新药研究开发的新趋势_新药研究与开发.docx

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1、新药研究开发的新趋势_新药研究与开发 摘要：21世纪以来，国际人类基因组单倍型图谱安排的开展和人类基因组安排的完成，促进了基因与疾病的探讨和新药的发展。文章综述了近年来重大疾病病因的探讨进展，表明白新药探讨开发的新趋势。 关键词：阿尔茨海默病；帕金森病；肌萎缩侧索硬化症；新趋势 中图分类号：R749.1+6文献标识码：A文章编号：1672-979X(2007)03-0044-03 New Trends in Research and Development of New Drug CHEN Zhi-zhong （School of Pharmacy, Fudan University, Sha

2、nghai 200032, China） Abstract：Since 21st century, with the development of haplotype map project and the completion of human genome project, the study of disease with gene and development of new drug has been promoted. In this article, the progress on studies of new pathogen of major diseases is revi

3、ewed. The new trends in the research and development of new drug are demonstrated. Key words：Alzheimer disease; Parkinson disease; amyotrophic lateral sclerosis; new trend 21世纪以来，人类基因组的探讨发展快速并取得了成果。2002年10月底一项有关人类致病基因图谱的安排国际人类基因组单倍型图谱安排（haplotypes map project, Hap Map安排）起先实施1，2003年4月14日美国人类基因组探讨项目首席

4、科学家Collins宣布人类基因组序列图绘制胜利2。人类基因组安排（HGP）的全面完成和Hap Map安排的开展，促进了基因与疾病的探讨和新药的发展。 近年来，随着有关基因探讨的发展，在重大疾病新病因的探讨方面有了新的进展。 1 早老性痴呆病因的探讨 1906年德国神经病学家Alzheimer解剖痴呆老人的脑部，发觉有的病人脑中出现异样病变：脑内出现老人斑（senile plague, Sp）、神经纤维缠结（neurofibrillary tangle, NFT）和神经细胞凋亡（neuronal cell apoptosis）的病理特征3。这类老年痴呆即早老性痴呆称为阿尔茨海默型痴呆（deme

5、ntia of the Alzheimer type）又称阿尔茨海默病（AD），是一种严峻危害和威逼老年人生命的疾病。 1984年Glenner等在Sp中首次分别提纯其主要成分-淀粉样蛋白（-amyloid protein，A），随后的Master对其进行了相对分子质量测定。目前，已知A有两种形式：一种为40个氨基酸残基（A40），另一种为较长变异含有2个外C-端残基（A1-42），后者的聚合更易成斑2。 1996年Mahley等3探讨发觉，载脂蛋白E（apolip-oprotein E, apoE）对A有高的亲和力，能加速A凝集，所以携带apoE基因的人对A有易感性。1997年Silkose

6、等4报道，早老基因（presenilin）突变有特异性的增加脑、血浆及培育基中A1-42的作用。 1999年Bohrmann等5探讨表明，血浆中内源性蛋白质能与A结合，有力地抑制沉积作用，但存在于脑脊髓液（cerebrospinal fluid, CSF）的蛋白质浓度为血浆含有的蛋白质的1/300，因此对A仅有很小的效应或无效应。这一结果可以说明为什么仅仅在中枢神经系统发觉A沉积而四周组织未发觉。 自1906年Alzheimer发觉早老性痴呆特征病理至2005年经过了近一个世纪的探讨，虽然对AD的病症和致病过程有了较深化的相识，但其病因仍旧不清晰。 2006年Cohen等6报道了下游转录因子H

7、SF-1和DAF-16调整A 1-42解聚作用和聚集作用活性，从而使AD病因的探讨有了新的突破。 Cohen等的发觉提出了由胰岛素/胰岛素样生长因子-1信号（insulin/insulin growth factor-1 like signaling, IIS）途径爱护蠕虫来自A1-42引起毒性的两个对抗机制：HSF-1转录调整解聚作用而DAF-16转录引起低毒性高分子量聚集物的形成。两种活性的出现以防护A1-42蠕虫蛋白质毒性的较早起先麻痹。前者是更重要的途径，蠕虫的成长抑制HSF-1转录。这就是这一最新探讨的关键发觉，将有助于早老性痴呆治疗新药的探讨和开发。 2 帕金森病新病因的发觉 帕金

8、森病（Parkinson disease, PD）是其次种一般的神经退化性障碍。PD的病理改变主要特征之一是多巴胺能神经元退化，当黑质多巴胺能神经元缺失达50%以上，纹状体尤其是壳核多巴胺递质降低80%以上即出现震颤、强直等症状7。PD的发病机制不仅是脑中多巴胺神经元的削减，多巴胺能受体也起重要作用。1995年Sokoloff等8报道多巴胺能受体分为D1和D2两亚族，PD病理中主要涉及的是D2受体的损害。 2005年毛善英等9探讨了在左旋多巴（L-dopa）治疗前后多巴胺D2受体及多巴胺递质的改变，探讨了L-dopa对D2受体及多巴胺递质的影响机制。 2006年Cooper和Lindquist

9、等的探讨小组报道发觉引起PD的新病因10。 在帕金森病的模型中，-synuclein（-Syn）阻断内质网（endoplasmaic reticulum, ER）对高尔基（Golgi）囊泡的运输，在动物的帕金森病模型中，提高Rab1的表达防护对抗-Syn所致的多巴胺能神经炎丢失。-Syn是雷维小体（Lewy bodise）一种细胞内含物的主要成分，它是帕金森病标记的病理学特征。在小鼠、大鼠、蝇及蠕虫的帕金森病模型中，增加-Syn水平诱使神经退化作用。阻断-Syn的表达能逆转它对神经元造成的损害。 生物学家认为Cooper和Lindquist等人的探讨小组的发觉可能导致治疗PD的新药问世。 3

10、肌萎缩侧索硬化症的诱发机制 肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）是一种至今尚无法医治的中枢神经系统疾病。其主要的症状是患者的肌肉严峻萎缩，行动困难，渐渐无法限制和指导自己的肌肉活动。 2006年Neumann等11报道了ALS的诱发机制。泛素（ubiquitin）阳性内含物是ALS的标记。Neu-mann等指出，TDP-43为ALS和额颞叶退化病（frontotemporal lobar degeneration, FTLD-U）的两种病症中的主要致病蛋白质。病理学的TDP-43是过磷酸化的、泛素化的和裂解的以产生C端片断，且仅仅从影响中枢神

11、经系统的区域包括海马、新皮层及脊髓获得。TDP-43蛋白质沉积诱发ALS和FTLD-U。Neumann等的探讨鉴定TDP-43为ALS和FTLD-U的重要致病蛋白质。探讨人员希望他们的这一发觉有助于找到能治愈ALS的更好的疗法和新治疗药物。 4 新思路和新药发展的趋势 正值Alzheimer发觉早老性痴呆病理特征100周年2006年，几种有关神经退化的重大疑难疾病：早老性痴呆、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症及额颞叶退化症的病因探讨出现了新的突破性进展。 发表早老性痴呆HSF-1和DAF-16对抗A-42机制的论文作者之一，美国Skaggs化学生物学探讨院的Dillin教授说：“这是早老性痴呆领域内

12、一个全新的思索。”他们正依据探讨结果考虑潜在治疗药物的开发。 帕金森病发觉了新的病因，论文的作者之一，美国Whitehead生物医学探讨所生物学家Lindquist教授认为病因可能是基本细胞运载被阻断的问题，为治疗该帕金森病新药的探讨指出了方向。 至今尚无有效药治疗肌萎缩侧索硬化症及额颞叶退化症，鉴定了诱发疾病的泛素化的TDP-43为研发预防和治疗这类疾病的新药供应了基础。 疑难病症致病缘由的发觉和有关机制的探讨揭示了疾病与有关蛋白质间的分子联系，为新药的探讨和开发供应了全新的思路。我们信任，这种联系和思路是当前新药探讨和开发的新发展趋势，将为进一步解决疑难病症的治疗开拓新的途径。 参考文献

13、1陈执中. 老年痴呆症防治新药探讨进展J. 中国药学杂志,1997，32（5）：260-263. 2陈执中. 表面等离子共振技术在新药开发探讨中的应用J. 药物生物技术，2004，11（5）：336-338. 3Mathley R W, Nathan B P, Pitas R E. Apolipoprotein E is structure, function and possible roles in Alzheimer disease J. Ann N Y Acad Sci, 1996, 777: 139-145. 4Silkose D T. Alzheimer disease: geno

14、type phentypes and treatments J. Science, 1997, 275(5300): 630-631. 5Bohrmann B, Tjemberg L, Kuner P, et al. Endogenous proteins controlling amyloid-peptide polymerization J. J Boil Chem, 1999, 274(23): 15990-15995. 6Cohen E, Bieschke J, Perciavalte M, et al. Opposing activities protect against age-

15、onset proteotoxicity J. Science, 2006, 313:1604-1610. 7Leenders K L, Slamon E P, Tyrell P, et al. The nigrostriatal dopaminergic system assessed in vitro by position emission tomography in healthy volunteer subjuects and patients with Parkinson disease J. Arch Neurol, 1990, 47(12):1290-1294. 8Sokolo

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