姜黄素剂型的研究概况 姜黄素可以长期服用吗.docx

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1、姜黄素剂型的研究概况 姜黄素可以长期服用吗 摘要：姜黄素是从姜科植物中提取的有效成分，具有多种药理活性，但水溶性差，口服汲取差。为增加其水溶性，便于临床用药，探讨者对姜黄素的剂型进行了广泛探讨。现将近年姜黄素的剂型探讨概况作一综述。 关键词：姜黄素；脂质体：微乳：纳米粒 中图分类号：R944.1 文献标识码：A 文章编号：1672-979X(2010)03-0133-05 姜黄素(curcumine)是从姜科姜黄属(Curcuma L.)植物姜黄、莪术、郁金等的根茎中提取的有效成分，具有抗肿瘤、抗炎、抗HIV、抗菌、抗氧化等多种药理作用，且毒性低。美国国立癌症探讨所已将其列为第三代癌化学预防药

2、。由于姜黄素难溶于水，药剂工作者对其剂型进行了大量的探讨。现将近年对姜黄素剂型的探讨概况作一介绍。 1微乳 微乳作为口服药物载体，可增加疏水性药物溶解度和在胃肠道的汲取。崔晶等将姜黄素制成微乳制剂，乳化剂Op30，PEG400 10，乙酸乙酯1.6，蒸馏水58A，姜黄素溶解度达到1.53g/L(在水中溶解度低于0.7mg/L)。大鼠不同肠段回流试验结果显示，姜黄素微乳在整个小肠段都有汲取，十二指肠、空肠、回肠、结肠汲取率分别为37.97，34.33，20.60和9.80，表明十二指肠、空肠是汲取姜黄素微乳的主要部位。姜黄素微乳制剂在小鼠胃肠道的汲取率是姜黄素原料药的2.5倍。 0.5姜黄素溶于

3、由8聚氧乙烯单油酸甘油酯、12泊洛沙姆331、5由N-butylphthalimide和N-isopropyl-phthalimide组成的混合物、50丙二醇和25水组成的微乳中，探讨对志愿者皮肤的渗透性。结果表明，微乳中的姜黄素可渗入到皮肤角质层的深层及毛囊底部，比照乳膏中的药物则只存在于皮肤表面或毛囊口。 Ganta等探讨表明，姜黄素制成微乳后，可显著降低肿瘤细胞P糖蛋白分泌。微乳姜黄素与紫杉醇合用，体外可有效提高对人多药耐药卵巢癌细胞SKOV3的细胞毒性，治疗卵巢癌有良好的临床前景。 2微球 微球是用相宜的高分子材料制成的粒径1-250m的球状实体，微球包载药物可提高药物稳定性和缓释及靶

4、向作用。 曹丰亮等以可生物降解的明胶为载体，液体石蜡为油相，Span 80为乳化剂，正交试验优选乳化交联工艺制各了姜黄素明胶微球。制得的姜黄素明胶微球形态圆整，表面光滑，载药量6.15，包封率75.5，86.6的微球粒径在5-30n范围内，有良好的缓释效果，22h体外释放50，48h释放77。 林观样等用酶解法在玉米淀粉粒上水解出小孔，利用多孔淀粉的吸附作用制备姜黄素淀粉微球。所得微球形态圆整，孔隙发育良好，载药量达4.1mg/g。 赵琳琳等用缩聚法制备了姜黄素壳聚糖微球，平均粒径39.9m，微球载药量0.36，包封率12.4，有明显的缓释作用。 由硬脂酸和泊洛沙姆188制成姜黄素类脂微球，粒

5、径108m，姜黄素包封率79.24。结肠定位给药治疗由硫酸葡聚糖诱发大肠炎的大鼠，大鼠体重明显增加，结肠明显延长，有效缓解了症状。 乳化挥发与化学交联法合用制各了可生物降解的牛白蛋白与壳聚糖微球，包封率分别为79.49、39.66。不同药物与聚合物的比值对粒径分布无明显影响，但交联剂浓度对药物释放有显著影响。体外药物释放符合双相动力学模式，明显突释后药物释放缓慢，可维持数天。动物试验表明，这2种微球可有效抑制由Freunds adjuvant诱发的大鼠关节炎症状。 3固体分散体 固体分散体是指药物以分子、微晶或超细粒子状态高度分散于高分子载体中形成的以固体形式存在的分散系统。强亲水性材料如聚乙

6、烯毗咯烷酮、聚乙二醇、枸橼酸等载体形成的固体分散体，可提高难溶性药物的溶解度，加快溶出速率，提高药物的汲取和生物利用度。 黄秀旺等以聚乙烯吡咯烷酮(PVP k30)为载体，溶剂法制备姜黄素固体分散体，差示扫描量热法(DSC)、X-射线粉末衍射鉴定了物相。表明姜黄素在固体分散体中可能以无定型态或分子状态存在，药物累积溶出百分率随载体比例增加而增加，以1:6的效果最好，在水中药物溶解度达66.28g/L。 Paradkar等探讨表明，姜黄素在与PVP喷雾干燥所得的固体分散体中以高能量无定型状态存在，在0.1mol/L盐酸溶液中30min内完全溶出，而其物理混合物即使90min后也几乎不溶出。 韩刚

7、等以聚乙二6000为基质制备姜黄素滴丸(固体分散体)，大鼠灌胃给药，HPLC法测定大鼠体内姜黄素的血药浓度。结果表明，姜黄素滴丸的Cmax、AUC显著增大，生物利用度是姜黄素原料药的10.46倍。 韩刚等用溶剂法将姜黄素与聚乙烯吡咯烷酮按1：4的比例制备固体分散体，向D-半乳糖所致苍老模型大鼠灌胃给药，其血药浓度峰值是姜黄素原料药的5.6倍。 4脂质体 脂质体是将药物包封于类脂双分子层形成的超微型球状载体制剂，可使脂溶性药物易分散于水中，提高易氧化药物在体内外的稳定性，降低药物毒性，增加对癌细胞的细胞毒性与摄取量。 雄伟等用乙醇注入法制备了姜黄素脂质体，以包封率为指标，分别考察缓冲液种类、药脂

8、比、胆固醇用量、不同相对分子质量的聚乙二醇-胆固醇、不同pH、离子强度等对脂质体的影响，用正交设计优化处方。结果表明，包封率为(88.27+2.16)，平均粒径13618 nm，粒度分布匀称，4放置30 d包封率无明显改变。 许汉林等用薄膜法制备姜黄素脂质体，最佳制备工艺为卵磷脂和胆固醇的3：1，磷酸缓冲盐溶液pH 6.6，离子浓度0.01moL/L。姜黄素脂质体外观呈圆球形或椭圆形球粒，粒径分布140425nm，表面带负电荷，pH 6.58，包封率69.79，最佳贮存条件为35。 脂质体可改善姜黄素的稳定性和药理活性。Chen等探讨表明，姜黄素与姜黄素脂质体在人血液、血浆及细胞培育液RPMI

9、-1640+10FBS(pH 7.4，37)中有相像的稳定性；但在pH 7.4磷酸盐缓冲液中姜黄素脂质体的稳定性明显提高，对刀豆球蛋白A(concanavalin A)刺激的人淋巴细胞，脾细胞(splenocytes)和埃-巴病毒转变的人B细胞类淋巴母细胞系(Epstein-Barr virus-transformedhuman B-cell lymphoblastoid cell line)较未包封的姜黄素有相像或较高的细胞毒性。试验还发觉，组成脂质体的类脂二肉豆蔻磷脂酰胆碱(DMPC)与二肉豆蔻磷脂酰甘油酯(DMPG)对上述细胞有肯定毒性，但加入肯定量胆固醇可基本消退。 姜黄素制成脂质体有

10、利于全身给药、剂量选择及与其 他药物配伍运用。Mach等以皮下注射人胰腺癌细胞株(MiaPaCa-2)造成裸鼠胰腺癌病理模型，尾静脉注射不同剂量姜黄素脂质体1，2，5，10，20，40mg/kg，每周3次，连续4周，20mg/kg剂量作用最明显，肿瘤组织生长抑制率达52。 Li等发觉，脂质体包封的姜黄素在体外对2种人结肠癌细胞株(LoVo和Colo205)有明显的细胞凋亡作用，可显著抑制动物体内的癌组织生长，其作用优于奥沙利铂。脂质体姜黄素有望用于治疗结肠癌的临床探讨。 Narayanan等以体外试验表明，姜黄素脂质体和白藜芦醇脂质体联用可显著抑制前列腺癌细胞株PTEN-CaP8生长，诱导细胞

11、凋亡；体内试验表明雄性B6C3F1/J小鼠血清及前列腺组织中姜黄素浓度显著提高；小鼠前列腺癌组织的生长显著被抑制。 5磷脂复合物 磷脂复合物是药物与磷脂根据肯定比例以非共价键形成的产物，增加了药物的脂溶性，促进了某些药物的体内汲取。 刘安昌等探讨姜黄素磷脂复合物的制备工艺最佳条件为：0.5g姜黄素与1.0g大豆磷脂溶于100mL无水乙醇中，50水浴中搅拌反应1h，减压蒸去乙醇，收集固体物，真空干燥12h可得稳定的复合物。红外光谱、质谱及核磁共振技术分析，推断大豆卵磷脂通过以磷原子为中心的极性基团与姜黄素复合。 姜黄素与氢化磷脂酰胆碱以1：1摩尔比溶于二氯甲烷，60以下加热回流成澄清溶液，挥干溶

12、剂，再加入正己烷，连续搅拌，收集沉淀物干燥即得姜黄素磷脂复合物。大鼠口服该磷脂复合物1.0g/kg，最高血药浓度为1.2g/mL且在较长时间内维持有效浓度，而姜黄素原料药最高血药浓度只有0.5g/mL。药理学探讨此复合物比原料药有更好的肝爱护作用。 Cucuzza等探讨表明，姜黄素磷脂复合物可有效影响乳房上皮细胞的生存实力，并对乳房上皮信号传递有特定作用。 6胶束 以两亲性聚合物甲氧基聚乙二醇棕榈酸为载体，包封姜黄素制成自组装胶束。原子显微镜下，其纳米载体呈球形，动态光散射测定平均粒径41.43nm，药物存在于胶束的疏水内核区域。临界胶束浓度0.12g/L，药物与载体之比为0.05、0.01时

13、，包封率分别为31和100，显著提高了姜黄素的溶解性及在不同条件如生理状态(pn 7.4)、人工胃液(pH 1.2)及人工肠液(pH 6.8)的稳定性。胶束在特定酶诱发下释放药物，12h时释放30，24h时释放85t241。 利用阳离子表面活性剂十六烷基三甲基色氨酸铵溴化物(CTAB)、十二烷基三甲基色氨酸铵溴化物(DTAB)以及阴离子表面活性剂十二烷基硫酸钠(SDS)为载体，分别制成载姜黄素的胶束，探讨碱性条件下对姜黄素水解的爱护作用，CTAB与DTAB胶束对姜黄素水解抑制率达到90以上，在SDS胶束中药物则快速水解。荧光显微镜视察，pH 13条件下姜黄素仍能在CTAB、DTAB胶束中存在，

14、SDS胶束中药物能较快释放到水中。 利用溶剂挥发法以两亲性嵌段共聚物聚氧乙烯-聚EPSILON-己内酯poly(ethylene oxide)-b-poly(epsilon-caprolactone)(PEO-PCL)为载体将姜黄素制成胶束，可有效溶解姜黄素，生理环境下可爱护姜黄素降解，限制其释放持续数天。此胶束的物理特性取决于EPSILON.己内酯的聚合程度，以PEO(5000)-PCL(24500)为载体对姜黄素的增溶效果最大，以PEO(5000)-PCL(13000)为载体姜黄素释放最慢。姜黄素聚合物胶束对于B16-F10小鼠黑色素毒瘤细胞株、SP-53，Mino，JeKo-1人冠细胞淋

15、巴瘤细胞株都有肯定的细胞毒性。 7纳米粒 用微乳技术制备包载姜黄素的固体脂质纳米粒，发觉载体材料硬脂酸、单硬脂酸甘油酯与表面活性剂二辛基琥珀酸磺酸钠、泊洛沙姆188的含量对纳米粒的理化性质有明显影响。优化条件下(上述各成分均5，w/w)制成的纳米粒，平均粒径450nm，多聚分散指数0.4，包封率70，以50乙醇为释放介质体外释放符合Higuchi模式。 以磷脂或类脂为基质制成的姜黄素纳米粒以2mg/kg通过大鼠尾静脉给药，6h后共聚焦显微镜视察，见姜黄素主要分布于骨髓与脾的巨噬细胞中。探讨者认为该纳米粒可有效发挥姜黄素抗氧化与抗炎的作用。 Grabovac等用乳化-溶剂挥发法制备了聚乳酸/乙醇

16、酸共聚物(PLGA)纳米粒，再将壳聚糖分子共价结合于纳米粒表面，所得纳米粒平均粒径889.5mn，表面电位+24.74mV。其粒径受环境pH的影响较大，pH 2时粒径925.0 n/n，pH 7.4时粒径577.8 nm。该纳米粒在粘膜上的驻留时间是未包覆壳聚糖纳米粒的3.3倍，但二者药物释放无显著差异。 用乳化法制备PLGA纳米粒，平均粒径264 nm，多分散指数0.31，包封率76.9，载药量15。X-射线粉末衍射探讨表明，药物在纳米粒中呈无定形态态，体外释放符合Higuchis方程。大鼠口服体内药动学试验表明，该纳米粒血药浓度一时间曲线下面积是原料药的26倍，峰浓度与达峰时均显著高于原料

17、药混悬液，表现出良好的促进姜黄素胃肠道口服汲取的作用。 利用非离子聚合-溶剂挥发法制备了载姜黄素并以Tween-80包覆的聚氰基丙烯酸烷酯纳米粒，平均粒径178nm，Zeta电位-28.33mV，包封率77.99，透射电镜下纳米粒呈球形，H-NMR证明白纳米粒形成及包载了姜黄素，DSC表明姜黄素以分子分散体形式存在。在pH 7.4缓冲液和0.1mol/L盐酸溶液中24h释放百分率分别为76.89和85.22。该纳米粒在40、相对湿度75、避光条件下保存6个月，粒径、电位和药物含量均无明显改变。 8环糊精包合物 环糊精包合物是以水溶性环糊精为载体，将疏水性药物包合于其中空结构中形成的复合物，可提

18、高药物稳定性与溶解度。 探讨-环糊精(-CD)、羟丙基-环糊精(HP-CD)及取代位置不同的环糊精硫酸酯(2-CDS、6-CDS和随机取代的-CDS)对姜黄素增溶和荧光增加的作用。结果表明，HP-CD对姜黄素的增溶作用最显著。-CD与姜黄素形成1:1包合物，而HP-CD、2-CDS、6-CDS和-CDS与姜黄素能形成1:1和2:1包合物，且包合常数远大于-CD。其中HP-CD与-CDS的包合作用最强，当两者浓度为0.03mol/L时，荧光强度分别增大17倍和19倍。 用饱和溶液法制备姜黄素和甲基-环糊精包合物，二者投料摩尔比为1:2，包合温度45，反应时间2h。DSC和X射线衍射法证明白包合物

19、形成。该包合物中姜黄素水溶解度约10mg/mL，较未包合姜黄素提高约500倍。 用小鼠黑色素瘤细胞B16J10制备了小鼠移植瘤伴自发性转移模型，腹腔注射姜黄素-HP-CD包合物(30，60mg/kg)视察制剂抗肿瘤转移的作用。隔日给药1次，连续7次后，姜黄素包合物2种剂量治疗组的肿瘤移植瘤以及移植瘤组织微血管密度(MVD)均明显低于阴性比照组(P0.05)，高剂量姜黄素组腹腔淋巴结转移程度显著低于阴性比照组(P0.05)。表明其显著抑制了小鼠黑色素移植瘤的转移，且此抗转移作用与抗血管生成作用亲密相关。 用溶剂法制备了姜黄素-HP-CD包合物，DSC、X粉末衍射、傅里叶红外证明药物被载体材料所包

20、袱，呈无定形的物态，包合物稳定常数424.12m-1；包合物中药物在水中溶解度达到0.61mg/mL，比原料药物提高202倍。体外释放百分率1h 27.94，12h 97.82。该包合物作用于鸡胚绒毛膜囊，证明具有抑制新血管生成的作用；结肠炎模型大鼠赐予姜黄素-HP-CD包合物口服，大鼠体重显著增加，结肠长度增加，表明姜黄素制成HP-CD包合物有效缓解了结肠炎症状。 9结语 以上方法尽管在溶解或口服汲取方面有肯定改善，但仍有不足：(1)载药量低，如微球、纳米粒、固体分散体、脂质体等须要大量载体辅料，给药体积增大，使载药量受限；(2)有潜在毒性，如微乳制剂含有大量表面活性剂；(3)制备过程有可能引起姜黄素降解，如磷脂复合物需在肯定温度下药物与磷脂进行复合反应并除掉溶剂。研制有高载药量、少载体辅料、无毒及制备过程不影响药物稳定且简洁易行的剂型仍需进一步努力。