蒽环类药物.ppt

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1、关于蒽环类药物现在学习的是第1页，共37页l蒽环类化疗药物是临床常用的抗肿瘤抗生素药物，主要包括阿霉素、表阿霉素等，是一类细胞周期非特异性化疗药。一般蒽环类化疗药物应用于一线或二线标准化疗方案中，经静脉给药方式应用于临床。蒽环类作为乳癌、白血病化疗中最常用的药物。现在学习的是第2页，共37页l【药理作用】1.嵌入DNA分子非特异性插入相邻碱基对之间，与核糖-磷酸骨架结合，导致DNA分子局部解螺旋，并可干扰拓扑异构酶重新连接断裂的DNA双链，从而阻碍DNA和RNA的生物合成。2.与细胞膜结合该作用影响了与磷脂酰肌醇激活偶联的细胞运输过程。3.脂质过氧化作用产生氧自由基细胞色素P-450还原酶（c

2、ytochromeP-450reductase）催化蒽环类药代谢的同时，使氧分子变为超氧离子和过氧化氢，它们可以使DNA单链断裂。富含超氧化物歧化酶（SOD）或谷胱甘肽过氧化物酶的组织可免受超氧离子的损伤，但肿瘤组织和心脏一般较少含有SOD。另外，心肌组织也缺乏过氧化氢酶，不能分解过氧化氢。现在学习的是第3页，共37页表柔比星与阿霉素现在学习的是第4页，共37页l阿霉素(多柔比星)Adriamycin(Doxorubicin,ADM)【剂量与用法】静注，每次40mg60mg/m2，3周1次。或每日20mg/m2，连续3日，间隔3周再给药。目前认为总量不宜超过450mg550mg/m2，以免发生

3、严重心脏毒性。l静脉或动脉内注射，临用前加生理盐水溶解成2mg/m1浓度。静脉滴注，加100ml250ml生理盐水点滴。现在学习的是第5页，共37页l阿霉素(多柔比星)Adriamycin(Doxorubicin,ADM)用于乳腺癌：FAC（多西他赛+多柔比星+环磷酰胺）方案、TAC（5-Fu+多柔比星+环磷酰胺）等方案主张50mg/m2。lAC-多西他赛方案、AC方案、AC-紫杉醇、密集AC-密集紫杉醇（2周方案）等方案主张60mg/m2。现在学习的是第6页，共37页lCAF方案（5-Fu+多柔比星+环磷酰胺）28天1周期，共6周期l多柔比星30mg/m2ivd1、d8l5-Fu500mg/

4、m2ivd1、d8l环磷酰胺100mg/m2POd1-d14现在学习的是第7页，共37页不良反应l1.心脏毒性可导致严重的心肌损伤和心力衰竭，心肌损伤程度与剂量有关，总量在500mg/m2以上者可多见。与放射治疗或与丝裂霉素合用，会加重心脏毒性。防治方法：用药前后要测定心脏功能，监测心电图、超声心动图、血清酶学等。总量应控制在500mg/m2以下。与自由基清除剂维生素E、解救剂ATP、辅酶Q10维生素C等并用。在进行纵隔或胸部放疗期间禁用本药，以往接受过纵隔放射治疗者，或与MMC、DTIC、MTX等连续用药时，每次用量和总剂量亦应酌减。停药指征：EKG显示诸如室上性心动过速、P波低平、ST段降

5、低、心律失常、房性或室性早搏。继发性弥漫性心肌病变、充血性心力衰竭。现在学习的是第8页，共37页不良反应l2.剂量限制性毒性为骨髓抑制，白细胞、血小板减少和贫血，常见粒性和淋巴性细胞减少，给药后1015天降低到最低点，大约3周恢复正常。l3.胃肠道反应恶心、呕吐、口腔粘膜炎、食欲不振，可对症处理。l4.敏感肿瘤在初次应用ADM时，可因大量瘤细胞破坏而致高尿酸血症，引起关节疼痛或肾功能损害。应嘱病人多饮水，适当应用别嘌醇，必要时查血清尿酸或肾功能。现在学习的是第9页，共37页不良反应l5.皮肤反应色素沉着、皮疹、脱发。首次用药后第2-4周开始脱发，停药后35个月内头发重新长出。l6.其他肝肾功能

6、损害、乏力、发热、出血、静脉炎。用药不慎外漏而引起局部组织坏死等。用药后尿可呈红色。l7.ADM在动物中有致癌作用，在人体也有潜在的致突变和致癌作用。现在学习的是第10页，共37页注意事项l1.本品能透过胎盘，故孕妇及哺乳期均禁用。l2.老年患者、2岁以下幼儿或原有心脏病者要特别慎用。肝功不良者应减量或慎用。l3.过去曾用过足量柔红霉素或阿霉素者则不能再用本药。l4.本品可用于浆膜腔内给药和膀胱灌注，但一般不用于鞘内注射。l5.注射勿使ADM漏出血管外。l6.ADM与其他抗肿瘤药物联用时，不能在同一注射器内混用。现在学习的是第11页，共37页概述 表柔比星（EPI，epirubicin)属蒽环

7、类抗肿 瘤药;作用机制 为直接嵌入DNA 碱基对之间，干扰转录过程，阻止mRNA形成，可抑制DNA和RNA的合成，属细胞周期非特异性药物；抗瘤谱 为最有效的抗肿瘤药物之一，对多种实体瘤有抑制作用，如乳腺癌、恶性淋巴瘤、小细胞性肺癌、胃癌、卵巢癌及头颈部癌等；现在学习的是第12页，共37页阿霉素(多柔比星)表柔比星现在学习的是第13页，共37页19681968年年第二代蒽环类药物第二代蒽环类药物19751975年年19771977年进入临床年进入临床第三代蒽环类药物第三代蒽环类药物ADMADM氨基糖部分的氨基糖部分的44羟基由顺式羟基由顺式变成反式变成反式立体结构变化立体结构变化 脂溶性脂溶性

8、细胞渗透性细胞渗透性 骨髓抑制心脏毒性骨髓抑制心脏毒性 阿霉素（阿霉素（ADMADM）表柔比星（表柔比星（EPIEPI）结构结构现在学习的是第14页，共37页理化特性lWhelan等报道：在一组膀胱癌不全切除术后的病人中，比较用ADM或EPI膀胱内灌注化疗疗效；l剂量：ADM 50mg/50mll EPI 30mg/50mll疗效：相当（58%）l机理：在局部高浓度情况下，EPI更易进入浅表细胞内。现在学习的是第15页，共37页药代动力学l表柔比星较阿霉素的血浆半衰期及组织半衰期为短,且清除更快,体内畜积少;因而表柔比星总体毒性更低,尤其是心脏毒性(包括迟发性的).现在学习的是第16页，共37

9、页引起相同毒性所需的剂量1、血液学毒性为 A:E=1:1.2 2、非血液学毒性为 A:E=1:1.53、心脏毒性为 A:E=1:1.8现在学习的是第17页，共37页一次允许使用的最大剂量一次允许使用的最大剂量l表柔比星阿霉素一次最大剂量l表柔比星135mg/m2l阿霉素60mg/m2现在学习的是第18页，共37页最大累积剂量l表柔比星9001000mg/m2 l阿霉素450550mg/m2 l（表柔比星和阿霉素属周期非特异性药物，是剂量依赖性的，其作用强度随药物剂量的增加而增加。一次给药剂量的大小与疗效成正比。）现在学习的是第19页，共37页阿霉素与吡喃阿霉素的比较l吡喃阿霉素与阿霉素结构相似

10、，只是多了一个吡喃环，吡喃阿霉素的使用剂量与阿霉素相近,骨髓抑制等毒性降低不明显，只是脱发的毒副作用略轻，吡喃阿霉素同样属于剂量依赖性药物。现在学习的是第20页，共37页表柔比星治疗乳腺癌表柔比星治疗乳腺癌化疗方案：化疗方案：CTX500mg/m2iv.d1EPI90 mg/m2iv.d15-F u500 mg/m2ivggt.d121天重复天重复现在学习的是第21页，共37页表柔比星治疗恶性淋巴瘤表柔比星治疗恶性淋巴瘤化疗方案：化疗方案：EPI60mg/m2 iv.d1CTX500mg/m2iv.d1VCR1.4mg/m2iv.d1PDN60mg/m2po.d1521天重复天重复 现在学习的

11、是第22页，共37页表柔比星治疗肺癌表柔比星治疗肺癌（NCLC）化疗方案：化疗方案：EPI 60mg/m2 iv.d1 MMC 6mg/m2 iv.d1 DDP 75mg/m2 ivggt.d1 or 30mg/m2 ivggt.d13 21天重复天重复 现在学习的是第23页，共37页表阿霉素l表阿霉素单独用药时，成人剂量为按体表面积一次6090mg/m2，联合化疗时，每次5060mg/m2静脉注射。l可1次给予，也可于第1日、8日等分给药，3周4周后重复（腔内化疗可于2周3周后重复）。联合化疗时一般可用单剂量的2/3。总剂量不宜超过700mg/m2，儿童用量约为成人量的1/31/2。现在学习

12、的是第24页，共37页表阿霉素l配制使用的问题：（1）静脉注射，用灭菌注射用水稀释，使其终浓度不超过2mg/ml；（2）建议先注入生理盐水检查输液管通畅性及注射针头确实在静脉之后，再经此通畅的输液管给药。以此减少药物外溢的危险，并确保给药后静脉用生理盐水冲洗；（3）可用生理盐水或5%GS溶解稀释后静滴；（4）表阿霉素注射时溢出静脉会造成组织的严重损伤甚至坏死。小静脉注射或反复注射同一血管会造成静脉硬化。建议以中心静脉输注较好；（5）不可肌肉注射和鞘内注射。现在学习的是第25页，共37页表阿霉素乳腺癌用法l表阿霉素(表柔比星)用于乳腺癌：FEC-紫杉醇方案、EC-T方案、FEC-多西他赛等方案主

13、张90-100mg/m2。l但是考虑到中国人对化疗药物的耐受性与外国人的差异,在临床应用以蒽环类为主的化疗方案时,常低于国外推荐的标准剂量。现在学习的是第26页，共37页表阿霉素乳腺癌用法l用于复发或转移性乳腺癌：lFEC方案：表阿霉素50mg/m2IVd1、d8+环磷酰胺400mg/m2IVd1、d8+5-Fu500mg/m2ivd1、d8lEC、AT方案主张用表阿霉素75mg/m2IVd1（6090mg/m2）。现在学习的是第27页，共37页表阿霉素乳腺癌用法l部分文献资料提示因表阿霉素患者化疗反应较大者，可采用分两天用药可能减小化疗反应。例如表阿霉素130mgIVd1+环磷酰胺1gIVd

14、1方案，改为表阿霉素70mgIVd1+表阿霉素60mgIVd2+环磷酰胺1gIVd1方案。现在学习的是第28页，共37页l副作用较ADM轻，其防治可参考ADM。1.骨髓抑制表现为白细胞和血小板减少，属剂量限制性毒性。也可有血红蛋白的下降。2.极少病人出现心脏毒性、心绞痛样胸痛、轻度心电图异常变化，重者出现充血性心力衰竭。总剂量低于1000mg/m2时未发现急性心力衰竭。3.轻度胃肠反应恶心、呕吐、腹泻、胃粘膜炎。4.局部可产生静脉炎，甚至蜂窝组织炎和坏死。5.可发生脱发、皮炎、色素沉着。现在学习的是第29页，共37页注意事项l1.定期查血象、心电图、肝功，如有异常应及时处理。l2.既往放疗、化

15、疗的病人及老年人、骨髓功能低下、心功能异常等应适当减量，或将每次剂量分次给药。l3.联合用药，肝、胆疾患者亦宜适当减量。l4.EPI引起心脏毒性的平均剂量为935mg/m2，而ADM为468mg/m2，故EPI的总量应限制使用。用过ADM者，则EPI的总量应控制在800mg/m2以下。现在学习的是第30页，共37页比较l表柔比星的心力衰竭发生概率较多柔比星低64%、34级白细胞减少概率较多柔比星低50%、表柔比星的心脏毒性反应发生率低于多柔比星（1：2）。因此，在疗效与多柔比星相似的前提下，表柔比星的安全性更有利。现在学习的是第31页，共37页l作用机理与阿霉素相似，但本品对心脏的毒性低，脱发

16、、胃肠反应等副作用轻。l注意：1.吡柔比星难溶于氯化钠注射液，不宜以氯化钠注射液作为溶剂。l2.定期检查血象、肝功能。联合用药中总量尚无一定之规，为防止慢性心脏毒性，累积剂量应控制在9001000mg/m2之内。l现在学习的是第32页，共37页心脏毒性l蒽环类药物导致的心脏毒性可按出现的时间，分为急性、慢性和迟发性三类。大多数患者在蒽环类给药后可较快地发生心脏损害，而且随着时间的延长损害明显；蒽环类药物的慢性和迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关。近来的研究显示，低剂量蒽环类药物也可能引起心脏毒性，并没有绝对的安全剂量。多项研究证实蒽环类药物对心脏的器质性损害从第一次应用时就有可能出现，呈进行性

17、加重，且不可逆。现在学习的是第33页，共37页心脏毒性l蒽环类药物诱导心脏毒性的确切机制尚不清楚，现有研究证据揭示可能与产生的自由基直接有关。蒽环类药物螯合铁离子后触发氧自由基，尤其是羟自由基的生成，可导致心肌细胞膜脂质过氧化和心肌线粒体DNA的损伤等，铁的螯合物可以抑制由自由基触发的心脏毒性反应。l心脏为何比其他组织更易遭受蒽环类药物导致的氧化应激损伤?相较于其他细胞，蒽环类药物更易在心肌细胞停留，因为心脏组织缺少过氧化氢酶，抗氧化活性较弱。另外，心肌细胞富含线粒体，是产生活性氧（ROS）的根源。且蒽环心磷脂的亲和力较高，可进入线粒体，结合心磷脂从而抑制呼吸链，造成心脏损伤。现在学习的是第3

18、4页，共37页l由于蒽环类药物导致的心脏毒性呈进展性、不可逆性，往往降低患者的生活质量，严重者甚至可能危及患者的生命，也影响抗肿瘤治疗及其效果，因此早监测和早预防尤为重要。l包括在应用蒽环类药物治疗前，应充分评估心脏毒性的风险，酌情适当调整用药剂量或方案，加强监测心功能，采用其他剂型（如脂质体）等。右丙亚胺（DZR）可有效地预防蒽环类药物导致心脏毒性的药物，目前已在欧美国家临床上广泛应用现在学习的是第35页，共37页l对于低危乳腺癌患者，尤其是65岁以上或者存在心脏风险的患者，TC方案（紫杉类+环磷酰胺）乃至CMF方案可以作为一种不含蒽环类的治疗选择。l由于不含蒽环类药物，TCH方案（TC+曲妥珠单抗）应作为HER2阳性乳腺癌心脏毒性高危患者的优先方案；不能接受或耐受辅助化疗的患者，曲妥珠单抗单用或联合内分泌治疗也是适合的治疗。现在学习的是第36页，共37页感谢大家观看现在学习的是第37页，共37页