酰胺的合成ma讲稿.ppt

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1、关于酰胺的合成MA1第一页，讲稿共六十一页哦2羧酸与胺的缩合酰化反应羧酸与胺的缩合酰化反应氨或胺与酰卤的酰化反应氨或胺与酰卤的酰化反应氨或胺与酸酐的酰化反应氨或胺与酸酐的酰化反应其他缩合方法其他缩合方法酯交换为酰胺酯交换为酰胺氰基转化为酰胺氰基转化为酰胺常见合成酰胺的方法常见合成酰胺的方法第二页，讲稿共六十一页哦3第一部分第一部分:羧酸与胺的缩合酰化反应羧酸与胺的缩合酰化反应第三页，讲稿共六十一页哦4羧酸和胺的直接羧酸和胺的直接缩合反应缩合反应羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法:这一反应是一个这一反应是一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水，均

2、平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。有利于平衡向产物方向转移。除去水的方法通常是在反应物除去水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏。例如将中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏。例如将a a-羟基乙酸及苄胺于羟基乙酸及苄胺于9090共热，并蒸出生成的水及过量的苄胺，则生成共热，并蒸出生成的水及过量的苄胺，则生成a a-羟基乙羟基乙酰基苄胺酰基苄胺:第四页，讲稿共六十一页哦5混合酸酐法混合酸酐法 (一一)氯甲酸酯氯甲酸酯法法:主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酐主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酐,而后再与胺反而后再与胺反应得到相

3、应的酰胺。应得到相应的酰胺。这一反应如果酸的这一反应如果酸的a a-位位阻大或者连有吸电子基团，有时会停位位阻大或者连有吸电子基团，有时会停留在混合酸酐这一步留在混合酸酐这一步。但加热可以促使其反应；这一反应也可用于无取代酰胺的合。但加热可以促使其反应；这一反应也可用于无取代酰胺的合成。成。第五页，讲稿共六十一页哦6混合酸酐法混合酸酐法 (二二)羰基二咪唑羰基二咪唑:应用羰基二咪唑应用羰基二咪唑(CDI)(CDI)与羧酸反应得到活性较高的与羧酸反应得到活性较高的酰基咪唑，许多酰基咪唑有一定的稳定性，有时可以分离出来。酰基咪唑，许多酰基咪唑有一定的稳定性，有时可以分离出来。但一般来说其不用分离，

4、反应液直接与胺一锅反应制备相应的但一般来说其不用分离，反应液直接与胺一锅反应制备相应的酰胺；文献报道羰基二咪唑与三氟甲磺酸甲酯反应得到的二甲酰胺；文献报道羰基二咪唑与三氟甲磺酸甲酯反应得到的二甲基化的三氟甲磺酸盐基化的三氟甲磺酸盐(CBMIT)(CBMIT)的缩合性能更好。该类反应由于的缩合性能更好。该类反应由于CDICDI或或CBMITCBMIT会和过量的胺反应得到脲的副产物，因此其用量一定要严格会和过量的胺反应得到脲的副产物，因此其用量一定要严格控制在控制在1 1当量。最近有人发现应用当量。最近有人发现应用CDICDI合成合成Weinreb Weinreb 酰胺是一个较酰胺是一个较好的方法

5、。好的方法。第六页，讲稿共六十一页哦7混合混合酸酐法酸酐法 (二二)第七页，讲稿共六十一页哦8混合酸酐法混合酸酐法 (三三)磺酰氯：磺酰氯：另一类常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸另一类常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸-磺酸的混合磺酸的混合酸酐，其与胺反应得到相应的酰胺。常用的磺酰氯有甲烷磺酰氯酸酐，其与胺反应得到相应的酰胺。常用的磺酰氯有甲烷磺酰氯（MsClMsCl），对甲苯磺酰氯（），对甲苯磺酰氯（TsClTsCl）和对硝基苯磺酰氯（）和对硝基苯磺酰氯（NsClNsCl）,对硝基苯磺酰氯由于其吸电子性，其与酸反应生成活性更高的混对硝基苯磺酰氯由于其吸电子性，其与酸反应生成活性更高的混合酸酐，

6、一般二级胺和三级胺，甚至位阻很大的胺都能顺利反应。合酸酐，一般二级胺和三级胺，甚至位阻很大的胺都能顺利反应。第八页，讲稿共六十一页哦9混合酸酐法混合酸酐法 (四四)BocBoc酸酐酸酐:通过酸与通过酸与BocBoc酸酐反应得到的混合酸酐与氨反应可得到相应的酸酐反应得到的混合酸酐与氨反应可得到相应的伯酰胺。伯酰胺。第九页，讲稿共六十一页哦10题外引伸题外引伸-那些酰胺活性高那些酰胺活性高第十页，讲稿共六十一页哦11碳二亚胺类缩合剂法（一）碳二亚胺类缩合剂法（一）缩合剂缩合剂:利用碳二亚胺类缩合剂缩合制备酰胺在药物合成中应用极为利用碳二亚胺类缩合剂缩合制备酰胺在药物合成中应用极为广泛，目前常用的缩

7、合剂主要有三种：二环己基碳二亚胺广泛，目前常用的缩合剂主要有三种：二环己基碳二亚胺(DCC)(DCC)、二、二异丙基碳二亚胺异丙基碳二亚胺(DIC)(DIC)和和1-(3-1-(3-二甲胺基丙基二甲胺基丙基)-3-)-3-乙基碳二亚胺乙基碳二亚胺(EDCI)(EDCI)。第十一页，讲稿共六十一页哦12 使用该类的缩合剂一般需要加入酰化催化剂或活化剂，如使用该类的缩合剂一般需要加入酰化催化剂或活化剂，如4-N,N-4-N,N-二甲基吡啶（二甲基吡啶（DMAPDMAP）、）、1-1-羟基苯并三氮唑羟基苯并三氮唑(HOBt)(HOBt)等等，其主要由于在等等，其主要由于在反应的第一阶段酸对碳二亚胺的

8、加成中间体其并不稳定，若不用酰化反应的第一阶段酸对碳二亚胺的加成中间体其并不稳定，若不用酰化催化剂转化为相应的活性酯或活性酰胺，其自身会通过重排成相应的催化剂转化为相应的活性酯或活性酰胺，其自身会通过重排成相应的稳定的脲的副产物稳定的脲的副产物 (Path b).(Path b).碳二亚胺类缩合剂法（一）碳二亚胺类缩合剂法（一）第十二页，讲稿共六十一页哦13 缩合活化剂缩合活化剂:常用的缩合活化剂有以下几种，目前常用的缩合活化剂有以下几种，目前4-N,N-4-N,N-二甲基二甲基吡啶（吡啶（DMAPDMAP）已被广泛应用于催化各种酰化反应。有时在用）已被广泛应用于催化各种酰化反应。有时在用DM

9、APDMAP催化效果不好时，可采用催化效果不好时，可采用4-PPY4-PPY，据相关文献报道其催化能力要比，据相关文献报道其催化能力要比DMAPDMAP高千倍左右。高千倍左右。碳二亚胺类缩合剂法（二）碳二亚胺类缩合剂法（二）第十三页，讲稿共六十一页哦14三个常用的缩合剂的比较三个常用的缩合剂的比较 在三个常用的缩合剂中，在三个常用的缩合剂中，DCCDCC和和DICDIC的价格较为便宜。一般的价格较为便宜。一般DCCDCC和和DMAPDMAP合用，使用合用，使用DCCDCC有一个最大的缺点就是反应的另一产物二环己基脲在一有一个最大的缺点就是反应的另一产物二环己基脲在一般的有机相溶解度很小但又都有

10、一些微溶，因此通过一些常用的纯化方法，般的有机相溶解度很小但又都有一些微溶，因此通过一些常用的纯化方法，重结晶，柱层析等等很难将其除得很彻底；由于二环己基脲在乙醚中的溶解重结晶，柱层析等等很难将其除得很彻底；由于二环己基脲在乙醚中的溶解度相对要比其他溶剂小，度相对要比其他溶剂小，因此处理这类反应一般蒸掉反应溶剂后加入乙醚，因此处理这类反应一般蒸掉反应溶剂后加入乙醚，滤掉大部分的二环己基脲后再进一步处理。滤掉大部分的二环己基脲后再进一步处理。DICDIC由于其产生的二异丙基脲在由于其产生的二异丙基脲在有一般的有机溶剂中溶解度较好，因此一般在组合化学的固相合成中用的较有一般的有机溶剂中溶解度较好，

11、因此一般在组合化学的固相合成中用的较多。多。目前在药物化学中用的最多的是目前在药物化学中用的最多的是EDCIEDCI，其一个主要的特点就是其，其一个主要的特点就是其反应后的生成的脲是水溶性的，很容易被洗掉，一般反应后的生成的脲是水溶性的，很容易被洗掉，一般EDCIEDCI与与HOBtHOBt合用合用（注意（注意:这一反应这一反应HOBtHOBt一般是缺不了的，否则有可能导致缩合产率一般是缺不了的，否则有可能导致缩合产率太低）。有时如果酸的太低）。有时如果酸的a a-位位阻大或者连有吸电子基团，反应会停留位位阻大或者连有吸电子基团，反应会停留在活性酯这一步（这一活性酯的质谱信号较强，可通过在活性

12、酯这一步（这一活性酯的质谱信号较强，可通过MSMS或或LC-MSLC-MS检测检测到）。到）。第十四页，讲稿共六十一页哦15 由于由于HOBtHOBt也是水溶性的，其使得反应的处理和纯化相对要容易。也是水溶性的，其使得反应的处理和纯化相对要容易。一般在这一缩合中要加入碱，特别当用胺或氨基酸的盐酸盐等缩一般在这一缩合中要加入碱，特别当用胺或氨基酸的盐酸盐等缩合，常用的是加合，常用的是加2-32-3当量的当量的N-N-甲基吗啡啉或二异丙基乙胺（甲基吗啡啉或二异丙基乙胺（DIEA,DIEA,Hunig baseHunig base）,缩合时以二氯甲烷为溶剂，若底物的溶解度不缩合时以二氯甲烷为溶剂，若

13、底物的溶解度不好，可用好，可用DMFDMF作反应溶剂，再使用该方法进行。作反应溶剂，再使用该方法进行。在使用该方法进行氨基酸缩合时，一般投料必须在零下在使用该方法进行氨基酸缩合时，一般投料必须在零下20203030下进行，并在此温度下搅拌近一小时后再室温搅拌，否则其下进行，并在此温度下搅拌近一小时后再室温搅拌，否则其会引起氨基酸的消旋化。会引起氨基酸的消旋化。三个常用的缩合剂的比较三个常用的缩合剂的比较第十五页，讲稿共六十一页哦16用用DCCDCC缩合法合成酰胺缩合法合成酰胺用用DICDIC缩合法合成酰胺缩合法合成酰胺 三个常用的缩合剂的比较三个常用的缩合剂的比较第十六页，讲稿共六十一页哦17

14、三个常用的缩合剂的比较三个常用的缩合剂的比较用用EDCEDC缩合法合成酰胺缩合法合成酰胺第十七页，讲稿共六十一页哦18鎓盐类的缩合剂法（一）鎓盐类的缩合剂法（一）碳鎓盐类的缩合剂：碳鎓盐类的缩合剂：近年来，许多盐缩合剂被相继开发出来用于酰胺近年来，许多盐缩合剂被相继开发出来用于酰胺的缩合反应，从盐的种类来分，主要有两类：的缩合反应，从盐的种类来分，主要有两类：一类是碳鎓盐，目前常用的为一类是碳鎓盐，目前常用的为O-(7-O-(7-氮杂苯并三氮唑氮杂苯并三氮唑-1-1-基基)-)-二（二甲二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐（胺基）碳鎓六氟磷酸盐（HATUHATU）、）、O-O-（苯并三氮唑（苯并三氮唑

15、-1-1-基基)-)-二（二甲胺二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐基）碳鎓六氟磷酸盐 （HBTUHBTU）、）、O-(5-O-(5-氯苯并三氮唑氯苯并三氮唑-1-1-基基)-)-二（二二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐（甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐（HCTUHCTU）、）、O-O-（苯并三氮唑（苯并三氮唑-1-1-基基)-)-二（二二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐（甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐（TBTUTBTU）、）、O-(N-O-(N-丁二酰亚胺基丁二酰亚胺基)-)-二（二甲胺二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐（基）碳鎓四氟硼酸盐（TSTUTSTU）、）、O-(N-endo-5-O-(N-endo-5-降莰烯降莰烯-2,3-

16、2,3-二碳二酰二碳二酰亚胺亚胺)-)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐（二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐（TNTUTNTU）等。）等。第十八页，讲稿共六十一页哦19鎓盐类的缩合剂法（一）鎓盐类的缩合剂法（一）第十九页，讲稿共六十一页哦20 这些试剂性能及应用有一些区别：这些试剂性能及应用有一些区别：HATU HATU 是活性最高的碳鎓盐类缩是活性最高的碳鎓盐类缩合剂，但由于它价格昂贵很少用于工业化生产，而且经常是在其合剂，但由于它价格昂贵很少用于工业化生产，而且经常是在其它缩合剂效果不好时才用到它。它缩合剂效果不好时才用到它。HBTU HBTU 相对来说要经济的多，而且相对来说要经济的多，而且可以用

17、于大多数缩合反应，然而其利较低的收率是限制用于大量生产可以用于大多数缩合反应，然而其利较低的收率是限制用于大量生产的主要原因。的主要原因。HCTUHCTU活性较高，可以代替活性较高，可以代替HATUHATU用于工业化生产，其高活性用于工业化生产，其高活性要归功于有更好活性的要归功于有更好活性的Cl-HOBt Cl-HOBt 中间体。中间体。TSTU TSTU 和和 TNTU TNTU 可以用于含水溶可以用于含水溶剂的酰胺化反应。若将剂的酰胺化反应。若将HATUHATU和和HBTUHBTU的二甲胺基变为四氢吡咯基可以得到的二甲胺基变为四氢吡咯基可以得到活性比它们更高的活性比它们更高的O-(7-O

18、-(7-氮杂苯并三氮唑氮杂苯并三氮唑-1-1-基基)-)-二（四氢吡咯基）碳二（四氢吡咯基）碳鎓六氟磷酸盐（鎓六氟磷酸盐（HAPyUHAPyU）、）、O-O-（苯并三氮唑（苯并三氮唑-1-1-基基)-)-二（四氢吡咯基）二（四氢吡咯基）碳鎓六氟磷酸盐（碳鎓六氟磷酸盐（HBPyUHBPyU）,但这些试剂的价格极其昂贵。但这些试剂的价格极其昂贵。鎓盐类的缩合剂法（一）鎓盐类的缩合剂法（一）第二十页，讲稿共六十一页哦21使用碳鎓盐缩合剂进行酰胺缩合，主要是通过分子内的转移，一使用碳鎓盐缩合剂进行酰胺缩合，主要是通过分子内的转移，一步得到相应的活性酯，以下以步得到相应的活性酯，以下以HATUHATU的

19、缩合反应为例，说明其反的缩合反应为例，说明其反应机理。应机理。鎓盐类的缩合剂法（一）鎓盐类的缩合剂法（一）第二十一页，讲稿共六十一页哦22鎓盐类的缩合剂法（二）鎓盐类的缩合剂法（二）鏻鎓盐类的缩合剂：鏻鎓盐类的缩合剂：另一类为鏻鎓盐，最早的为苯并三氮唑另一类为鏻鎓盐，最早的为苯并三氮唑-1-1-基氧基氧-三（二甲胺基）鏻鎓六氟磷酸盐三（二甲胺基）鏻鎓六氟磷酸盐 （BOPBOP）试剂，该试剂）试剂，该试剂由于产生致癌的六甲基磷酰胺（由于产生致癌的六甲基磷酰胺（HMPAHMPA）副产物，因而近年来被活）副产物，因而近年来被活性更好的，不产生致癌的副产物的苯并三氮唑性更好的，不产生致癌的副产物的苯并

20、三氮唑-1-1-基氧基氧-三（四氢三（四氢吡咯基）鏻鎓六氟磷酸盐吡咯基）鏻鎓六氟磷酸盐 （PyBOPPyBOP）所代替。）所代替。第二十二页，讲稿共六十一页哦23 在鏻鎓盐类的缩合剂中在鏻鎓盐类的缩合剂中PyBOPPyBOP的是一个较为强的缩合剂，一般的是一个较为强的缩合剂，一般其他缩合剂缩合不好时常常用其他缩合剂缩合不好时常常用PyBOPPyBOP可以得到更好的结果。比如可以得到更好的结果。比如PyBOPPyBOP可用于将氨基酸与氯化铵缩合得到相应的氨基酰胺。最近可用于将氨基酸与氯化铵缩合得到相应的氨基酰胺。最近有报道有报道PyAOPPyAOP的缩合剂具有更强的活性。的缩合剂具有更强的活性。

21、鎓盐类的缩合剂法（二）鎓盐类的缩合剂法（二）第二十三页，讲稿共六十一页哦24用用BOPBOP为缩合剂合成酰胺为缩合剂合成酰胺:用用PyBOPPyBOP为缩合剂合成酰胺为缩合剂合成酰胺:鎓盐类的缩合剂法（二）鎓盐类的缩合剂法（二）第二十四页，讲稿共六十一页哦25有机磷类缩合剂有机磷类缩合剂 多种磷酸酯和磷酰胺类缩合剂也被广泛应用于酰胺的缩合。如二多种磷酸酯和磷酰胺类缩合剂也被广泛应用于酰胺的缩合。如二苯基磷酰氯（苯基磷酰氯（DPP-ClDPP-Cl）、氰代磷酸二乙酯（）、氰代磷酸二乙酯（DECPDECP）、叠氮化磷酸）、叠氮化磷酸二苯酯（二苯酯（DPPADPPA、硫代二甲基磷酰基叠氮（、硫代二甲

22、基磷酰基叠氮（MPTAMPTA）、）、二（二（2-2-氧氧-3-3-唑唑烷基）磷酰氯（烷基）磷酰氯（BOP-ClBOP-Cl）等。）等。第二十五页，讲稿共六十一页哦26在这些磷酸酯和磷酰胺类缩合剂中，在这些磷酸酯和磷酰胺类缩合剂中，DECPDECP常用于小量的多肽的合常用于小量的多肽的合成，成，BOP-ClBOP-Cl特别适合与氨基酸的合成，其收率、消旋等都较好。但其特别适合与氨基酸的合成，其收率、消旋等都较好。但其缺点是，当胺的反应活性低时，常常得到酰化的唑烷。缺点是，当胺的反应活性低时，常常得到酰化的唑烷。另外，另外，BOP-Cl BOP-Cl 的溶解性较差，导致反应时间较长，有时会长的溶

23、解性较差，导致反应时间较长，有时会长达四五天，常用达四五天，常用DMFDMF做反应溶剂。做反应溶剂。有机磷类缩合剂有机磷类缩合剂第二十六页，讲稿共六十一页哦27 应用应用DPP-ClDPP-Cl为缩合剂合成酰胺：以下反应用为缩合剂合成酰胺：以下反应用DCCDCC只有只有15%15%的收率的收率,但用但用DPP-DPP-ClCl可以得到可以得到94%94%收率收率:用用DPPADPPA为缩合剂合成酰胺：为缩合剂合成酰胺：用用BOP-ClBOP-Cl为缩合剂合成酰胺：为缩合剂合成酰胺：有机磷类缩合剂有机磷类缩合剂第二十七页，讲稿共六十一页哦28其它缩合剂其它缩合剂 三苯基磷三苯基磷-多卤代甲烷多卤

24、代甲烷(Synth.Commun.1990,1105)、三苯基磷、三苯基磷-六氯丙酮六氯丙酮(Tetrahedron Lett.1997,6489)、三苯基磷、三苯基磷-NBS(Tetrahedron lett.1997,5359)等也可以用于酰胺的缩合。另外，当分子内有多个羧基存在等也可以用于酰胺的缩合。另外，当分子内有多个羧基存在时，有文献报道使用三（时，有文献报道使用三（2，6-二甲氧基苯基）铋作缩合剂可选择二甲氧基苯基）铋作缩合剂可选择性的将连接到伯碳原子上的羧基缩合为酰胺，而连接在仲碳和叔性的将连接到伯碳原子上的羧基缩合为酰胺，而连接在仲碳和叔碳上的羧基则不反应。碳上的羧基则不反应。

25、用三苯基磷用三苯基磷-多卤代甲烷合成酰胺多卤代甲烷合成酰胺 第二十八页，讲稿共六十一页哦29其它缩合剂其它缩合剂 有报道用DMTMM为缩合剂为缩合剂,反应可以在醇或水中反应反应可以在醇或水中反应:第二十九页，讲稿共六十一页哦30用三苯基磷用三苯基磷-六氯丙酮合成酰胺六氯丙酮合成酰胺 用三苯基磷用三苯基磷-NBS-NBS合成酰胺合成酰胺 其它缩合剂其它缩合剂第三十页，讲稿共六十一页哦31第二部分第二部分:氨或胺与酰卤的酰化反应氨或胺与酰卤的酰化反应 第三十一页，讲稿共六十一页哦32氨或胺与酰卤的酰化反应氨或胺与酰卤的酰化反应 酰卤酰卤(酰氯、酰溴和酰氟酰氯、酰溴和酰氟)与氨或胺作用是合成酰胺的最

26、简便的方与氨或胺作用是合成酰胺的最简便的方法。法。通过酰氯、酰溴与脂肪族、芳香族胺均可迅速酰化，以较通过酰氯、酰溴与脂肪族、芳香族胺均可迅速酰化，以较高的产率生成酰胺。但酰氟对水和其他亲核试剂较为稳定。一般高的产率生成酰胺。但酰氟对水和其他亲核试剂较为稳定。一般酰氯、酰溴与胺反应是放热的，有时甚至极为激烈，因此通常在酰氯、酰溴与胺反应是放热的，有时甚至极为激烈，因此通常在冰冷却下进行反应，亦可使用一定量的溶剂以减缓反应速度。冰冷却下进行反应，亦可使用一定量的溶剂以减缓反应速度。常用溶剂为二氯乙烷、乙醚、四氯化碳、甲苯等。常用溶剂为二氯乙烷、乙醚、四氯化碳、甲苯等。由于反应中由于反应中生成的卤化

27、氢，因此需要用碱除去卤化氢，以防止其与胺成盐。生成的卤化氢，因此需要用碱除去卤化氢，以防止其与胺成盐。有机碱和无机碱均可用于此类反应，常用的有机碱有三乙胺、吡有机碱和无机碱均可用于此类反应，常用的有机碱有三乙胺、吡啶等，常用的无机碱有啶等，常用的无机碱有NaNa2 2COCO3 3,NaHCO,NaHCO3 3,K,K2 2COCO3 3,NaOH,KOH,NaOH,KOH等。在研等。在研究中我们发现，许多反应用无机碱反应更干净且容易处理。对于究中我们发现，许多反应用无机碱反应更干净且容易处理。对于一些位阻较大活性很低的芳胺，往往即使用酰氯也有可能不发生一些位阻较大活性很低的芳胺，往往即使用酰

28、氯也有可能不发生反应，此时我们需要加入催化剂如反应，此时我们需要加入催化剂如DMAPDMAP等，有时也可不加任何碱等，有时也可不加任何碱直接由胺和酰氯高温回流反应得到酰胺。直接由胺和酰氯高温回流反应得到酰胺。第三十二页，讲稿共六十一页哦33酰卤的制备酰卤的制备 酰氯主要通过二氯亚砜和三氯氧磷的制备，高沸点的底物来说，二氯亚酰氯主要通过二氯亚砜和三氯氧磷的制备，高沸点的底物来说，二氯亚砜是最合适的试剂；一般的酸在二氯亚砜回流数小时后，蒸掉过量二氯砜是最合适的试剂；一般的酸在二氯亚砜回流数小时后，蒸掉过量二氯亚砜及溶剂后，再用些甲苯带一下残余的二氯亚砜即可用于下步反应。亚砜及溶剂后，再用些甲苯带一

29、下残余的二氯亚砜即可用于下步反应。对低沸点的底物来说，则使用三氯氧磷较为方便，主要由于低沸点很容对低沸点的底物来说，则使用三氯氧磷较为方便，主要由于低沸点很容易蒸馏出来。对于易蒸馏出来。对于a a-氨基酸，由于相应的酰氯在加热会分解，因而一般氨基酸，由于相应的酰氯在加热会分解，因而一般不通过二氯亚砜和三氯氧磷的制备。不通过二氯亚砜和三氯氧磷的制备。当分子中有对酸敏感的官能团存当分子中有对酸敏感的官能团存在时，在时，无法使用二氯亚砜，一般采用等当量的草酰氯和碱无法使用二氯亚砜，一般采用等当量的草酰氯和碱(少量的少量的DMFDMF有有较好的催化作用较好的催化作用),),一锅发生酰氯再直接用于下步反

30、应，最近也有文献一锅发生酰氯再直接用于下步反应，最近也有文献报道应用三氯均三嗪在碱存在下可一锅将酸转化为酰氯。由于酰氯的活报道应用三氯均三嗪在碱存在下可一锅将酸转化为酰氯。由于酰氯的活性太高，一般很难鉴定，有时为了判断酰氯是否生成，一般取出一点加性太高，一般很难鉴定，有时为了判断酰氯是否生成，一般取出一点加入过量的苄胺或甲醇等，通过入过量的苄胺或甲醇等，通过TLCTLC确认反应进行的程度，也可以蒸干确认反应进行的程度，也可以蒸干溶剂通过溶剂通过HPLC,LC-MSHPLC,LC-MS或或NMRNMR确认。确认。a a-氨基酰氯一般也通过以上两种氨基酰氯一般也通过以上两种方法合成。芳香酰氯相对烷

31、基酰氯要稳定的多，例如苯甲酰氯加方法合成。芳香酰氯相对烷基酰氯要稳定的多，例如苯甲酰氯加入水中也要近半个小时才能分解完全。入水中也要近半个小时才能分解完全。第三十三页，讲稿共六十一页哦34用二氯亚砜合成酰氯用二氯亚砜合成酰氯 用草酰氯合成酰氯用草酰氯合成酰氯 用三氯均三嗪合成酰氯用三氯均三嗪合成酰氯 酰卤的制备酰卤的制备第三十四页，讲稿共六十一页哦35酰氟要比酰氯稳定的，其对水和其他亲核试剂都较为稳定，其可通酰氟要比酰氯稳定的，其对水和其他亲核试剂都较为稳定，其可通过三氟均三嗪在吡啶的存在下制备过三氟均三嗪在吡啶的存在下制备(Tetrahedron lett.1991,1303)。并可以通过层

32、析分离出来。酰氟对水和其他亲核试剂，易于保存并可以通过层析分离出来。酰氟对水和其他亲核试剂，易于保存和使用方便，我们有时可以利用它进行酰胺类化合物库的合成。和使用方便，我们有时可以利用它进行酰胺类化合物库的合成。用三氟均三嗪合成酰氟用三氟均三嗪合成酰氟 酰卤的制备酰卤的制备第三十五页，讲稿共六十一页哦36酰卤的酰化制备酰胺酰卤的酰化制备酰胺用酰氯合成酰胺（有机碱）用酰氯合成酰胺（有机碱）用酰氯合成酰胺（无机碱）用酰氯合成酰胺（无机碱）对于活性最弱的杂环胺对于活性最弱的杂环胺:第三十六页，讲稿共六十一页哦37用酰氟合成酰胺用酰氟合成酰胺 酰卤的酰化制备酰胺酰卤的酰化制备酰胺第三十七页，讲稿共六十

33、一页哦38第三部分第三部分:氨或胺与酸酐的酰化反应氨或胺与酸酐的酰化反应 第三十八页，讲稿共六十一页哦39 酸酐与酰卤类似，亦能作胺的酰化剂，但酸酐的活性比相应的酰酸酐与酰卤类似，亦能作胺的酰化剂，但酸酐的活性比相应的酰卤弱，因此它的胺的反应速度比酰卤慢。卤弱，因此它的胺的反应速度比酰卤慢。反应可被酸催化，反应可被酸催化，常用的常用的催化剂为硫酸、过氧酸等。催化剂为硫酸、过氧酸等。最近发现最近发现LiClLiCl为一高效的催化剂。伯胺、为一高效的催化剂。伯胺、仲胺均能与乙酐顺利反应，但脂肪族伯胺与乙酐以应往往生成仲胺均能与乙酐顺利反应，但脂肪族伯胺与乙酐以应往往生成N-N-乙酰乙酰化及化及N,

34、N-N,N-二乙酰化的混合物，两者的比例与伯胺的结构有关。二乙酰化的混合物，两者的比例与伯胺的结构有关。当结构为当结构为RCHRCH2 2NH2NH2的伯胺乙酰化时，主要生成的伯胺乙酰化时，主要生成N,N-N,N-二乙酰化产物；当结构为二乙酰化产物；当结构为RR1CHNHRR1CHNH2 2的伯胺乙酰化时，则生的伯胺乙酰化时，则生N-N-乙酰化的混合物。乙酰化的混合物。结构为结构为RRRR1 1R R2 2CNHCNH2 2的的伯胺乙酰化时，伯胺乙酰化时，仅得仅得N-N-乙酰化产物乙酰化产物.氨或胺与酸酐的酰化反应氨或胺与酸酐的酰化反应第三十九页，讲稿共六十一页哦40氨或胺与酸酐的酰化反应氨或

35、胺与酸酐的酰化反应 酸酐一般不易制备，常用的为乙酸酐和环二酸酐如：环戊二酸酐、邻苯二甲酸酐等等。当邻苯二甲酸酐的5，6位有强推电子或吸电子的基团时，两个酸酐的反应活性并不一样。第四十页，讲稿共六十一页哦41第四部分第四部分:其他缩合方法其他缩合方法 第四十一页，讲稿共六十一页哦42酰基叠氮酰基叠氮 酰基叠氮也是一个较为温和的酰化试剂，由于在反应时其不酰基叠氮也是一个较为温和的酰化试剂，由于在反应时其不会引起光学活性物质的消旋且对水及其他亲核试剂较为稳定，因会引起光学活性物质的消旋且对水及其他亲核试剂较为稳定，因而常用于肽及化合物库的合成而常用于肽及化合物库的合成.但酰基叠氮由于反应活性低，对于

36、位阻但酰基叠氮由于反应活性低，对于位阻大且亲核性低的胺是不适用的。大且亲核性低的胺是不适用的。第四十二页，讲稿共六十一页哦43硫噻唑啉硫噻唑啉 3-3-酰基酰基-2-2-硫噻唑啉是一个较为温和的酰化试剂硫噻唑啉是一个较为温和的酰化试剂,其对各其对各类胺的反应选择性较好，同时反应可以用乙醇作溶剂。该类胺的反应选择性较好，同时反应可以用乙醇作溶剂。该反应的一个特点是一般反应的一个特点是一般3-3-酰基酰基-2-2-硫噻唑啉是黄色的，但反硫噻唑啉是黄色的，但反应完应完2-2-硫噻唑啉为无色，因此可以通过黄色是否消失来跟踪反应。硫噻唑啉为无色，因此可以通过黄色是否消失来跟踪反应。第四十三页，讲稿共六十

37、一页哦44第五部分第五部分:酯交换为酰胺酯交换为酰胺第四十四页，讲稿共六十一页哦45酯交换为酰胺酯交换为酰胺酯和氨水反应可以很方便地得到酰胺。酯和氨水反应可以很方便地得到酰胺。N-N-取代酰胺一般可以利用相应的胺与酯直接反应取代酰胺一般可以利用相应的胺与酯直接反应得到，在有些条件下，需要有得到，在有些条件下，需要有n-BuLin-BuLi等强碱或等强碱或AlMeAlMe3 3存在反应才能够顺利进行。存在反应才能够顺利进行。第四十五页，讲稿共六十一页哦46酯与氨交换酯与氨交换1.1.一般酯的氨解通过氨的醇溶液或氨水来进行：一般酯的氨解通过氨的醇溶液或氨水来进行：a).a).氨的醇溶剂氨解反应可通

38、过加入适量的甲醇钠和氰化钠来催氨的醇溶剂氨解反应可通过加入适量的甲醇钠和氰化钠来催化。化。b).b).用氨水直接氨解一般需要加热（当该反应温度到用氨水直接氨解一般需要加热（当该反应温度到100100度度时，一定要用高压釜做这一反应），这类反应一般可以通过硫酸铜来时，一定要用高压釜做这一反应），这类反应一般可以通过硫酸铜来进行催化。反应的条件选择主要看酯的活性程度，一般脂肪酸酯的交进行催化。反应的条件选择主要看酯的活性程度，一般脂肪酸酯的交换要比芳香羧酸酯来得容易，甲酯要比乙酯来得快。对脂肪酸酯，换要比芳香羧酸酯来得容易，甲酯要比乙酯来得快。对脂肪酸酯，位的位阻大小也决定了反应的快慢。位的位阻大

39、小也决定了反应的快慢。2.2.酯通过甲酰胺在乙醇钠的存在下，高温也可得到相应的酰胺。这酯通过甲酰胺在乙醇钠的存在下，高温也可得到相应的酰胺。这一方法对各类的酯都比较有效，只是产品的分离比直接氨解稍微麻一方法对各类的酯都比较有效，只是产品的分离比直接氨解稍微麻烦一些，但反应较快。烦一些，但反应较快。3.3.另外近年来，另外近年来，AlMeAlMe3 3-NH-NH4 4ClCl或或MeMe2 2AlNHAlNH2 2在多官能团及复杂化合物的合在多官能团及复杂化合物的合成中用的较多，该方法条件较强，各类酯都能很快的氨解。其缺点成中用的较多，该方法条件较强，各类酯都能很快的氨解。其缺点是是AlMeA

40、lMe3 3易自燃，操作不是太方便。易自燃，操作不是太方便。第四十六页，讲稿共六十一页哦47酯与氨交换酯与氨交换氨水用于脂肪羧酸酯氨解氨水用于脂肪羧酸酯氨解 氨甲醇氨解脂肪羧酸酯氨甲醇氨解脂肪羧酸酯 氨水用于芳香羧酸酯氨解氨水用于芳香羧酸酯氨解 第四十七页，讲稿共六十一页哦48HCONH2-NaOEt HCONH2-NaOEt 体系用于酯氨解体系用于酯氨解 NH4Cl-AlMe3 NH4Cl-AlMe3 体系用于酯氨解体系用于酯氨解 酯与氨交换酯与氨交换第四十八页，讲稿共六十一页哦49酯与脂肪伯胺的交换酯与脂肪伯胺的交换1.1.酯与脂肪伯胺的交换一般直接用无溶剂的方法加热进行，对于酯与脂肪伯胺

41、的交换一般直接用无溶剂的方法加热进行，对于低沸点的伯按胺直接用其作溶剂回流即可。低沸点的伯按胺直接用其作溶剂回流即可。2.2.有时两个反应底物物都是固体无法混溶时，将两者溶解有时两个反应底物物都是固体无法混溶时，将两者溶解到某一溶剂后再浓缩干即可混合均匀，一般的无溶剂加到某一溶剂后再浓缩干即可混合均匀，一般的无溶剂加热反应最好一边抽真空一边反应。热反应最好一边抽真空一边反应。3.3.有时胺的位阻较大时，也不好交换，一般也可仲胺交换反应条有时胺的位阻较大时，也不好交换，一般也可仲胺交换反应条件来进行。件来进行。在此有一点需要指出的，当我们用在此有一点需要指出的，当我们用LAHLAH还原酰胺和腈到

42、胺还原酰胺和腈到胺时，最后的产物为胺的铝盐，如果我们用酯去淬灭反应时时，最后的产物为胺的铝盐，如果我们用酯去淬灭反应时常常得到的是相应的酰胺，如用乙酸乙酯淬灭即得到相应常常得到的是相应的酰胺，如用乙酸乙酯淬灭即得到相应的乙酰胺。的乙酰胺。第四十九页，讲稿共六十一页哦50 脂肪胺氨解芳香酸酯脂肪胺氨解芳香酸酯 酯与脂肪伯胺的交换酯与脂肪伯胺的交换第五十页，讲稿共六十一页哦51酯与脂肪仲胺的交换酯与脂肪仲胺的交换 酯与脂肪仲胺的交换一般直接交换是不行的，但其可通过酯与脂肪仲胺的交换一般直接交换是不行的，但其可通过相应的氨的负离子来反应，如通过正丁基锂作碱，同样三相应的氨的负离子来反应，如通过正丁基

43、锂作碱，同样三甲基铝可用于这类交换反应。甲基铝可用于这类交换反应。第五十一页，讲稿共六十一页哦52酯与芳胺的交换酯与芳胺的交换 1.1.由于芳香胺的亲核性不是太强，因而与酯直接交换不太容易，由于芳香胺的亲核性不是太强，因而与酯直接交换不太容易，一般需要高温才能交换。如果通过强碱将芳胺变为相应的负离一般需要高温才能交换。如果通过强碱将芳胺变为相应的负离子，其亲核能力大大加强，可以发生相应的酯交换反应。目前子，其亲核能力大大加强，可以发生相应的酯交换反应。目前常用的碱为常用的碱为NaHMDS,NaOEt,BuLi,EtMgBrNaHMDS,NaOEt,BuLi,EtMgBr等。等。2.2.有文献报

44、道在微波下，用有文献报道在微波下，用KOtBuKOtBu作碱在没溶剂的情况下可一分钟作碱在没溶剂的情况下可一分钟内完成胺交换反应。通过内完成胺交换反应。通过AlMeAlMe3 3也可顺利地将芳胺和酯进行交也可顺利地将芳胺和酯进行交换。换。3.3.以上多见于芳香的伯胺，很少有文献报道芳香的仲胺参与酯以上多见于芳香的伯胺，很少有文献报道芳香的仲胺参与酯的交换反应的。但有文献报道二氢吲哚与三甲基铝的复合物的交换反应的。但有文献报道二氢吲哚与三甲基铝的复合物也可与酯进行交换。也可与酯进行交换。第五十二页，讲稿共六十一页哦53脂肪胺氨解芳香酸酯脂肪胺氨解芳香酸酯:酯与芳胺的交换酯与芳胺的交换第五十三页，

45、讲稿共六十一页哦54第六部分第六部分:氰转化为酰胺氰转化为酰胺 第五十四页，讲稿共六十一页哦55氰基水解氰基水解 腈加水可以分解为伯酰胺。由于伯酰胺会继续水解为腈加水可以分解为伯酰胺。由于伯酰胺会继续水解为羧酸，一般要控制水解的条件。目前有许多方法报道，羧酸，一般要控制水解的条件。目前有许多方法报道，有时需要根据底物的特性选择酸性，碱性或中性的水有时需要根据底物的特性选择酸性，碱性或中性的水解条件。作为中性的条件，也有文献报道使用镍或钯解条件。作为中性的条件，也有文献报道使用镍或钯催化剂的方法。催化剂的方法。第五十五页，讲稿共六十一页哦56氰基水解（一）氰基水解（一）酸性酸性水解水解:在酸性条

46、件下与饱和碳相连的氰基，可以在酸中很方便的水在酸性条件下与饱和碳相连的氰基，可以在酸中很方便的水解转化为酰胺，并在条件较为剧烈时，很容易进一步水解成酸。但乙解转化为酰胺，并在条件较为剧烈时，很容易进一步水解成酸。但乙烯基或芳基腈的水解条件则要求剧烈得多，一般需要强酸条件，而且烯基或芳基腈的水解条件则要求剧烈得多，一般需要强酸条件，而且一般不会进一步水解。一般不会进一步水解。第五十六页，讲稿共六十一页哦57氰基水解（二）氰基水解（二）碱性水解碱性水解:在碱性条件下，利用过氧化氢氧化的方法可在室温下短在碱性条件下，利用过氧化氢氧化的方法可在室温下短时间内水解腈为伯酰胺，这是一个较为可靠的方法。利用

47、时间内水解腈为伯酰胺，这是一个较为可靠的方法。利用NaOH(NaOH(aq.aq.)-CH)-CH2 2ClCl2 2相转移催化体系，相转移催化体系，DMSO-KDMSO-K2 2COCO3 3体系可以用于体系可以用于各种腈水解为伯酰胺。各种腈水解为伯酰胺。第五十七页，讲稿共六十一页哦58Ritter反应反应 叔碳正离子加成到腈基的氮原子上生成的腈盐加水分解得到相应叔碳正离子加成到腈基的氮原子上生成的腈盐加水分解得到相应的酰胺加水可以分解为酰胺。一般能产生碳正离子化合物都可以的酰胺加水可以分解为酰胺。一般能产生碳正离子化合物都可以发生这类反应。由于醇或烯烃在浓硫酸或其他强酸加热条件下反发生这类

48、反应。由于醇或烯烃在浓硫酸或其他强酸加热条件下反应，一般在此条件下稳定的腈都可用于该类反应。应，一般在此条件下稳定的腈都可用于该类反应。这类反应通过这类反应通过腈和酸在溶剂中反应，但对于乙腈来说，直接用乙腈中反应即可，腈和酸在溶剂中反应，但对于乙腈来说，直接用乙腈中反应即可，对于其他较为复杂，沸点较高的底物，一般用冰醋酸稀释对于其他较为复杂，沸点较高的底物，一般用冰醋酸稀释.第五十八页，讲稿共六十一页哦59 通过卤素或有机硒等对烯烃加成，得到的碳正性的中间体也可用于对乙通过卤素或有机硒等对烯烃加成，得到的碳正性的中间体也可用于对乙腈的加成。如果所用的是环状烯烃，则为反式加成。腈的加成。如果所用的是环状烯烃，则为反式加成。Ritter反应是合成叔碳胺的一种重要方法反应是合成叔碳胺的一种重要方法!Ritter反应反应第五十九页，讲稿共六十一页哦60Question&Comments第六十页，讲稿共六十一页哦感感谢谢大大家家观观看看第六十一页，讲稿共六十一页哦