抗生素二.ppt

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1、关于抗生素二现在学习的是第1页，共82页 12345氨基苷类抗生素氨基苷类抗生素氨基苷类抗生素氨基苷类抗生素(aminoglycoside antibiotics)(aminoglycoside antibiotics)(aminoglycoside antibiotics)(aminoglycoside antibiotics)四环素类抗生素四环素类抗生素四环素类抗生素四环素类抗生素(tetracyclines antibiotics)(tetracyclines antibiotics)(tetracyclines antibiotics)(tetracyclines antibiotic

2、s)b b b b-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素(b bb b-lactam antibiotics)-lactam antibiotics)-lactam antibiotics)-lactam antibiotics)氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素 (chloramphenicol antibiotics)(chloramphenicol antibiotics)(chloramphenicol antibiotics)(chloramphenicol antibiotics)大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素大环内酯类抗

3、生素(macrolide antibiotics)(macrolide antibiotics)(macrolide antibiotics)(macrolide antibiotics)抗抗生生素素现在学习的是第2页，共82页第二节第二节 四环素类抗生素四环素类抗生素Tetracycline AntibioticsTetracycline Antibiotics现在学习的是第3页，共82页v由放线菌产生的一类广谱抗生素及半合成衍生物。v天然四环素类抗生素：金霉素(Chlortetracycline)土霉素(Oxytetracycline)四环素(Tetracycline)v半合成四环素类抗生

4、素：多西环素(Doxycycline)米诺环素(Minocyclline)美他环素(Metacycline)一、概念现在学习的是第4页，共82页二、发展历史v1948年由金色链丝菌的培养液中分离出金霉素(Chlortetracycline)。v1950年从皲裂链丝菌培养液中分离出土霉素(Oxytetracycline)。v1953年发现将Chlotetracycline脱去氯原子，可得到四环素(Tetracycline)。v随后发现用在不含氯的培养基中生长的链霉菌菌株发酵可产生Tetracycline。现在学习的是第5页，共82页三、结构特点金霉素Chlotetracycline R1=-H

5、R2=-OH R3=-CH3 R4=-Cl 土霉素Oxytetracycline R1=-OH R2=-OH R3=-CH3 R4=-H四环素四环素TetracyclineTetracycline R1=-H R2=-OH R3=-CH3 R4=-H123456789101112DCBA现在学习的是第6页，共82页金霉素(Chlortetracycline)土霉素Oxytetracycline四环素四环素TetracyclineTetracycline现在学习的是第7页，共82页四环素Tetracycline （4S,4aS,5aS,6S,12aS)-4-（二甲胺基）-1，4，4a，5，5a，

6、6，11，12a-八氢-3，6，10，12，12a-五羟基-6-甲基-1，11-二氧代-并四苯-2-甲酰胺 黄色结晶性粉末，无臭。强光下颜色会变深，需避光保存。在甲醇中溶解，水和乙醇中微溶。本品有口服制剂和软膏剂，盐酸盐可制成注射用粉针。1243612101112a现在学习的是第8页，共82页一、Tetracyclines理化性质v酸碱两性v酸性条件下的脱水和差向异构化v碱性条件下形成内酯v与金属离子反应现在学习的是第9页，共82页1.Tetracyclines酸碱两性碱性pKa9.1-9.7酸性pKa2.8-3.4酸性的烯醇基和碱性的二甲胺基酸性的烯醇基和碱性的二甲胺基二甲胺基生产上用于和氯

7、化氢成盐二甲胺基生产上用于和氯化氢成盐1341012共轭的酚羟基和烯醇基是弱酸性基团，pKa约为7.5 三羰基系统相当于乙酸的酸性，等电点为pH5 两性离子同时含有带正电荷和负电荷的官能团。所带电荷因溶液的pH值不同而改变，当两性离子正负电荷数值相等时，溶液的pH值即其等电点等电点。在pH值等于等电点时这样的分子所带的正电荷和负电荷互相抵消，使得整个分子不带电。现在学习的是第10页，共82页2.Tetracyclines的脱水和差向异构化v脱水：酸性条件下，C6-OH与C5-H发生反式消除，生成橙黄色脱水物（脱水四环素）。55现在学习的是第11页，共82页差向异构差向四环素金霉素C-7氯原子的

8、空间排斥，使得4位异构化更易发生。TetracyclineTetracycline pH2-6条件下，C-4位的二甲胺基易发生可逆的差向异构化，生成四环素4位差向异构体。某些阴离子如乙酸根等的存在可以加速这种异构化。现在学习的是第12页，共82页差向异构金霉素 四环素 土霉素土霉素Oxytetracycline C-5 C-5羟基与羟基与C-4C-4二甲胺基之间形成氢键，二甲胺基之间形成氢键，4 4位差向位差向异构化难于四环素。异构化难于四环素。现在学习的是第13页，共82页TetracyclineTetracycline4-差向异构体H2O脱水4-差向异构体H2O脱水脱水Tetracycli

9、neTetracycline脱水差向异构：差向四环素脱水四环素小结：脱水物及差向异构体抗菌活性均减弱或消失。现在学习的是第14页，共82页“梅花K”事件v2001年，湖南株洲发生一起服用“梅花K”黄柏胶囊致50多人中毒的假药案件 v广西半宙制药集团第三制药厂在黄柏胶囊中添加了过期的四环素，降解产物差向脱水四环素严重超标，使病人出现了中毒症状。现在学习的是第15页，共82页3.Tetracyclines 碱性条件下形成内酯v形成内酯：碱性条件下，由于碱性条件下，由于OHOH-的作用，的作用，C-C-6 6位的羟基形成氧负离子，向位的羟基形成氧负离子，向C-C-1111羰基发生分子内亲核进攻，经电

10、子转羰基发生分子内亲核进攻，经电子转移，移，C C环破裂，生成具有内酯结构的环破裂，生成具有内酯结构的异构体。异构体。现在学习的是第16页，共82页4.Tetracyclines与金属离子螯合n+TetracyclineTetracyclineCa2+Fe3+Al3+不溶性钙盐络合物络合物络合物 分子中有许多羟基、烯醇羟基及羰基，近中性条件下分子中有许多羟基、烯醇羟基及羰基，近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物。能与多种金属离子形成不溶性螯合物。现在学习的是第17页，共82页Tetracyclines 的钙离子螯合物 v黄色螯合物沉积在骨骼和牙齿上，使骨骼生长抑制，小儿牙齿变黄色。孕妇

11、服用后产儿可能发生牙齿变色、骨骼生长抑制小儿和孕妇应慎用或禁用小儿和孕妇应慎用或禁用现在学习的是第18页，共82页二、Tetracyclines临床应用v广谱抗菌，对G+、G-、支原体、衣原体、立克次体有效。v缺点：1.易产生耐药性。2.毒副作用较多,临床使用受到限制。3.稳定性差。现在学习的是第19页，共82页三、Tetracyclines构效关系1.并四苯结构是活性必需。2.C14的取代基是基本药效团。3.C1112位的酮基、烯醇羟基取代对抗菌活性很重要。4.C59位的取代基为非活性必需基团，对其改造可改变抗菌活性、增加稳定性。123456789101112现在学习的是第20页，共82页四

12、、Tetracyclines类药物的结构改造v多西环素（强力霉素)多西环素Doxycycline20世纪60年代用于临床，抗菌活性强（四环素的10倍），稳定性好，长效，一日一次即可。但因前庭副作用而限制了其使用。土霉素的土霉素的6 6位去掉位去掉-OH-OH而得到。而得到。稳定性和口服吸收好，对多种细菌的体内抗菌活性强于四环素，脂溶性高于天然的四环素类抗生素，因而更易进入组织器官。现在学习的是第21页，共82页结构改造v米诺环素Minocycline米诺环素Minocycline口服吸收好，对四环素耐药的葡萄球菌等也有较强的抗菌活性，是四环素类药物中抗菌作用最强的抗生素。1967年用于临床，特

13、点是高效、长效，还可于其它药物连用治疗麻风病。但对肝的毒性比较大。在四环素在四环素6 6位去甲基、去羟基，位去甲基、去羟基，在在7 7位引入二甲氨基而得到。位引入二甲氨基而得到。现在学习的是第22页，共82页链霉菌、小单孢菌 第三节氨基苷类抗生素第三节氨基苷类抗生素Aminoglycoside antibioticsAminoglycoside antibiotics现在学习的是第23页，共82页氨基糖苷类的结构 氨基苷类抗生素通常以氨基环己多元醇，如链霉胺、2-脱氧链霉胺、放线菌胺为苷元与某些特定氨基糖（单糖或双糖）通过苷键连接成的苷。链霉胺Streptamine2-脱氧链霉胺 2-Deox

14、ystretamine放线菌胺Spectinamine现在学习的是第24页，共82页特性与来源特性v1.含氨基糖和碱性多元醇，都呈碱性。常形成结晶性硫酸盐或盐酸盐而应用于临床。v2.多为极性化合物，水溶性高，脂溶性低，口服给药难被吸收，需注射给药。v3.浓度依赖性杀菌剂，治疗剂量与中毒剂量接近，故抗生素后效应作用明显，与血浆蛋白结合率低。来源1.来源于链霉菌属，如链霉素、卡那霉素、新霉素2.来源于小单胞菌属，如庆大霉素、西索米星3.半合成抗生素，如阿米卡星、奈替米星现在学习的是第25页，共82页氨基糖苷类的临床特点v主要对G-杆菌作用强。v易产生耐药性：细菌产生（磷酸转移酶、核苷转移酶、乙酰转

15、移酶等）钝化酶是产生耐药性的重要原因。v与血清蛋白结合率低，多数在体内不代谢失活，以原型经肾小球滤过排出，产生肾毒性。v损害第八对脑神经，引起不可逆性耳聋，尤其对儿童毒性更大。现在学习的是第26页，共82页现在学习的是第27页，共82页v1940年发现，第一个氨基糖苷类抗生素。v由灰色链霉Streptomyces griseus 的发酵液中分离得到。链霉素Streptomycin现在学习的是第28页，共82页链霉素的结构链霉胍链霉糖N-甲基葡萄糖链霉双糖胺现在学习的是第29页，共82页1碱性碱性3鉴别鉴别 2水解性水解性一、链霉素的理化性质现在学习的是第30页，共82页1.链霉素的碱性 分子中

16、有3个碱性中心，可与各种酸成盐，临床用其硫酸盐。现在学习的是第31页，共82页2.链霉素的水解性v酸、碱条件下，苷键水解成链霉胍和链霉双糖胺，链霉双糖胺进一步水解为链霉糖和N-甲基葡萄糖胺。现在学习的是第32页，共82页3.链霉素的鉴别反应(1)坂口反应（Sakaguchi反应）链霉素水溶液加NaOH水解生成链霉胍，可与8-羟基喹啉和次溴酸钠反应，显橙红色。(2)麦芽酚反应链霉素水解产生链霉糖，重排生成麦芽酚，麦芽酚可与Fe3+反应生成紫红色螯合物。现在学习的是第33页，共82页二、链霉素的临床应用v抗结核杆菌，与其它抗结核药联合治疗各种结核病。v对尿道感染、肠道感染、败血症等有效。与Peni

17、cillin 合用有协同作用。v与四环素联用是治疗鼠疫的首选。v缺点：易产生耐药性；对听神经、肾脏有毒性。现在学习的是第34页，共82页vkanamycin是由卡那链霉菌产生的，共含有A、B、C三个组分。临床使用的是以A组分为主的硫酸盐 卡那霉素Kanamycin脱氧链霉胺1957年发现，抗菌谱广，副作用大、易产生耐药性。现在学习的是第35页，共82页阿米卡星Amikacin 为克服卡那霉素耐药性，将氨基羟丁酰基侧链引入Kanamycin A分子的脱氧链霉胺上，制得对耐药菌有效的半合成氨基苷类抗生素阿米卡星。L-（-）型抗菌活性强D-（+）型抗菌活性大为降低现在学习的是第36页，共82页阿米卡

18、星的临床应用1.抗菌活性高，不仅对Kanamycin敏感菌有效，而且对Kanamycin有耐药的绿脓杆菌、大肠杆菌和金葡菌均有显著作用。对上述细菌所产生的各种转移酶稳定。2.血中浓度较卡那霉素低，毒性较小，注射给药。现在学习的是第37页，共82页庆大霉素C及其衍生物(Gentamicin and its Derivatives)Gentamicin CGentamicin C1 1 R=R=Gentamicin CGentamicin C1a 1a R=R=Gentamicin CGentamicin C2 2 R=R=三者抗菌活性和毒性相似，临床用其硫酸盐。广谱，临床主要用于铜绿假单胞菌和某

19、些耐药菌引起的感染和败血症、尿路感染、脑膜炎和烧伤感染等。对听觉和肾毒性比卡那霉素小。来源于小单胞菌属现在学习的是第38页，共82页其他氨基糖苷类抗生素v小诺米星Micronomycin：又名沙加霉素，抗菌比庆大霉素强，排泄较快，耳毒性约为庆大霉素1/4，但仍应注意。v依替米星Etimycin：半合成氨基苷类抗生素，肌内注射耳毒性比其他氨基苷类抗生素低。v妥布霉素Tobramycin：抗菌谱比卡那霉素广，对G+、G-有效，对铜绿假单胞菌活性好毒性比庆大霉素低。v西索米星Sisomycin：来源于小单胞菌属v奈替米星Netilmycin：半合成得到现在学习的是第39页，共82页耐药机制及结构改造

20、v氨基糖苷类抗生素的抗菌谱广，有耐药性。其耐药机制是细菌产生磷酸转移酶、乙酰转移酶、核苷转移酶等氨基糖苷类抗生素修饰酶，使特定的羟基或氨基发生磷酸化、乙酰化或腺苷化而失效。v选择性地消去氨基糖苷分子中的某些羟基、烷化氨基或以羟基氨基酸酰化特定的氨基可有效地克服耐药性。v寻找对耐药菌有效的半合成氨基糖苷类抗生素。现在学习的是第40页，共82页 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，这类药物主要有红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素及它们的衍生物。第四节大环内酯类抗生素第四节大环内酯类抗生素Macrolide AntibioticsMacrolide Antibiotics麦迪霉

21、素麦迪霉素现在学习的是第41页，共82页（一）大环内酯类的结构特点1.有一个含有内酯结构的十四或十六元大环。2.通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性苷。红霉素红霉素ErythromycinErythromycin螺旋霉素螺旋霉素SpiramycinsSpiramycins现在学习的是第42页，共82页（二）发展概况1952年，红霉素Erythromycin(由红色链丝菌产生)，包括红霉素A,B,C，其中A为抗菌主要成分。20世纪70年代，麦迪霉素Midecamycin(米加链霉菌)，螺旋霉素Spiramycin，乙酰螺旋霉素等。v20世纪80年代，克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素、

22、地红霉素、氟红霉素等。v2001年，泰利霉素上市。现在学习的是第43页，共82页（三）稳定性v对酸、碱不稳定v在体内也易被酶分解v可丧失或降低抗菌活性现在学习的是第44页，共82页（四）结构改造v大环内酯环或去氧糖分子中的羟基酰化增加对酸的稳定性增高血药浓度延长作用时间降低毒性 依托红霉素 琥乙红霉素erythromycin estolate erythromycin ethyl succinatev 酰基的引入，可能因空间障碍而阻止内酯环破裂；或整个分子的亲脂性增强，易被吸收和穿透细菌的细胞膜而较好的发挥抗菌作用现在学习的是第45页，共82页（五）大环内酯类的临床特点v抗菌谱：对G+和某些阴

23、性菌、支原体等有较强的作用，特别是对-内酰胺类抗生素无效的支原体和衣原体、弯曲菌等感染有特效，也是治疗军团菌病的首选药物。v作用机制：抑制细菌蛋白质合成。v应用广泛，仅次于-内酰胺类抗生素。但无-内酰胺类抗生素的严重过敏反应，也无氨基糖苷类抗生素严重的耳毒性，主要缺点是胃肠道副作用。v组织分布良好，与临床上常用的其他抗生素无交叉耐药性，毒性较低，无严重不良反应。现在学习的是第46页，共82页红霉素Erythromycin红霉素红霉素A A:C12=-OH,C3=-OCH:C12=-OH,C3=-OCH3 3B B:C12=-H,C3=-OCH:C12=-H,C3=-OCH3 3C C:C12=

24、-OH,C3=-OH:C12=-OH,C3=-OH131256119通常指Erythromycin A组分B和C活性低、毒性大，被视为杂质。现在学习的是第47页，共82页一、Erythromycin结构131256119红霉内酯去氧氨基糖克拉定糖（红霉糖）123123verythromycin A是 由 红 霉 内 酯（erythronolide）与 去 氧 氨 基 糖（desosamine）和cladinose缩合而成的碱性苷。红霉内酯环为14原子的大环，无双键，偶数碳原子上共有六个甲基，9位上有一个羰基，C-3、C-5、C-6、C-11、C-12共有五个羟基，内酯环的C-3通过氧原子与cl

25、adinose相连，C-5通过氧原子与desosamine连接。现在学习的是第48页，共82页二、Erythromycin理化性质v白色或类白色结晶或粉末，无臭、味苦，有引湿性。易溶于甲醇、乙醇、丙酮，微溶于水。v酸性条件不稳定，易发生分子内脱水环合。脱水物脱水物C12C12上羟基与上羟基与C8-C9C8-C9双键加成双键加成C6-OHC6-OH与与C9C9羰基成半缩酮的羟基，再与羰基成半缩酮的羟基，再与C8C8上上氢消去一分子水氢消去一分子水131256119螺旋酮 C11羟基与C10上氢消去 一分子水，同时水解红霉胺红霉胺和红霉糖红霉糖现在学习的是第49页，共82页1.H+2.H2O+红霉

26、胺克拉定糖螺旋酮脱水，水解9 912121212C12C12上羟基与上羟基与C8-C9C8-C9双键加成双键加成C6-OHC6-OH与与C9C9羰基成半缩酮的羟基，再与羰基成半缩酮的羟基，再与C8C8上氢消去一分子水上氢消去一分子水 C11羟基与C10上氢消去一分子水，同时水解现在学习的是第50页，共82页三、Erythromycin临床应用v为耐药金葡菌和溶血性链球菌感染的首选。v对G+细菌抗菌作用强，对格兰阴性百日咳杆菌、流感杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌等亦有效，对多数肠道G-杆菌无活性。v水溶性小，只能口服，不能直接做成注射剂。口服不耐酸，易被胃液破坏，口服后生物利用度差，半衰期1 2hv生

27、成的脱水环合产物具有胃肠刺激性优点优点缺点缺点现在学习的是第51页，共82页四、Erythromycin结构改造131256119成盐成酯第一代第一代第二代第三代现在学习的是第52页，共82页(第一代)成盐或酯类前药v与硬脂酸成盐，得红霉素硬脂酸盐，不溶于水，酸中更稳定，可口服v与乳糖醛酸成盐得到红霉素乳糖醛酸盐，增加水溶性，可注射使用v将5位的氨基糖2氧原子上制成各种酯的衍生物，酸中稳定，可口服依托红霉素依托红霉素(红霉红霉素丙酸酯的十二烷素丙酸酯的十二烷基硫酸盐基硫酸盐)红霉素碳酸乙酯红霉素碳酸乙酯琥乙红霉素琥乙红霉素(红霉红霉素的琥珀酸乙酯素的琥珀酸乙酯)乳糖醛酸现在学习的是第53页，共

28、82页-西安利君制药有限公司琥乙红霉素琥乙红霉素无味红霉素，适于儿童服用无味红霉素，适于儿童服用现在学习的是第54页，共82页Erythromycin结构改造（第二代）半合成衍生物时，考虑将这些官能团进行保护，提高稳定性和抗菌活性 1.C-6羟基 2.C-8氢 3.C-9羰基 红霉素在酸性条件下红霉素在酸性条件下C6-OHC6-OH与与C9C9羰基成半缩酮的羰基成半缩酮的羟基，再与羟基，再与C8C8上氢消去一分子水，脱水环合导致进上氢消去一分子水，脱水环合导致进一步反应而失活。一步反应而失活。现在学习的是第55页，共82页1.C-6羟基的改造将C-6位羟基改造成甲氧基使使C-9C-9羰基无法形

29、成半缩酮羰基无法形成半缩酮而增加其稳定性。而增加其稳定性。克拉霉素Clarithromycin-OCH3耐酸，血药浓度高而持久，毒性低。对需氧菌、厌氧菌、支原体和衣原体等都有良好作用1990年，日本大正制药株式会社开发成功的现在学习的是第56页，共82页2.C-8氢的改造氟红霉素利用电子等排原理在利用电子等排原理在C-8C-8位引入电负性较强的位引入电负性较强的-F-F原子原子氟原子的引入使得羰基氟原子的引入使得羰基活性下降，同时也就活性下降，同时也就阻止了阻止了C-8C-8与与C-9C-9之间不之间不可逆的脱水反应。可逆的脱水反应。现在学习的是第57页，共82页3.C-9位羰基的保护将C-9

30、位羰基改造成肟或腙可阻止羟基与羰基的缩合，增加稳定性，但体外抗菌活性较弱罗红霉素 将C-9位肟羟基被取代可改变口服生物利用度，体内抗菌活性好，毒性低活性最好的一个衍生物现在学习的是第58页，共82页罗红霉素、地红霉素v稳定性好。v抗菌作用强，比红霉素强6倍。v毒性低。还原肟得红霉胺，再和2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛反应，C9氨基C11羟基易和醛基反应形成噁嗪环，可增加口服吸收后的转运，在细胞中保存较高和长效的药物浓度，从而得到长效的地红霉素Dirithromycin，只需每天给药一次。现在学习的是第59页，共82页扩环：含N的15元环BeckmanBeckman重排重排还原还原N-N-甲基化甲

31、基化阿奇霉素Azithromycin红霉素肟现在学习的是第60页，共82页阿奇霉素Azithromycin阿奇霉素Azithromycin南斯拉夫Sour Pliva公司研发后在该国最先上市，美国辉瑞公司授让了全球开发权后，将其推向全球市场。v第一个环内含氮的15元环的红霉素衍生物v碱性强，抗菌谱广，对G-阴性杆菌具有较强活性，可用于治疗淋球菌性病。v独特的药代动力学特性，组织浓度高，半衰期长现在学习的是第61页，共82页Erythromycin结构改造（第三代）在C-11，C-12 成环状的氨基甲酸酯，C-3位为酮羰基的十四元大环内酯类半合成衍生物。泰利霉素泰利霉素Telithromycin

32、 酮内酯类3 311111212 C-3位克拉定糖是引起细菌对大环内酯类耐药的原因之一。将C-3位的糖基脱去，将羟基氧化为羰基，有微弱的活性，但无诱导耐药性，发现酮内酯。酮内酯的发现改变了人们认为C-3糖基是抗菌活性必须基团的看法。现在学习的是第62页，共82页泰利霉素Telithromycinv法国安万特公司开发，商品名Ketek。v2001年在欧洲上市，2003年FDA批准在美国上市。v第三代大环内酯类，对耐青霉素和耐大环内酯类菌株有很好活性，对酸稳定。v对红霉素敏感的G+球菌的抗菌活性是克拉霉素的2-4倍；对耐红霉素的G+球菌仍有较高的抗菌活性。v用于治疗对红霉素类耐药的细菌感染，如上下

33、呼吸道感染。现在学习的是第63页，共82页v氯霉素v甲砜霉素第五节氯霉素类抗生素第五节氯霉素类抗生素Chloramphenicol AntibioticsChloramphenicol Antibiotics现在学习的是第64页，共82页氯霉素ChloramphenicolD-苏式-(-)-N-(-羟基甲基)-羟基-对硝基苯乙基-2,2-二氯乙酰胺 1947 1947年由委内瑞拉链霉菌培养液中得到，确立分子年由委内瑞拉链霉菌培养液中得到，确立分子结构后次年即用化学方法合成，并用于临床。合成结构后次年即用化学方法合成，并用于临床。合成氯霉素有四种异构体，但活性均低于天然的。氯霉素有四种异构体，但

34、活性均低于天然的。现在学习的是第65页，共82页一、结构特点对硝基苯基丙二醇二氯乙酰胺基与抗菌活性有关现在学习的是第66页，共82页二、Chloramphenicol理化性质v白色至灰白色或黄白色的针状、片状结晶或结晶性粉末；味苦。v水中微溶，丙酮、乙醇、乙酸乙酯、丙二醇中易溶。在中性至中等强度酸性溶液中稳定。现在学习的是第67页，共82页（一）Chloramphenicol光学活性n两个手性碳原子，有四个光学异构体。n1R,2R(-)或D(-)苏阿糖型有活性。1R,2R(-)1S,2S(+)1S,2R(+)1R,2S(+)12合霉素是氯霉素的外消旋体，疗效为氯霉素的一半。现在学习的是第68页

35、，共82页（二）Chloramphenicol水解性v中性、弱酸性条件下稳定，能耐热。v强碱（pH9）强酸（pH9pH9，氯水解氯水解pH2pH2，酰胺水解酰胺水解现在学习的是第69页，共82页H+HIO4过碘酸氧化苯腙对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇对硝基苯甲醛2，4-二硝基苯肼现在学习的是第70页，共82页（三）Chloramphenicol鉴别反应-NO2CaCl2,Zn粉羟胺衍生物Fe3+紫红色络合物苯甲酰氯苯甲酰氯乙酸钠乙酸钠弱酸性弱酸性现在学习的是第71页，共82页三、Chloramphenicol的合成Br2,C6H5Cl(CH2)6N4,C6H5Cl(CH2)6N4C2H5

36、OH,HCl,H2OHClAc2O,AcONa环六次甲基四胺环六次甲基四胺对硝基-溴代苯乙酮对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐现在学习的是第72页，共82页交叉诱导结晶法交叉诱导结晶法HCHO.C2H5OHPH=2-7.5异丙醇铝异丙醇HCl,H2O15%NaOHHCl拆分D(-)氨基醇Cl2CHCOOCH3CH3OHChloramphenicolChloramphenicol对硝基对硝基-乙酰胺基乙酰胺基-羟基苯丙酮羟基苯丙酮1-1-对硝基苯基对硝基苯基-2-2-乙酰乙酰胺基丙二醇胺基丙二醇（）-苏阿糖型-1-对硝基苯基-2-氨基丙二醇现在学习的是第73页，共82页交叉诱导结晶法（）氨基醇饱和溶液D(

37、-)氨基醇冷却，析出D(-)氨基醇过滤滤液()氨基醇冷却，析出L(+)氨基醇过滤滤液()氨基醇冷却，析出D(-)氨基醇 两个对应体独立存在，消旋体的溶解度比任何一种单旋体大。现在学习的是第74页，共82页四、临床应用、作用机制v广谱，对G+菌和G-菌均有效，对G-菌优于G+菌。治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒首选，外用治疗沙眼或化脓菌感染。v副作用粒细胞及血小板减少，长期应用损害骨骼的造血功能引起再生障碍性贫血，尤以12岁以下儿童多见可逆性骨髓抑制，灰婴综合征v作用机制：作用于细胞核糖体50S亚基，特异性阻止mRNA与核糖体结合，从而阻止细菌蛋白质合成。现在学习的是第75页，共82页五、氯霉素的前药

38、v琥珀氯霉素v氯霉素的丁二酸单酯v与无水碳酸钠混合制成无菌粉末，临用前加注射用水溶解供注射用现在学习的是第76页，共82页甲砜霉素Thiamphenicol抗菌活性增强，副作用减少 将氯霉素中的硝基用强吸电子基甲砜基取代后，得到甲砜霉素，抗菌谱与氯霉素基本相似。由于甲砜霉素在肝内不与葡萄糖醛酸结合，因此体内抗菌活性较高。临床用于呼吸道感染、尿路感染、败血症、脑炎和伤寒等，副作用较少。作用机制与氯霉素相同，主要是抑制细菌蛋白质的合成。混旋体与左旋体的抗菌作用基本一致。现在学习的是第77页，共82页林可霉素Lincomycin R1=OH,R2=H克林霉素Clindamycin R1=H,R2=C

39、l第六节其他抗生素第六节其他抗生素现在学习的是第78页，共82页临床特点 v对革兰氏阳性菌效果好，对组织渗透力强，用于骨髓炎。v也可用于葡萄球菌、溶血性链球菌引起的皮肤软组织感染、上下呼吸道感染等。v特别适用于对青霉素过敏的患者。现在学习的是第79页，共82页磷霉素Fosfomycin结构简单，由链霉菌产生，广谱抗菌。作用机制是抑制细菌细胞壁的早期合成。现在学习的是第80页，共82页 1.四环素类抗生素在酸性、碱性溶液中均不稳定，其原因是什么?P9 2.为什么儿童或孕妇应慎用或禁用四环素类抗生素？3.细菌对氨基糖苷类抗生素产生耐药性的主要原因是什么？4.试述红霉素对酸的不稳定性，简述半合成红霉素的结构改造方法。P49 5.写出氯霉素在强碱性(pH9以上)或强酸性(pH2以下)溶液中水解反应。P70 思考题思考题现在学习的是第81页，共82页2022/9/292022/9/29感谢大家观看现在学习的是第82页，共82页