抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药PPT讲稿.ppt

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1、抗胆碱抗胆碱酯酶药和胆碱和胆碱酯酶复活复活药第1页，共33页，编辑于2022年，星期日基基本本要要求求v掌握掌握：1.有机磷酸酯类的中毒机制、中毒表现及其治疗有机磷酸酯类的中毒机制、中毒表现及其治疗2.新斯的明的药理作用及临床应用新斯的明的药理作用及临床应用v熟悉熟悉：胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程：胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程v了解了解：易逆性抗胆碱酯酶药药物特点：易逆性抗胆碱酯酶药药物特点第2页，共33页，编辑于2022年，星期日胆胆 碱碱 酯酯 酶酶v乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶AchEAchE真性胆碱酯酶特异性胆碱酯酶v突触后膜突触后膜v红细胞和肌组织红细胞和肌组织v水解水解AChACh快快v丁

2、酰胆碱酯酶丁酰胆碱酯酶BchE假性胆碱酯酶非特异性胆碱酯酶v胶质细胞、血浆及肝脏胶质细胞、血浆及肝脏v水解苯甲酰胆碱水解苯甲酰胆碱v水解丁酰胆碱水解丁酰胆碱 v可水解琥珀胆碱可水解琥珀胆碱第3页，共33页，编辑于2022年，星期日第4页，共33页，编辑于2022年，星期日胆胆 碱碱 酯酯 酶酶 抑抑 制制 剂剂v酯类酯类v与胆碱酯酶有亲和力与胆碱酯酶有亲和力v分解慢或不易分解分解慢或不易分解v抗胆碱酯酶药根据其与抗胆碱酯酶药根据其与AChE结合形成复合物后结合形成复合物后水解的难易可分为：水解的难易可分为：易逆性抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明新斯的明难逆性抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药

3、有机磷酸酯类有机磷酸酯类第5页，共33页，编辑于2022年，星期日易逆性抗胆碱酯酶药的一般特性易逆性抗胆碱酯酶药的一般特性v药理作用药理作用1、眼、眼缩瞳、降低眼内压、调节痉挛缩瞳、降低眼内压、调节痉挛2、胃肠道、胃肠道促进食道蠕动并增加其张力；促进食道蠕动并增加其张力；胃酸分泌增加；促进胃的收缩；胃酸分泌增加；促进胃的收缩；促进小肠、大肠蠕动，促进肠内容物的排出。促进小肠、大肠蠕动，促进肠内容物的排出。第6页，共33页，编辑于2022年，星期日3、骨骼肌神经肌肉接头、骨骼肌神经肌肉接头骨骼肌收缩骨骼肌收缩机制机制：（：（1）抑制）抑制AchE活性，增强活性，增强Ach作用；作用；（2）直接兴

4、奋骨骼肌运动终板上的）直接兴奋骨骼肌运动终板上的N2-R（3）促进运动神经末梢释放）促进运动神经末梢释放Ach治疗量时，骨骼肌收缩力增强治疗量时，骨骼肌收缩力增强大剂量时，肌纤维震颤，肌张力下降大剂量时，肌纤维震颤，肌张力下降4、其它：、其它：腺体分泌增加；腺体分泌增加；心脏抑制；心脏抑制；平滑肌收缩（支气管、泌尿道）；平滑肌收缩（支气管、泌尿道）；中枢兴奋中枢兴奋第7页，共33页，编辑于2022年，星期日临床应用临床应用1、重症肌无力、重症肌无力2、术后腹气胀和尿潴留、术后腹气胀和尿潴留3、青光眼、青光眼4、药物中毒的解救、药物中毒的解救5、阿尔茨海默病、阿尔茨海默病第8页，共33页，编辑于

5、2022年，星期日新斯的明新斯的明：易逆性胆碱酯酶抑制剂易逆性胆碱酯酶抑制剂体内过程体内过程v口服吸收少而不规则口服吸收少而不规则v起效快（起效快（po 30minpo 30min；iv 5-15miniv 5-15min）v维持维持1-3h1-3hv不易通过血脑屏障不易通过血脑屏障v部分经酯酶水解部分经酯酶水解v部分以原形经肾排泄部分以原形经肾排泄第9页，共33页，编辑于2022年，星期日新新 斯斯 的的 明：药理明：药理作用与机制作用与机制 vAChACh积聚积聚胆碱酯酶长时间受抑制v与骨骼肌运动终板上与骨骼肌运动终板上N N2 2受体结合受体结合 v骨骼肌骨骼肌v胃肠道和膀胱平滑肌胃肠道

6、和膀胱平滑肌v心血管、腺体、眼和支气管平滑肌心血管、腺体、眼和支气管平滑肌v腺体分泌增加，气管收缩，血压降低及瞳孔收缩腺体分泌增加，气管收缩，血压降低及瞳孔收缩v神经节：低剂量兴奋；高剂量抑制神经节：低剂量兴奋；高剂量抑制强强度度减减弱弱间接间接第10页，共33页，编辑于2022年，星期日新斯的明：新斯的明：临床应用临床应用v重症肌无力重症肌无力胆碱受体受损骨骼肌进行性无力 口服(po)；静注(iv)；皮下注射(sc)v手术后腹气胀及尿潴留手术后腹气胀及尿潴留v阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速v竞争型肌松药的解毒竞争型肌松药的解毒第11页，共33页，编辑于2022年，星期日新斯的明：新

7、斯的明：不良反应不良反应v治疗量：副作用小治疗量：副作用小v胆碱能神经过度兴奋症状胆碱能神经过度兴奋症状恶心、呕吐、出汗、心动过缓、肌肉震颤或肌麻痹v禁用：支气管哮喘、机械性肠梗阻及尿路梗塞禁用：支气管哮喘、机械性肠梗阻及尿路梗塞第12页，共33页，编辑于2022年，星期日毒扁豆碱毒扁豆碱（依色林，（依色林，Eserine）v叔胺类生物碱叔胺类生物碱v水溶液不稳定水溶液不稳定v易被粘膜吸收，易通过血脑屏障易被粘膜吸收，易通过血脑屏障v选择性很低，毒性大选择性很低，毒性大v中枢：小剂量兴奋、大剂量抑制中枢：小剂量兴奋、大剂量抑制v中毒时可引起呼吸麻痹而死亡中毒时可引起呼吸麻痹而死亡v青光眼（强而

8、持久，但刺激性大）青光眼（强而持久，但刺激性大）v中枢胆碱阻断药中毒中枢胆碱阻断药中毒v中药麻醉的催醒剂中药麻醉的催醒剂第13页，共33页，编辑于2022年，星期日其其他他v吡斯的明：起效慢，作用持久，主要用于重症肌无力吡斯的明：起效慢，作用持久，主要用于重症肌无力v安贝氯铵：用于不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者安贝氯铵：用于不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者v依酚氯铵：起效快，作用短暂，用于诊断重症肌无力依酚氯铵：起效快，作用短暂，用于诊断重症肌无力v地美溴铵：用于青光眼（开角型）地美溴铵：用于青光眼（开角型）v他克林、加兰他敏、多奈哌齐他克林、加兰他敏、多奈哌齐、利凡斯的明、利凡斯的明可逆性

9、抑制中枢胆碱酯酶，用于老年性痴呆 第14页，共33页，编辑于2022年，星期日难逆性胆碱酯酶抑制剂难逆性胆碱酯酶抑制剂：有机磷酸酯类：有机磷酸酯类v有机磷酸酯类包括：有机磷酸酯类包括：(1)(1)农药：农药：甲拌磷（甲拌磷（39113911）、对硫磷（）、对硫磷（parathionparathion，16051605）、）、内硫磷（内硫磷（systoxsystox，10591059）、马拉硫磷（）、马拉硫磷（malathionmalathion，40494049）、乐果（）、乐果（rogorrogor）、敌敌畏（）、敌敌畏（DDVPDDVP）、敌百虫）、敌百虫（dipterexdipterex

10、）(2)(2)神经毒剂的化学毒气：神经毒剂的化学毒气：如如沙林（沙林（sarinsarin）、）、梭曼（梭曼（somansoman）和）和塔朋塔朋（tabuntabun）第15页，共33页，编辑于2022年，星期日v沙林沙林，无色无味或微果香味，英文名称，无色无味或微果香味，英文名称Sarin,是是二战二战期间期间德国德国纳粹纳粹研发的一种致命神经性毒气，可研发的一种致命神经性毒气，可以以麻痹麻痹人的人的中枢神经中枢神经。v1995年年3月月20日，日本的日，日本的“奥姆真理教奥姆真理教”利用利用该该毒气制造的东京地铁毒气案，致使人死亡，数毒气制造的东京地铁毒气案，致使人死亡，数千人中毒。是世

11、界上首次出现利用。涉嫌这些案件千人中毒。是世界上首次出现利用。涉嫌这些案件的人被以杀人罪起诉，其中人被判死刑，的人被以杀人罪起诉，其中人被判死刑，人被判无期徒刑。人被判无期徒刑。第16页，共33页，编辑于2022年，星期日第17页，共33页，编辑于2022年，星期日v梭曼梭曼是具有微弱水果香味的无色液体，美军代号是具有微弱水果香味的无色液体，美军代号GD。德。德国人于国人于1944年首先合成的，但未使用，二次世界大战后，年首先合成的，但未使用，二次世界大战后，苏联正式装备了梭曼。苏联正式装备了梭曼。梭曼吸入毒性是沙林的梭曼吸入毒性是沙林的2-4倍，皮倍，皮肤毒性是沙林的肤毒性是沙林的5-10倍

12、。梭曼的另一特点是中毒作用快且倍。梭曼的另一特点是中毒作用快且无特效解药，因此有无特效解药，因此有“最难防治的毒剂最难防治的毒剂”之称。之称。第18页，共33页，编辑于2022年，星期日v塔崩塔崩 纯品是无色有水果香味的纯品是无色有水果香味的液体液体。1936年，年，德国德国的格哈德的格哈德施拉德施拉德(GSchrader)博士首次博士首次合成合成了塔崩，而他本人在次年初轻微中毒，了塔崩，而他本人在次年初轻微中毒，成为塔崩的最早受害者。由于其战术性能不及沙林，成为塔崩的最早受害者。由于其战术性能不及沙林，毒性毒性只是沙林的只是沙林的1/3，因此目前属于逐渐淘汰的毒剂。，因此目前属于逐渐淘汰的毒

13、剂。美国美国军用代号军用代号GA。在。在两伊战争两伊战争中，中，伊拉克伊拉克首次将塔崩较大规模地用首次将塔崩较大规模地用于于实战实战。1981年年111月，伊拉克月，伊拉克军队军队曾向曾向伊朗伊朗军队军队阵地阵地发射了塔崩发射了塔崩炮炮弹弹，造成了人员伤亡。，造成了人员伤亡。发生在发生在19911991年的海湾战争让不少参战的多国部队年的海湾战争让不少参战的多国部队士兵莫名其妙地患上了一些怪病，人们把这些病统称为士兵莫名其妙地患上了一些怪病，人们把这些病统称为“海湾战争综合海湾战争综合症症”。第19页，共33页，编辑于2022年，星期日难逆性胆碱酯酶抑制剂难逆性胆碱酯酶抑制剂：有机磷酸酯类：有

14、机磷酸酯类v脂溶性高脂溶性高v可经呼吸道、消化道粘膜及完整的皮肤吸收可经呼吸道、消化道粘膜及完整的皮肤吸收v分布全身（肝脏含量最高）分布全身（肝脏含量最高）v迅速转化（氧化或水解）迅速转化（氧化或水解）v肾脏排出肾脏排出v中毒程度：剂量、脂溶性、中毒程度：剂量、脂溶性、AChE复合物稳定性、复合物稳定性、酶老化速度酶老化速度第20页，共33页，编辑于2022年，星期日有机磷酸酯类中毒机制有机磷酸酯类中毒机制有机磷酸酯类有机磷酸酯类+AchE磷酰化的胆碱酯酶磷酰化的胆碱酯酶（双烷氧基）（双烷氧基）单烷氧基的磷酰化单烷氧基的磷酰化胆碱酯酶胆碱酯酶老化老化第21页，共33页，编辑于2022年，星期日

15、有机磷酸酯类急性中毒症状有机磷酸酯类急性中毒症状vM样作用样作用眼、腺体、平滑肌等vN样作用样作用肌肉、交感神经v中枢神经系统症状中枢神经系统症状 不安、震颤、谵妄及昏迷、血管和呼吸中枢v死亡主因：呼吸衰竭及继发性心血管功能障碍死亡主因：呼吸衰竭及继发性心血管功能障碍第22页，共33页，编辑于2022年，星期日v中毒的程度中毒的程度轻度中毒：只有轻度中毒：只有M样症状。样症状。中度中毒：中度中毒：M、N样症状并存。样症状并存。重度中毒：重度中毒：M、N样症状，并有中枢症状。样症状，并有中枢症状。v中毒的途径中毒的途径胃肠道吸收胃肠道吸收 呼吸道吸收呼吸道吸收 皮肤粘膜皮肤粘膜第23页，共33页

16、，编辑于2022年，星期日【解救原则解救原则】1.清除毒物清除毒物:搬离现场，清洗皮肤；洗胃搬离现场，清洗皮肤；洗胃；导泻。；导泻。2.应用特效解毒药应用特效解毒药 （1）必）必须及早、足量、反复使用阿托品，达须及早、足量、反复使用阿托品，达阿托品化阿托品化阿托品化阿托品化的主要表现：的主要表现：病人出现口干、皮肤干燥、颜面潮红、病人出现口干、皮肤干燥、颜面潮红、瞳孔中度扩大、心跳增加等。瞳孔中度扩大、心跳增加等。（2）必）必须与胆碱酯酶复活药合用须与胆碱酯酶复活药合用（3 3）对对症症治治疗疗：吸吸氧氧、人人工工呼呼吸吸、输输液液、用用升升压药及抗惊厥药等。压药及抗惊厥药等。第24页，共33

17、页，编辑于2022年，星期日v洗胃剂：洗胃剂：2%NaHCO3溶液溶液1%NaCl溶液溶液肥皂水肥皂水1：5000KMnO4溶液溶液v导泻剂：硫酸镁导泻剂：硫酸镁第25页，共33页，编辑于2022年，星期日v中毒处理：中毒处理：急性中毒处理原则：清除毒物、对症治疗、解毒药v慢性中毒慢性中毒：长期接触引起头痛、头晕、失眠、肌束震颤、瞳孔缩小多发性神经炎、肌肉瘫痪胆碱酯酶活力显著而持久的下降缺乏有效的治疗措施第26页，共33页，编辑于2022年，星期日胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药-氯解磷定（氯解磷定（PAM-ClPAM-Cl）v溶解度大溶解度大v溶液稳定，无刺激性溶液稳定，无刺激性v可肌注或静注可

18、肌注或静注v作用快，不良反应较小，临床常用。作用快，不良反应较小，临床常用。第27页，共33页，编辑于2022年，星期日胆碱酯酶复活药解毒机制胆碱酯酶复活药解毒机制第28页，共33页，编辑于2022年，星期日氯解磷定的解毒机制氯解磷定的解毒机制磷酰化磷酰化CHE+PAM-Cl磷酰化磷酰化CHE-PAM磷酰化磷酰化PAM+AchEPAM-Cl恢复AchE的活性直接解毒的作用+有机磷酸酯类有机磷酸酯类磷酰化磷酰化PAM第29页，共33页，编辑于2022年，星期日氯解磷定的临床应用氯解磷定的临床应用1.对内吸磷、马拉硫磷、对硫磷中毒疗效好；对内吸磷、马拉硫磷、对硫磷中毒疗效好；对敌百虫、敌敌畏中毒疗

19、效稍差；对敌百虫、敌敌畏中毒疗效稍差；对乐果中毒无效。对乐果中毒无效。2.迅速制止肌颤，对迅速制止肌颤，对CNS中毒症状也有效，中毒症状也有效，对对M、N1样症状疗效较差。样症状疗效较差。3.不能直接对抗已积聚的不能直接对抗已积聚的ACh第30页，共33页，编辑于2022年，星期日氯解磷定不良反应氯解磷定不良反应v治疗量时，副作用小，偶见轻度的头痛、头晕、治疗量时，副作用小，偶见轻度的头痛、头晕、恶心、呕吐等。恶心、呕吐等。v剂量过大时，其本身也可以抑制胆碱酯酶，使神剂量过大时，其本身也可以抑制胆碱酯酶，使神经肌肉传导阻滞，严重者抽搐、呼吸抑制。经肌肉传导阻滞，严重者抽搐、呼吸抑制。第31页，共33页，编辑于2022年，星期日碘解磷定碘解磷定v溶解度小溶解度小v溶液不稳定，在碱性溶液中易被破坏溶液不稳定，在碱性溶液中易被破坏v久放可释出碘久放可释出碘v刺激性大，必须静脉注射。刺激性大，必须静脉注射。v主要在肝中代谢主要在肝中代谢v肾脏排出肾脏排出v静注时血浆静注时血浆t1/21hv6h内约内约80%排出排出第32页，共33页，编辑于2022年，星期日第33页，共33页，编辑于2022年，星期日