板蓝根颗粒工艺验证.doc

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1、 SOP-YZ-843-00板蓝根颗粒工艺验证2 0 0 6年哈尔滨泰华药业股份有限公司板蓝根颗粒工艺验证验证目录1、验证立项申请表2、验证方案审批表3、验证方案4、验证记录5、验证报告6、验证证书验 证 立 项 申 请 表 申 请 部 门生产技术部申 请 日 期 年 月 日申请验证项目板蓝根颗粒颗粒工艺验证要求完成日期 年 月 日申请验证依据板蓝根颗粒工艺规程（SMP）类 别工艺验证验证要求及目的： 对板蓝根颗粒的生产系统要素和工艺变量进行验证申请部门负责人签名：生产技术部意见 签名 年 月 日 质保部意见 签名 年 月 日 生产车间 签名 年 月 日 指定编制验证方案的部门： 生产技术部编

2、制验证方案要求及完成日期： 本工艺验证按文件SMP-YZ-001-00规定编制验证方案年 月 日到 年 月 日总工程师按验证方案要求实施于 年 月 日完成总工程师签名： 年 月 日备注： 验 证 方 案 审 批 表 审批程序部 门负责人签名日 期备 注起草生产技术部年 月 日批准生产技术部年 月 日质量保证部QA年 月 日化验室年 月 日生产车间年 月 日验证管理部门年 月 日总工程师年 月 日备注板蓝根颗粒工艺验证方案 哈尔滨泰华药业股份有限公司年 月 日验 证 方 案目 录1、概述1.1背景1.2目标1.3验证小组组成及职责1.3.1组成1.3.2职责1.4对象:生产工艺流程图2.验证方案

3、内容2.1板蓝根颗粒各工序的工艺验证2.1.1工艺验证目标2.1.2设备2.1.3相关文件2.1.4生产系统要素和工艺变量的评价3.记录4.附表1.概述1.1背景板蓝根颗粒为治疗清热解毒类疾病的口服药。是我厂的老产品。我厂按GMP要求改造和扩建厂房、并更新设备，增加了现在国内先进的生产颗粒剂的关键设备，现以板蓝根颗粒拟生产进行工艺验证。在验证之前，对纯化水系统、洁净空调系统（三十万级）、设备的安装，运行和性能验证，设备的清洗验证，检验仪器和仪表等均经过校正。本次工艺验证以板蓝根颗粒工艺规程为依据。在设备运行正常，以生产三批板蓝根颗粒的生产过程中实施(1万袋/批)，对板蓝根颗粒的生产工艺条件，工

4、艺参数及相关操作SOP进行同步验证。1.2目标本产品工艺验证方案的目的在于为评价板蓝根颗粒生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺变化因素，提供系统的技术参数，确认生产过程中的稳定性及生产系统的可靠性。保证实现在正常的生产条件下，能始终如一地生产出符合预定规格质量标准的产品。1.3验证小组组成及职责1.3.1组成组长:关欣组员: （生产技术部）闫文泉 （质保部）张丽华、张弘 （固体制剂车间）关欣、刘彦凯 （物控部）何福春1.3.2职责1.3.2.1质保部、生产技术部负责验证小组的管理，验证报告的批准及合格证书的发放。1.3.2.2验证小组部门的负责人对验证方案,验证报告进行审核会

5、签。1.3.2.3生产车间负责协助验证小组按验证方案组织验证的实施。1.3.2.4质保部负责验证生产全过程的质量管理和质量监控工作。1.3.2.5验证小组派人负责收集数据和整理数据,作综合性分析、起草阶段性和最终结论文件。1.4对象:生产工艺流程图中药提取工艺流程图板 蓝 根配 料浸 渍 煎 煮 滤 液煎 煮 浓 缩除 渣收 膏1.4.1.1提取工艺生产系统要素的评价目的：提供文字依据证明生产系统要素符合板蓝根颗粒前处理、中药提取浓缩的工艺条件，从而保证用此系统生产的各种物料生产出的成品符合质量标准要求。系统要素 操作和设备 （1）项目 前处理及提取、煎煮操作间清场。评价方法：在每批产品生产开

6、始前，要求检查要使用的各房间。接受标准：房间清洁符合清洁SOP。检查结果： 批号： 结果：（2）项目 前处理及提取、煎煮设备清洁。评价方法：在每批产品生产前，要求检查前处理及提取、煎煮过程的所有设备系统。接受标准：所有设备都是清洁的。检查结果 批号： 结果：系统要素 生产工艺文件（1）项目 正确的签发文件评价方法：核对批生产指令和工艺所规程及所有的基础SOP是否清楚，明确和充分并足以领导实际生产操作。接受标准：所有文件都是现行批准的并已正确签发。评价结果 检查人： 日期： （2）项目 SOP的正确性评价方法 正确的签发文件在生产过程中，对照操作者的实际操作，检查SOP是否清楚，明确和充分并足以

7、指导实际生产操作。接受标准 所有SOP中规定的各项指令清楚，明确，足以指导实际生产操作并真实反映了实际操作过程。评价结果 检查人： 日期： （3）项目 批生产指令及记录的正确性评价方法 在生产过程中，审核批生产指令内容以保证其执行过程不会引起差错或影响本批产品质量，在生产结束后，审核批生产记录内容是否真实记录了所有相关内容。接受标准 批生产指令正确简洁易行，不易引起误操作，批生产记录内容充分，能反映所有相关内容。评价结果 检查人： 日期： 系统要素 生产人员工 项目 培训评价方法 查阅操作人员生产操作技能培训档案，确认上岗操作人员已进行了相关的生产技术及安全培训。接受标准 所有操作人者均已接受

8、培训，并具有上岗证。评价结果 检查人： 日期： 1.4.1.2提取生产工艺变量的评价方法和标准目的：提取文字依据证明本过程所采用的工艺条件和操作程序能保证生产出符合质量标准的浸膏，确保由这些浸膏所生产的药品能符合质量标准，尤其是含量测定的限度标准。工艺过程 产前检查项目 原辅料质量评价方法 经化验室进行定性或定量试验并进行外观质量检验并附质量检验报告单评价标准 全部检验符合内控标准，尤其是含量要符合规定，外观检查良好，无异物。评价结果 名 称批号最 初中 间最 末结 果检查人日 期板蓝根工艺过程 （1）提取评价方法：由项目负责人责承负责专门人员记录提取操作的时间、温度、加水量等工艺参数。评判标

9、准：提取两次，第一次将板蓝根倒入提取罐内进行冲洗，加入4-5倍量的水，浸泡1小时，加热至沸腾，保持微沸2小时，滤过，滤液入储罐，第二次加入4-5倍水，保持微沸1小时，药液过滤至贮罐，合并两次滤后滤液。（2）酒精浓缩、回收评价方法：由项目负责人责承负责专门人员记录酒精浓缩操作的时间、温度等工艺参数，同时掌握好酒精浓度和压力，使其保持恒定否则会对该工序有影响，用比重计测浸膏密度，无醇味评价标准：此操作项目所控制的温度、真空度和蒸汽压力符合要求，浸膏密度1.20，无醇味。（3）浓缩评价方法：在浓缩过程中，每1小时记录一次各效的真空度及温度情况，直到浓缩结束。评价标准：浸膏密度为1.20（60测）之间

10、，蒸发能力为800kg/小时以上。制剂工艺流程图 原辅料粉碎过筛 称量配料 三十万级洁净区湿法制粒 浸膏整粒总混中间站贮存间充填 复合膜 复合膜外包装2、验证方案内容2.1颗粒剂各工序的工艺验证2.1.1工艺验证目标：证明并保证颗粒剂生产各工序生产出来的中间产品符合工艺要求,符合质量标准。2.1.2设备板蓝根颗粒各工序生产主要设备如下:设备编号设 备 名 称数 量G-004ZS-800型振动筛粉机1台G-086CH200-2型卧式混合机1台G-058150沸腾床1台G-089YK-160D型摇摆式颗粒机1台G-003GH-1000型三维运动混合机1台G-018DXDK40型自动充填包装机1台设

11、备在生产开始前均进行检查并确定设备是完好及清洁的。2.1.3相关文件(见附表)2.1.4生产系统要素和工艺变量的评价2.1.4.1目的:通过验证证明板蓝根颗粒的生产系统要素和所采用的工艺条件生产的板蓝根颗粒中间产品符合内控质量标准,成品符合法定质量标准。2.1.4.2系统要素:2.1.4.2.1公用系统 (1)温度与相对湿度 评价方法:温度和相对湿度是否符合要求。 判断标准：1826，相对湿度为4565%。（2）纯化水质量。 评价方法：查阅纯化水检验报告、并在有效期内。 判断标准：纯化水水质符合中国药典2005年版纯化水质量标准并在有效期内。2.1.4.2.2原辅料、包装材料（1）原辅料、包装

12、材料质量。 评价方法：检查板蓝根颗粒所用的原辅料、包装材料有检验报告单，合格证。 判断标准：原辅料、包装材料符合内控质量标准。（2）原辅料、包装材料贮存条件。 评价方法：查对原辅料、包装材料所要求的贮存条件，检查是否已按要求的条件贮存。判断标准：原辅料、包装材料按要求正确贮存。（3）原辅料使用期限。评价方法：查对原辅料批号、进厂日期，上次检查日期。判断标准：原辅料在使用期限内使用。2.1.4.3工艺变量的评价方法和标准（1）各工序应准确记录本工序的温湿度是否符合标准。（2）粉碎（砂糖粉碎已验证过）评价方法：对照操作者的实际操作SOP是否清楚，明确可行。判断标准：操作SOP清楚、明确，有可操作性

13、，按此SOP粉碎、过筛的原辅料细度，异物符合内控质量标准。（3）配料称量评价方法：在验证生产过程中对照操作者实际操作SOP是否清楚、明确可行。判断标准：操作SOP清楚、明确，并真实反映了实际操作，以此SOP称量的原辅料准确符合要求。（4）制粒（4.1）预混合评价方法：按验证工艺规定的工艺条件及参数进行原辅料的预混合，预混合15min。每批取样一锅分三个不同位置取样，测定其色泽、判断标准：各原辅料应混合均匀，无明显色差。 SOP可行性。判断标准：操作SOP清楚、明确，并真实反映了实际操作，以此SOP预混合的原辅料符合要求。（4.2）制粒评价方法：按验证工艺条件及参数进行制湿粒，观察其所制湿颗粒的

14、情况，应符合标准。判断标准：粒度均匀。 SOP可行性。判断标准：操作SOP清楚、明确，并真实反映了实际操作，以此SOP制得的湿颗粒符合要求。评价方法：将湿颗粒分别按验证工艺条件及参数进行干燥。设定温度65，干燥时间3-4小时。判断标准：颗粒水分小于4.0%。SOP可行性。判断标准：操作SOP清楚、明确，并真实反映了实际操作,以此SOP干燥后的颗粒水分准确符合要求。评价方法：将干燥后的颗粒按验证工艺条件及参数进行整粒、筛网孔径12目。判断标准：不能通过一号筛与能通过五号筛的总和不得超过供试量的15%。SOP可行性。判断标准：操作SOP清楚、明确，并真实反映了实际操作,以此SOP整粒后的颗粒符合要

15、求。（5）总混：评价方法：按验证工艺条件及参数进行总混。时间设定为15min，分三个不同部位取样，色泽、水分。判断标准：颗粒总混应均匀，水分4.0%。SOP可行性。判断标准：操作SOP清楚、明确，并真实反映了实际操作,以此SOP总混后的颗粒符合要求。（6）充填：评价方法：按验证工艺条件及参数进行充填。每30min取样一次，直至150min分别测其外观、平均装量，装量差异，在生产开始15分钟、结束分别取样测其平均装量、装量差异、溶化性、水分、。按验证规定的工艺条件及参数充填，应符合质量标准。判断标准：外观平整，剪切位置适当，热封严密，装量差异：4.5%。 SOP可行性。判断标准：操作SOP清楚、

16、明确，并真实反映了实际操作,以此SOP充填的小袋符合要求。（7）外包装评价方法：在生产开始、中、后各检查一次包装数量和外观。判断标准：产品外观符合标准，包装数量无误。SOP可行性。判断标准：操作SOP清楚、明确，并真实反映了实际操作,以此SOP包装符合要求。（8）最终产品检验结果评价方法：全批产品按成品质量标准进行检验。判断标准：全部检验结果均符合成品质量标准。2.1.4.4半成品质量标准项目名称标准依据法定标准半成品内控标准水分中国药典2005年版一部6.0%4.0%粒度中国药典2005年版一部8.0%7.9%溶化性中国药典2005年版一部5分钟4.5分钟装量差异中国药典2005年版一部5%

17、4.5%平均装量中国药典2005年版一部10g10g卫生标准中国药典2005年版一部致病菌：每克不得检出大肠杆菌。杂菌：每克不得超过1000个。霉菌与酵母菌：每克不得超过100个。致病菌：每克不得检出大肠杆菌。杂菌：每克不得超过800个。霉菌与酵母菌：每克不得超过50个。附录1系 统 要 素 记 录批号：序号系统要素检查结果结 论检验人复核人日期1温度与湿度2纯化水质量3原辅料、包装材料质量4原辅料、包装材料贮存条件5原辅料使用期限结论:生产技术部： 物控部： 质保部： 附表2工 艺 变 量 记 录批号：项 目工 艺 变 量检查结果结论检查人复核人日 期粉碎SOP可行性配料称量SOP可行性预混

18、合（干混）三个不同位置取样测水分123标准偏差SOP可行性制湿颗粒颗粒均匀度SOP可行性干燥干燥失重SOP可行性整粒粒度分配SOP可行性总混三个不同位置取样测定水分123标准偏差SOP可行性结论:生产技术部： 物控部： 质保部： 附录2.1批号： 充填工序工艺变量记录时间项目30min60min90min120min150min外 观平均装量装量差异时间项目生产开始15min生产结束粒度溶化性平均装量装量差异水分检验人复核人项目工艺变量检查结果结论检验人复核人日期充 填SOP可行性热封严密性结论生产技术部: 物控部: 质保部: 附录2.2批号：项目工艺变量检查结果结 论检验人复核人日期外包装包

19、装质量SOP可行性最终产品质量包装质量封装严密性溶化性平均装量装量差异水分粒度微生物检查杂菌霉菌酵母菌大肠杆菌结论：生产技术部： 物控部： 质保部： 板蓝根颗粒工艺验证报告哈尔滨泰华药业股份有限公司年 月 日验 证 报 告目 录1. 板蓝根颗粒工艺验证报告审批表 2. 概述 3. 板蓝根颗粒生产系统要素及工序过程验证结果 4. 验证结论 5. 总体评价 6. 验证 7. 板蓝根颗粒工艺验证合格证书验 证 报 告 审 批 表验证项目名称板蓝根颗粒工艺验证验证起讫日期年 月 日- 年 月 日验证工作负责验证部门生产技术部人员参加部门生产车间人员参加部门化验室人员参加部门质保部人员验证结果报告概要经

20、三批验证板蓝根颗粒工艺规程可行，质量符合板蓝根颗粒内控标准规定结论对板蓝根颗粒符合要求。 验证小组负责人签名： 年 月 日验证小组成员会签生产使用部门意见已制订板蓝根颗粒工艺规程，方法可行，符合要求。 负责人签名： 年 月 日 验证管理部门意见：符合要求，予以报告 负责人签名： 年 月 日总工程师意见：符合要求，可出报告 总工程师签名： 年 月 日备注：一、概述1、板蓝根颗粒工艺验证实行组长负责制，由生产部、QC、QA按各自所负责的验证项目共同实施完成，并在QA的全过程监控下。2、验证程序及实施：板蓝根颗粒工艺验证按文件SMPYZ-001-00所规定的程序进行，并按已批准的方案实施验证。3、验

21、证进度：本产品工艺验证实施日期为200 年 月 日至200 年 月 日4、本次验证所使用的设备、衡器及检测仪器均已验证或校正合格。5、本次验证批次及批量： 批次：三批 批量：1万袋/批二、验证结果：见所附验证结果三、结果分析1、系统要素：1.1温度：1826，相对湿度：4565%。1.2纯化水质量：纯化水水质符合中国药典2000年版纯化水质量标准并在有效期内。1.3原辅料、包装材料符合内控质量标准。1.4原辅料、包装材料按要求正确贮存。1.5原辅料在使用期限内使用。2.工艺变量的评价方法和标准2.1粉碎（砂糖粉碎已验证过）：以ZS-800型振动筛粉机（筛网为100目）粉碎，符合验证工艺规定的辅

22、料细度要求。操作SOP清楚、明确，有可操作性，按此SOP粉碎、过筛的原辅料细度，异物符合内控质量标准。2.2配料称量：操作SOP清楚、明确，并真实反映了实际操作，以此SOP称量的原辅料准确符合要求。2.3制粒2.3.1预混合：验证工艺规定的预混合时间为15min，可使各原辅料混合均匀。证明其工艺条件及参数是为可行。因此本产品的工艺规程中此工序的工艺条件及参数可设定为预混时间15min。 操作SOP清楚明确，并真实反映了实际操作，以此SOP预混合的原辅料符合要求。2.3.2制粒：按验证工艺规定的工艺条件及参数制粒，所制颗粒成型良好，颗粒粒度分布符合标准，证明其工艺条件及参数可行。 操作SOP清楚

23、、明确，并真实反映了实际操作，以此SOP制的湿颗粒符合要求。 按验证工艺规定的工艺条件及参数干燥，所得干颗粒水分符合要求证明其工艺条件及参数可行。 操作SOP清楚、明确，并真实反映了实际操作，以此SOP干燥符合要求。 按验证工艺规定的工艺条件及参数整粒，所得颗粒粒度符合要求证明其工艺条件及参数可行。 操作SOP清楚、明确，并真实反映了实际操作,以此SOP整粒符合要求。2.3.3总混：按验证工艺规定总混时间为15min，可使颗粒混合均匀。证明其工艺参数为可行。 操作SOP清楚、明确，并真实反映了实际操作，以此SOP总混的颗粒符合要求。2.4充填：按验证工艺规定的工艺条件及参数充填，所充填装量差异

24、、粒度、溶化性、干燥失重、均符合标准。证明其工艺条件及参数为可行。 操作SOP清楚、明确，并真实反映了实际操作，以此SOP充填符合要求。2.5外包装：按验证工艺规定和方法，检查质量符合标准。 操作SOP清楚、明确，并真实反映了实际操作，以此SOP包装符合要求。2.6最终产品检验结果：全部检验结果均符合成品质量标准。四、评价：1.本产品工艺验证按已批准的验证方案进行，验证程序符合文件SMP-YZ-001-00规定的整个验证过程均在QA的监控下实施。2.本次验证所用设备、衡器及检测仪器均已验证或校正合格。3.验证结论：本品种经三批生产验证，验证合格率为100%；结果表明，其所生产的中间产品均符合质

25、量标准，其工艺规程的可行性和重现性均好，适合于正式生产。同时通过本品种的三批验证，证明本颗粒剂生产线的生产工艺可行性好。五、建议1.本产品工艺验证周期为一年，一年后须按SOP-YZ-001-00规定的程序验证。2.本次验证只对本验证方案所规定的原辅料及使用的设备有效。当原辅料发生改变或使用的设备改变时，须按SMP-YZ-001-00规定的程序重新进行验证。3.当工艺处方或工艺条件发生改变时，须按SMP-YZ-001-00规定的程序验证。4.当加入回收物料时，须按SMP-YZ-001-00规定的程序进行验证。5.建议发放本产品工艺验证合格证。6.当本片剂生产线生产其它颗粒剂品种时，须按SMP-YZ-001-00规定的程序进行验证。验 证 合 格 证 书验 证 项 目板蓝根颗粒工艺验证验证要求及目的验证板蓝根颗粒工艺规程是否可行验证报告编号验证报告名称板蓝根颗粒工艺可行验证该验证项目及报告已经逐级审核无误，予以批准。特此证明。发证即日生效验证管理部门负责人： 签字： 年 月 日总工程师： 签字： 年 月 日