学实验研究一：第一个10年，整个人群净吸烟量减少了53%（每天吸烟量约减少8支）第二个10年整个人群净吸烟量减少了30%，主要原因是对照组的吸烟量也在减少（美国1980年以后全国大范围戒烟）年龄40-59岁男性服务员16061名 1445名男性吸烟者 714 名（干预措

18、施）731名（对照措施）一年后84%随访者中64%不再吸烟一年后84%随访者约1/3还在吸雪茄戒烟发生戒烟没有发生随访观察筛 选现在学习的是第30页，共62页临床病因研究的思路吸烟与肺癌的流行病学实验研究在研究中的年限年龄分组相对危险度（事件例数）冠心病肺癌其他肿瘤全死因0-1040-4950-591.72（17）0.76（92）0.91（4）0.94（43）2.19（17）1.56（55）1.75（47）0.92（234）10-2040-4950-590.95（26）0.96（85）0.23（5）1.01（44）2.28（10）0.83（77）0.87（59）0.94（321）0-2040-

19、4950-591.18（43）0.87（177）0.43（9）0.98（87）2.22（27）1.04（132）1.18（106）0.93（555）表6 不同进入研究的年限和进入研究的年龄分组的相对危险度从表中可见，对于进入研究时年轻的研究对象而言（进入研究时为40-49岁），通过对戒烟行为的干预，其10年内肺癌的发病风险下降并不明显，但10-20年内肺癌的发病风险约为对照组的一半，而年长组（进入研究时为50-59岁）对其戒烟行为的干预，其20年内肺癌的发病风险下降并不明显。流行病学实验研究一：现在学习的是第31页，共62页临床病因研究的思路吸烟与肺癌的流行病学实验研究流行病学实验研究二：35

20、-60岁无症状肺功能损害的吸烟者 5887名 实验组（干预措施）对照组（对照措施）干预组一（异丙溴铵气雾剂）干预组二（安慰剂气雾剂）干预组由临床医生进行12次每次2小时的行为干预行动，包括行为矫正和尼古丁口香糖使用1.大约85%的参与者持续进行了10年的随访。随访是通过每2年一次的电话访问和第11-12年到医院来完成随访。随访中了解参与者的吸烟，患病和死亡情况等信息。2.当电话随访了解到研究对象死亡的时候，研究者将搜集相应的死亡证明，尸检报告以及相应的医学记录。独立的死因或病因委员会将审查这些报告并对死因进行分类。招 募常规干预措施随机分配现在学习的是第32页，共62页临床病因研究的思路吸烟与

21、肺癌的流行病学实验研究流行病学实验研究二：死因治疗组干预组+异丙溴铵气雾（n=1961）干预组+安慰剂气雾剂（n=1962）常规干预措施(n=1964)冠心病24(10.6)22(9.4)31(11.5)心血管疾病（包括冠心病）54(23.9)46(19.6)63(23.3)肺癌74(32.7)77(32.8)89(33.0)其他肿瘤50(22.1)52(22.1)52(19.3)呼吸系统疾病15(6.6)14(6.0)28(10.4)其他死因26(11.5)42(17.9)32(11.9)未知死因7(3.1)4(1.7)6(2.2)合计226235270表7 肺健康研究中不同干预组的死因构成

22、现在学习的是第33页，共62页临床病因研究的思路吸烟与肺癌的流行病学实验研究亚组HR（95%CI）P*年龄（岁）34-441.88(1.28-2.77)0.00145-521.07(0.82-1.41)0.253-601.09(0.89-1.34)0.2性别男1.17(0.97-1.40)0.10女1.19(0.92-1.56)0.19每日吸烟量0.2=401.30(1.03-1.65)0.03*特殊干预组对常规干预组表8不同干预组间死亡风险比（HR）的分层分析1.不同干预组间的死亡率无统计学差异。但生存分析的结果显示，在小于45岁的研究对象中，不同干预组间的死亡率存在统计学差异；在大于45岁

23、的研究对象中，不同年龄组间无统计学差异。2.在吸烟量超过每日40支的人群中，不同干预组间的死亡率存在统计学差异结论：现在学习的是第34页，共62页临床病因研究的思路吸烟与肺癌的流行病学实验研究总结1.总结以上2个流行病学实验研究结果，我们可以确定吸烟导致肺癌的假说是成立的。特别是在年轻人群中开展吸烟行为的干预是预防肺癌风险的有效手段。2.值得说明的是，并不是所有吸烟干预的流行病学实验研究都得到了阳性结果，这取决于观察时间的长短以及对长时间研究过程中不可控的偏倚的影响。现在学习的是第35页，共62页临床病因研究的思路吸烟与肺癌的流行病学实验研究问题二：如何评价不同的研究方法检验假说的效率？证据分

24、级：根据研究设计论证因果关系的力度，把各种研究提供的因果关系的证据力度水平进行分级，如A(优秀)、B(良好)、C(满意)、D(差)用于指导临床实践。思路：证据分级D级（差）C级（满意）B级（良好）A级（优秀）A级意见来自于级水平的证据，所有研究结论一致，临床意义大，证据研究的样本人群与目标人群吻合，可直接应用于各种医疗行为中与A级相比，各方面存在一定问题，适用性受到不同限制无法应用于医疗行为现在学习的是第36页，共62页临床病因研究的思路吸烟与肺癌的流行病学实验研究证据水平治疗（有效/有用/有害）1a同质RCT的系统评价1b单个RCT（可信区间窄）1c全或无病案系列2a同质队列研究的系统评价2

25、b单个队列研究（包括低质量RCT，如随访率80%）2c结局研究，生态学研究3a同质病例对照研究的系统评价3b单个病例对照4病例系列研究（包括低质量队列和病例对照研究）5基于经验未经严格论证的专家意见表9牛津询证医学中心证据分级（2001）*应用最广的证据分级表现在学习的是第37页，共62页临床病因研究的思路病因推断的标准思路1：如何搜集病因研究的证据问题三：如何搜集和评价病因研究证据？文献管理软件对检索的文献进行分类在各类数据库检索“确定主题词”考虑到证据评价的需要，可以根据病因学研究证据评价标准进行分析评价现在学习的是第38页，共62页临床病因研究的思路病因推断的标准临床真实性临床重要性临床

26、实用性思路2 病因学研究证据的评价病因学研究证据是否可以应用于临床实践，应采用病因学研究文献评价原则进行评价。就病因学研究的真实性、重要性、临床实用性进行评价。病因学证据评价现在学习的是第39页，共62页临床病因研究的思路病因推断的标准2.1 真实性评价标准真实性评价从研究设计是否严谨、有无偏倚、结论是否可信等方面来评价，分为主要标准和次要标准。临床真实性主要标准是否采用了 论证强度高的研究设计方法实验组和对照组的结果与暴露是否都采用了相同的测定方法？是否采用了盲法？随访是否足够长而且完整次要标准因果关系在时间顺序上是否正确有无剂量-效应关系现在学习的是第40页，共62页临床病因研究的思路病因

27、推断的标准2.2临床重要性评价2.2.1暴露变量与结局的联系强度如何2.2.2对作用估计的精度如何2.2.3危险性的大小如何现在学习的是第41页，共62页临床病因研究的思路病因推断的标准2.3临床实用性评价2.3.1研究的病人是否类似于我的病人2.3.2我的病人是否应当中止暴露因素现在学习的是第42页，共62页临床病因研究的思路病因推断的标准问题4：如何进行病因推断？如何根据观察到的证据进行病因推断，是所有研究者都要慎重思考的问题。这是因为即使一个流行病学研究设计和实施过程十分完美，几乎没有偏倚，也无法就某个因素是疾病的病因做出确定性的回答。因此，要综合不同的研究设计，不同人群以及不同领域内的

28、研究证据进行评估，从而做出病因推断。思路1：现在学习的是第43页，共62页临床病因研究的思路病因推断的标准病因推断过程中要考虑的原则：关联的时间顺序 关联的强度关联的可重复性剂量反应关系关联的生物合理性终止效应病因疾病现在学习的是第44页，共62页临床病因研究的思路病因推断的标准关联的时间顺序：暴露要在疾病发生之前。即使暴露与疾病状态是同时测量的或者暴露是在疾病发生之后测量的，但暴露与疾病的时间顺序也应当进行评价，以确认存在这种时间顺序。首要原则队列研究病例对照研究横断面研究判断关联时间顺序：现在学习的是第45页，共62页临床病因研究的思路病因推断的标准吸烟在前，肺癌在后 吸烟是肺癌的病因潜伏

29、期？=现在学习的是第46页，共62页临床病因研究的思路病因推断的标准平均而言，一个人每日吸烟20支且至少持续20年以上，肺癌的风险才大幅度增加。如下图所示：香烟的消费量与肺癌死亡率的变化有大约20年左右的时间间隔，存在着香烟消费量增加，20年后肺癌的死亡率也增加的这种时间顺序。年肿瘤死亡率（100000人口）图 1英国人群中香烟的消费量与肺癌死亡率间的关系图中数据来自England和Wales人群男性吸烟男性因肺癌死亡女士吸烟女性因肺癌死亡由图1可知：现在学习的是第47页，共62页临床病因研究的思路病因推断的标准关联的强度：1.关联强度指暴露因素与疾病关联程度指标的大小，通常用OR，RR或HR

30、值表示2.在排除偏倚的情况下，关联强度指标的大小可以反映因果关系的可能性。关联强度指标越大，暴露与疾病因果关系的可能性也越大，其关联由虚假关联或间接关联所导致的可能性就越小。现在学习的是第48页，共62页临床病因研究的思路病因推断的标准关联的可重复性：关联的可重复性是指吸烟与肺癌在不同国家的不同人群中，用不同的研究方法得到的研究结果有较好的一致性。如下表。研究人群样本大小死亡人数RR*英国医生队列34000男性6194女性4412714.005.00瑞典队列27000男性28000女性5587.004.50日本队列122000男性143000女性9403043.762.03美国肿瘤学会25州的

31、队列358000男性483000女性20184398.533.58美国退伍军人队列290000男性312611.28加拿大退伍军人队列78000男性33114.20美国加利福利亚职业人群队列68000男性3687.61表10针对吸烟与肺癌关系的多个队列研究结果现在学习的是第49页，共62页临床病因研究的思路病因推断的标准关联的剂量反应关系：这这是暴露因素与疾病间存在因果关系的有力证据。暴露的水平越高，持续的时间越长，出现疾病结局的可能性越大，则暴露因素与疾病之间存在着剂量反应关系。现在学习的是第50页，共62页临床病因研究的思路病因推断的标准对吸烟与肺癌之间的关系而言，多个研究均发现吸烟量越大

32、、时间越长，肺癌的发病率、死亡率越高，二者具有明显的剂量反应关系。吸烟习惯没10万男性的标化死亡率终生不吸烟者7.4当前吸烟者每日1-9支烟37.1每日10-19支烟78.0每日20-24支烟116.8每日25-29支烟150.0每日30-34支烟212.1每日35之烟以上227.9表11 男性吸烟量与肺癌死亡率间的关系注：摘自Doll，R.，and Peto，R.Mortality in relation to smoking:20years observations on British doctors.Brit.Med.J.2:1525现在学习的是第51页，共62页临床病因研究的思路病因

33、推断的标准关联的生物合理性：从生物学机制上可以对暴露与疾病的关联提供合理的解释。但值得注意的是，由于知识水平和研究技术的限制，现阶段无法用已有的医学理论解释的因果关系假设，不一定没有成立的可能性。当初Doll等人提出吸烟导致肺癌的假设时，当时医学实践并没有发现吸烟导致肺癌的可能机制，而导致很多人对该假说提出了质疑。但现在我们已经知道了吸烟导致肺癌的主要机制。1953年Wynder等发表了关于采用烟气冷凝物涂抹白鼠皮肤诱发肿瘤的研究报告，首次揭示了吸烟与癌症的生物学联系。现在学习的是第52页，共62页临床病因研究的思路病因推断的标准终止效应：如果人群中去除可疑的病因可以引起疾病发生的频率下降，则

34、表明该可疑病因与疾病之间存在着终止效应。这个标准具有较高的因果关系论证强度。研究一：爱荷华女性健康队列a开 始19861987198919921997纳入41836名年龄在55-69岁的妇女（98%为白人）随访随访随访随访b暴露：吸烟量a.1986年1月通过邮寄问卷的方式调查了这些女性详细的吸烟史资料。b.随访吸烟状况和患病状况，最终的随访率为81%现在学习的是第53页，共62页临床病因研究的思路病因推断的标准对于吸烟与肺癌的关系而言，现有的证据表明戒烟可以有效的减少肺癌的发病风险，并且戒烟的年龄越早，能够降低越多的肺癌风险。如下表。戒烟年数肺癌例数RR（相对从不吸烟者）*RR（当前吸烟者）*

35、0-5年7511.6（8.4-16.0）0.7（0.5-0.8）6-10年287.4（4.7-11.7）0.4（0.3-0.6）11-20年183.2（2.0-5.3）0.2（0.1-0.3）21-30年183.7（2.1-6.3）0.2（0.1-0.3）30年以上51.0（0.4-2.8）0.1（0.02-0.2）合计1445.6（4.3-7.4）0.3（0.3-0.4）表12戒烟年数与肺癌发病风险的关系*调整了吸烟年限现在学习的是第54页，共62页临床病因研究的思路病因推断的标准研究二：1976-1980年在西欧5个国家的7个地区搜集了组织学确认的肺癌病人，对每个肺癌病人按诊断的年龄，性别

36、，中心匹配了2个对照。如下表。停止吸烟年数男女病人n（%）对照n（%）OR病人n（%）对照n（%）OR04684（70.6）6211（59.5）1.00440（79.9）410（72.3）1.001-4866（13.1）1047（10.0）1.0760（10.9）55（9.7）0.945-9466（7.0）822（8.5）0.7130（5.4）40（7.1）0.6810-14270（4.1）693（6.6）0.5610（1.8）26（4.6）0.3615-19130（2.0）478（4.6）0.433（0.5）7（1.2）0.4920-24106（1.6）413（4.0）0.434（0.7）9

37、（1.6）0.4725年以上109（1.6）715（6.9）0.294（0.7）20（3.5）0.27表13停止吸烟年数与肺癌发病风险的关系*调整了吸烟年限停止吸烟的年数越长，发生肺癌的风险越低。男性和女性中均存在着同样的趋势。现在学习的是第55页，共62页临床病因研究的思路病因推断的标准研究二：每日吸烟习惯改变病例组n（%）对照组n（%）OR及95%CI无改变2599（40.1）3628（35.9）1.00增加吸烟量1266（19.5）1401（13.9）1.26（1.1-1.4）减少吸烟量戒烟1847（28.9）3983（39.5）0.76（0.7-0.8）减少（大于50%）387（6.0

38、）522（5.2）1.01（0.9-1.2）减少（小于50%）358（5.5）561（5.6）0.84（0.7-1.0）合计2619（40.5）5066（50.3）0.79（0.7-0.9）表14男性改变日常吸烟习惯与肺癌发病风险的关系*已调整了吸烟年数由此研究可以看出，对于吸烟习惯的改变，随着吸烟量的减少，肺癌的风险也在下降综合前面两个研究发现，通过减少吸烟或戒烟是可以降低肺癌的发病风险，进一步为吸烟与肺癌的因果关系提供了关于终止效应的证据。现在学习的是第56页，共62页临床病因研究的思路病因推断的标准结论：综合以上全部证据，可以认为有关吸烟与肺癌的关联证据满足病因推断标准的所有条件，两者之

39、间存在着因果关联，即吸烟是肺癌的病因。现在学习的是第57页，共62页临床病因研究的思路知识扩展或问题延伸问题：如何在临床上寻找不明原因疾病的病因？知识点：群体性不明原因疾病的定义群体性不明原疾病是指一定时间内（通常是指2周内），在某个相对集中的区域（如同一个医疗机构、自然村、社区、建筑工地、学校等集体单位）内同时或者相继出现3例及以上相同临床表现，经县级及以上医院组织专家会诊，不能诊断或解释病因，有重症病例或死亡病例发生的疾病。现在学习的是第58页，共62页临床病因研究的思路知识扩展或问题延伸思路1：提出病因假设，从临床、流行病学基本资料入手，寻找病因线索问题：如何在临床上寻找不明原因疾病的病

40、因？思路2：病因验证，根据病因假设，通过病例-对照研究、队列研究等分析性流行病学方法对假设进行验证现在学习的是第59页，共62页临床病因研究的思路知识扩展或问题延伸思路1：提出病因假设，寻找病因线索提出病因假设1.尽快明确疾病性质2.从流行病特征入手，建立病因假设根据患者临床症状、体征、常规实验室检测结果、临床治疗及转归和初步的流行病学资料进行分析，判定疾病主要影响的器官、病原种类，影响流行的环节等，做出初步诊断。根据病例的临床表现、病情进展情况、严重程度、病程变化，先按感染性与非感染性两类查找病因线索，然后逐步细化。掌握背景资料：现场环境、生活习惯、方式、嗜好、当地动物发病情况以及其他可能影

41、响疾病发生、发展、变化的因素。归纳疾病分布特征，形成病因假设：通过三间分布，提出病因假设，包括致病因子、危险因素及其来源、传播方式（或载体）、高危人群等。现在学习的是第60页，共62页临床病因研究的思路知识扩展或问题延伸时间先后顺序剂量反应关系地区、时间分布人群、地区、时间可重复性生物医学知识解释一对一或其他关系可疑因素暴露疾病病因推断的原则：思路2：病因验证现在学习的是第61页，共62页临床病因研究的思路知识扩展或问题延伸思路2：病因验证 病因验证病例-对照研究队列研究干预（控制）措施效果评价针对病原学病因假设进行临床试验性治疗根据流行病学病因假设，提出初步控制措施消除传染源或污染源减少暴露或防止进一步暴露保护易感或高危人群现在学习的是第62页，共62页