固体分散技术 (3)讲稿.ppt

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1、关于固体分散技术(3)第一页，讲稿共四十五页哦固固体体分分散散体体（solid solid dispersiondispersion）系系指指药药物物高高度度均均匀匀分分散散在在适适宜宜的的载载体体物物质质中中所所形形成成的的一种固体物质，又称固体分散体系。一种固体物质，又称固体分散体系。将将药药物物制制成成固固体体分分散散体体所所采采用用的的制制剂剂技技术术称称为固体分散技术为固体分散技术。第一节第一节 概述概述第二页，讲稿共四十五页哦固体分散技术的特点是提高难溶性药物的固体分散技术的特点是提高难溶性药物的溶出速率和溶解度，以提高药物的吸收溶出速率和溶解度，以提高药物的吸收和生物利用度。和生

2、物利用度。难溶性药物通常是以分子、胶态、微晶或难溶性药物通常是以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在另一种水溶性、或难无定形状态分散在另一种水溶性、或难溶性、或肠溶性材料中呈固体分散体。溶性、或肠溶性材料中呈固体分散体。固体分散体可看做是中间体，用以制备药固体分散体可看做是中间体，用以制备药物的物的 速释或缓释制剂，也可制备肠溶制速释或缓释制剂，也可制备肠溶制剂。剂。第三页，讲稿共四十五页哦制成固体分散体的特点制成固体分散体的特点：增加难溶性药物的溶解度和溶出速率；增加难溶性药物的溶解度和溶出速率；控制药物释放；控制药物释放；掩盖药物的不良嗅味和刺激性；掩盖药物的不良嗅味和刺激性；使液体药物固体

3、化；使液体药物固体化；利利用用载载体体的的包包蔽蔽作作用用，可可延延缓缓药药物物的的水水解解和和氧氧化化增加药物的稳定性。增加药物的稳定性。将将药药物物采采用用难难溶溶性性或或肠肠溶溶性性载载体体材材料料制制成成固固体体分分散散剂剂，可可使使药药物物具具有有缓缓释释或或肠肠溶溶特特性性，可可降降低低药药物的毒副作用。物的毒副作用。第四页，讲稿共四十五页哦固体分散体的缺点固体分散体的缺点：载药量小。不适合剂量较大的难溶性药物。载药量小。不适合剂量较大的难溶性药物。药物处于高度分散状态，久贮易产生老化现药物处于高度分散状态，久贮易产生老化现象（稳定性不高）。象（稳定性不高）。工业化生产困难。工业化

4、生产困难。第五页，讲稿共四十五页哦第二节第二节 载体材料载体材料载体材料应具备的条件：无毒、无致癌性、载体材料应具备的条件：无毒、无致癌性、不与药物发生化学变化，不影响主药的化学不与药物发生化学变化，不影响主药的化学稳定性、不影响药物的疗效与含量检测、能稳定性、不影响药物的疗效与含量检测、能使药物得到最佳分散状态或缓释效果、廉价使药物得到最佳分散状态或缓释效果、廉价易得。易得。常用载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶常用载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类。性三大类。第六页，讲稿共四十五页哦（一）水溶性载体材料（一）水溶性载体材料常常用用高高分分子子聚聚合合物物、表表面面活活性性剂剂、有有

5、机机酸酸以及糖类等。以及糖类等。1聚乙二醇类聚乙二醇类 2聚维酮类聚维酮类 3有机酸类有机酸类 4表面活性剂类表面活性剂类 5糖类与醇类糖类与醇类 6.其它亲水性材料其它亲水性材料第七页，讲稿共四十五页哦1.1.聚乙二醇类聚乙二醇类聚聚乙乙二二醇醇（PEGPEG）是是最最常常用用的的水水溶溶性性载载体体之之一一，是是一一大大类类结结晶晶性性高高分分子子聚聚合合物物的的总总称称。最最常常用用的的PEG4000PEG4000和和PEG6000PEG6000。最最适适合合用用于于固固体体分分散散体体的的分分子子量量在在10001000到到2000020000，熔熔点点较较低低（55655565），毒

6、毒性性小小。化化学学性性质质稳稳定定（但但180180以以上上分分解解），能能与与多多种种药药物物配伍。不干扰药物的含量分析。配伍。不干扰药物的含量分析。药药物物为为油油类类时时，宜宜用用分分子子量量更更高高的的PEGPEG类类作作载载体体。单单用用PEG6000PEG6000作作载载体体，则则固固体体分分散散体体变变软软，特别是温度较高时载体发粘特别是温度较高时载体发粘。第八页，讲稿共四十五页哦2.2.聚维酮类聚维酮类聚聚维维酮酮（PVPPVP）为为无无定定形形高高分分子子聚聚合合物物、无无毒毒、对对热热稳稳定定（150150变变色色），易易溶溶于于水水和和多多种种有有机机溶溶剂剂。由由于于

7、熔熔点点较较高高，不不宜宜采采用用熔融法，而宜采用溶剂法制备固体分散物。熔融法，而宜采用溶剂法制备固体分散物。第九页，讲稿共四十五页哦PVP对对许许多多药药物物有有较较强强的的抑抑晶晶作作用用，用用PVP制制成成固固体体分分散散体体，其其体体外外溶溶出出度度有有明明显显提提高高，在在体体内内起起效效快快，生生物物利利用用度度也也有有显显著著改善。改善。但但PVPPVP易易吸吸湿湿，制制成成的的固固体体分分散散物物对对湿湿的的稳稳定定性性差差，贮贮存存过过程程中中易易吸吸湿湿而而析析出出药药物物结结晶晶。如如尼尼莫莫地地平平PVPPVP固固体体分分散散物物能能显显著著提提高高尼尼莫莫地地平平的的

8、体体外外溶溶出出速速率率，但但经经相相对对湿湿度度75%75%，4040放放置置三三个个月月后后，溶溶出出速速率率又又回回到到原原药药的的水平。水平。第十页，讲稿共四十五页哦3有机酸类有机酸类常常用用的的有有枸枸橼橼酸酸、琥琥珀珀酸酸、酒酒石石酸酸、胆酸、去氧胆酸等。胆酸、去氧胆酸等。此此类类载载体体材材料料的的分分子子量量较较小小，易易溶溶于于水而不溶于有机溶剂。水而不溶于有机溶剂。本类不适用于对酸敏感的药物。本类不适用于对酸敏感的药物。第十一页，讲稿共四十五页哦4表面活性剂类表面活性剂类作作为为载载体体材材料料的的表表面面活活性性剂剂大大多多含含聚聚氧氧乙乙烯烯基基，是是较较理理想想的的速

9、速效效载载体体材材料料。其其特特点点是是溶溶于于水水或或有有机机溶溶剂剂、载载药药量量大大、在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶。在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶。最最为为常常用用的的表表面面活活性性剂剂是是泊泊洛洛沙沙姆姆188188（poloxamer188poloxamer188），为为片片状状固固体体、毒毒性性小小、对对粘粘膜膜刺刺激激性性极极小小、可可采采用用熔熔融融法法和和溶溶剂剂法法制制备备固固体体分分散散体体，可可大大大大提提高高药药物物的的溶溶出速率和生物利用度。出速率和生物利用度。第十二页，讲稿共四十五页哦5 5糖类与醇类糖类与醇类糖糖类类有有右右旋旋糖糖酐酐、半半乳乳糖糖和和蔗蔗

10、糖糖等等，醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。它它们们的的特特点点是是水水溶溶性性强强、毒毒性性小小，因因分分子子中中有有多多个个羟羟基基，可可与与药药物物以以氢氢键键结结合合生生成成固固体体分分散散体体，适适用用于于剂剂量量小小、熔点高的药物，尤以甘露醇为最佳。熔点高的药物，尤以甘露醇为最佳。第十三页，讲稿共四十五页哦6其它亲水性材料其它亲水性材料一一些些常常用用的的固固体体制制剂剂优优良良辅辅料料，如如改改性性淀淀粉粉、微微晶晶纤纤维维素素、淀淀粉粉、低低粘粘度度HPMCHPMC、胃胃溶溶性性聚聚丙丙烯烯酸酸树树脂脂以以及及微微粉粉硅硅胶胶等等也也可用作固体分散

11、体的载体。可用作固体分散体的载体。它它们们具具有有良良好好的的亲亲水水性性，除除起起到到药药物物的的分分散散作作用用外外，本本身身还还是是优优良良的的润润湿湿剂剂、分分散散剂剂、助助流流剂剂或或崩崩解解剂剂。此此类类固体分散体可采用溶剂分散法制备固体分散体可采用溶剂分散法制备。第十四页，讲稿共四十五页哦（二）难溶性载体材料1纤维素类纤维素类2聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类3脂质类脂质类第十五页，讲稿共四十五页哦1纤维素类纤维素类v常常用用的的是是乙乙基基纤纤维维素素（ECEC），它它只只能能溶溶于于乙乙醇醇、苯苯、丙丙酮酮、CClCCl4 4等等有有机机溶溶剂剂、无无毒毒、无无药药理理活活性性，

12、是是一一种种理理想想的的不不溶溶性性载载体体材材料料。多多采采用用溶溶剂剂分分散散法法制制备备（乙乙醇醇为为溶剂）缓释的固体分散体：溶剂）缓释的固体分散体：ECEC的的用用量量和和粘粘度度对对药药物物的的释释放放速速率率均均有有影影响响，尤尤其其是是ECEC的的用用量量影影响响更更大大；药药物物释释放放的的机机理理是扩散控制。是扩散控制。加加入入HPCHPC、PEGPEG、PVPPVP等等水水溶溶性性物物质质作作致致孔孔剂剂可可以调节释药速率，获得更为理想的缓控释效果。以调节释药速率，获得更为理想的缓控释效果。第十六页，讲稿共四十五页哦2聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类主主要要为为为为含含季季铵铵

13、基基的的聚聚丙丙烯烯酸酸树树脂脂（商商品品名名：EudragitEudragit，包包括括RLRL和和RSRS等等几几种型号）。种型号）。此此类类产产品品在在肠肠液液中中不不溶溶，在在胃胃液液中中可可溶溶胀胀，广广泛泛用用于于制制备备缓缓释释固固体体分分散散体体的材料。的材料。也也可可在在此此类类固固体体分分散散体体中中加加入入PEGPEG或或PVPPVP等可调节释药速率等可调节释药速率。第十七页，讲稿共四十五页哦3脂质类脂质类脂脂质质类类材材料料（如如胆胆固固醇醇、-谷谷甾甾醇醇、棕棕榈榈酸酸甘甘油油酯酯、胆胆固固醇醇硬硬脂脂酸酸酯酯、巴巴西西棕棕榈榈蜡蜡等等）也也可可作作为为载载体体制制备

14、备缓缓释释的的固固体体分散体。应采用熔融法制备。分散体。应采用熔融法制备。这这些些脂脂质质类类载载体体可可降降低低药药物物的的释释放放速速率率达达到到缓缓释释的的目目的的。也也可可加加入入PVPPVP、表表面面活活性性剂剂、糖糖类类等等水水溶溶性性材材料料，以以调调节节释释放放速速率率，达达到满意的缓释效果。到满意的缓释效果。第十八页，讲稿共四十五页哦（三）肠溶性载体材料（三）肠溶性载体材料1纤维素类纤维素类2聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类第十九页，讲稿共四十五页哦1纤维素类纤维素类常常用用的的有有醋醋酸酸纤纤维维素素酞酞酸酸酯酯（CAPCAP）、羟羟丙丙甲甲纤纤维维素素酞酞酸酸酯酯（HPMCP

15、HPMCP，其其商商品品有有两两种种规规格格，分分 别别 为为 HP50HP50、HP55HP55）以以 及及 羧羧 甲甲 乙乙 纤纤 维维 素素（CMECCMEC）等等，它它们们不不溶溶于于胃胃液液，但但均均能能溶溶于于肠肠液中。液中。可可用用于于制制备备胃胃中中不不稳稳定定药药物物的的固固体体分分散散体体，使使其其只只在在肠肠道道中中释释放放和和吸吸收收，使使制制剂剂获获得得较较高高的的疗效（即生物利用度较高）。疗效（即生物利用度较高）。也也可可于于制制备备缓缓释释的的固固体体分分散散体体，控控制制药药物物的的释释放，使制剂获得缓释的效果。放，使制剂获得缓释的效果。第二十页，讲稿共四十五页

16、哦2聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类常常用用聚聚丙丙烯烯酸酸树树脂脂号号及及号号，前前者者在在pH6pH6以以上上的的介介质质中中溶溶解解，后后者者在在pH7pH7以以上上的的介介质质中中溶溶解解，有有时时两两者者联联合合使使用用，可可制制成成缓缓释释速速率率较较理理想想的的固固体分散体。体分散体。布布 洛洛 芬芬 以以Eudragit Eudragit L-100L-100及及 Eudragit Eudragit S-100S-100共共沉沉淀淀物物中中5hr5hr释释药药5050%,8h,8h释药近于完全。释药近于完全。第二十一页，讲稿共四十五页哦（一）速释原理 在固体分散体中，药物所处的分散

17、状态是加在固体分散体中，药物所处的分散状态是加快药物溶出速率的重要因素。主要有以下两个快药物溶出速率的重要因素。主要有以下两个方面：方面：1.1.药物的高度分散性药物的高度分散性药物以分子状态、胶体状态、亚稳定态、微晶药物以分子状态、胶体状态、亚稳定态、微晶态以及无定形态在载体材料中存在，药物所处态以及无定形态在载体材料中存在，药物所处分散状态不同溶出速率也不同，分子分散时溶分散状态不同溶出速率也不同，分子分散时溶出最快，其次为无定形，而微晶最慢。出最快，其次为无定形，而微晶最慢。三、速释原理及类型三、速释原理及类型第二十二页，讲稿共四十五页哦（2）无定形和微晶态分散）无定形和微晶态分散在在固

18、固体体分分散散物物中中，药药物物以以无无定定型型或或亚亚稳稳态态的的晶晶型型存存在在，处处于于高高能能状状态态，它它们们的的扩扩散散能能量量很很高高，所所以以溶溶出出速速度度快快、可可以以达达到到速速释释的的效效果果。药物分散于载体材料中可以两种或多种状态药物分散于载体材料中可以两种或多种状态分散。载体材料可阻止已分散的药物再聚集分散。载体材料可阻止已分散的药物再聚集粗化，有利于药物溶出。粗化，有利于药物溶出。（1）分子分散）分子分散在固体溶液、共沉淀物类型的固体分散体中，药物均在固体溶液、共沉淀物类型的固体分散体中，药物均可以分子形式分散于载体材料中。可以分子形式分散于载体材料中。第二十三页

19、，讲稿共四十五页哦（1）载体材料提高药物溶解度）载体材料提高药物溶解度（2）载体材料对药物有抑晶作用）载体材料对药物有抑晶作用（3）载体材料保证药物的高度分散性）载体材料保证药物的高度分散性（4）载体材料可提高药物的可润湿性）载体材料可提高药物的可润湿性药物和载体材料（如药物和载体材料（如PVP）在溶剂蒸发过）在溶剂蒸发过程中，由于氢键、络合作用使粘度增大。程中，由于氢键、络合作用使粘度增大。载体材料能抑制药物晶核的形成及成长，载体材料能抑制药物晶核的形成及成长，使药物成为非结晶性无定形态分散于载体使药物成为非结晶性无定形态分散于载体材料中，得共沉淀物。材料中，得共沉淀物。载体材料对药物溶出的

20、促进作用载体材料对药物溶出的促进作用2.2.载体材料载体材料第二十四页，讲稿共四十五页哦（二）缓释原理（二）缓释原理用用水水不不溶溶性性聚聚合合物物、肠肠溶溶性性材材料料、脂脂质质材材料料为为载载体体制制备备的的固固体体分分散散体体，不不仅仅仅仅具具有有提提高高药药物物的的溶溶解解能能力力的的作作用用，而而且且具具有有使使药药物物缓缓慢慢释释放放作作用用，其其释释药药机机制制与与骨骨架架型型制制剂剂缓缓、控释原理相同。控释原理相同。水水溶溶性性药药物物及及难难溶溶性性药药物物均均可可用用固固体体分分散散技技术术制制备备缓缓释释固固体体分分散散体体。选选择择适适当当的的载载体体及及恰恰当当的的药

21、药物物与与载载体体的的比比例例，可可获获得得理理想想释释药药速率的固体分散体速率的固体分散体。第二十五页，讲稿共四十五页哦固体分散体的分类方法：固体分散体的分类方法：按按药药物物的的溶溶出出行行为为分分为为速速释释型型、缓缓释释型型、肠肠溶溶型。型。按按固固体体分分散散体体的的制制备备原原理理分分为为低低共共熔熔物物、固固体体溶液、共沉淀物、玻璃溶液。溶液、共沉淀物、玻璃溶液。固固体体分分散散体体中中药药物物的的分分散散状状态态有有：微微晶晶状状态态、胶胶体状态、分子状态、无定形状态。体状态、分子状态、无定形状态。（二）固体分散体的类型第二十六页，讲稿共四十五页哦（1）简单低共溶混合物）简单低

22、共溶混合物（eutecticmixture）药药物物与与载载体体以以适适当当的的比比例例配配合合，并并在在较较低低的的温温度度下下熔熔融融，可可得得到到完完全全混混溶溶的的液液体体（液液态态的的固固体体溶溶液液），将将其其速速冷冷至至最最低低共共熔熔点点（温温度度）下下，药药物物一一般般将将以以微微晶晶形形式式均均匀匀分分散散在在固体载体中。固体载体中。为为了了最最大大程程度度的的获获得得这这种种均均匀匀分分散散的的微微晶晶体体系系，关关于于药药物物与与载载体体的的用用量量比比例例，一一般般采采用用最最低低共共熔熔组组分分比比（最最低低共共熔熔点点时时药药物物与与载载体体之之比比），此此时时，

23、两两组组分分在在最最低低共共熔熔温温度度下下同同时时从从熔熔融融态态转转变变成成微微晶晶态态（体体系系），称称为为最最低共熔混合物。低共熔混合物。第二十七页，讲稿共四十五页哦图图 简单低共熔混合物的相图简单低共熔混合物的相图图图中中A A、B B分分别别为为A A和和B B的的熔点；熔点；相相为为A和和B的熔融态；的熔融态；相相表表示示A的的微微晶晶与与A在在B中中的的饱饱和和溶溶液液(熔熔融融态态)共存；共存；相相表表示示B的的微微晶晶与与B在在A中中的的饱饱和和溶溶液液(熔熔融融态态)共存；共存；相相为固态低共熔混合为固态低共熔混合物（物（O O线为线为A A和和B B共同处共同处于熔融状

24、态时的于熔融状态时的最最低温低温度度,E,E点为点为A A和和B B处于最处于最低共熔点时的比例）。低共熔点时的比例）。ABEOI：熔融态熔融态温度温度T随着随着B的比例的比例，A的的熔化点曲线沿着熔化点曲线沿着AEAE线下降到线下降到E E点点第二十八页，讲稿共四十五页哦如如果果两两组组分分的的配配比比不不是是最最低低共共熔熔组组分分比比，则则在在某某一一温温度度下下，先先行行析析出出的的某某一一成成分分的的微微晶晶就就会会在在另另一一种种成成分分的的熔熔融体中自由生长成较大的结晶。融体中自由生长成较大的结晶。当当温温度度进进一一步步降降低低到到低低共共熔熔温温度度时时（O线线），此此时时产

25、产生生的的低低共共熔熔晶晶体体就就会会填填入入先先析析出出的的晶晶体体结结构构空空隙隙中中，使使总总体体的的微微晶晶表表面面积积大大大大减减小小，影影响增溶效果。响增溶效果。第二十九页，讲稿共四十五页哦2.固体溶液（solid solution）是是指指药药物物以以分分子子状状态态均均匀匀分分散散在在载载体体材材料料中中而而形形成成的的固固体体分分散散体体。如如果果将将药药物物分分子子看看成成溶溶质质，载载体体看看成成是是溶溶剂剂，则则此此类类分分散散体体即即可可称称为为固固体体（态）溶液。（态）溶液。因因为为固固体体溶溶液液中中的的药药物物以以分分子子状状态态存存在在，分分散散程程度度高高、

26、表表面面积积大大，所所以以在在改改善善溶溶解解度度方方面面比比下述的低共熔混合物具有更好的效果。下述的低共熔混合物具有更好的效果。第三十页，讲稿共四十五页哦按晶体结构看，可分为置换型和填充型固体溶液；按晶体结构看，可分为置换型和填充型固体溶液；按药物与载体材料的互溶情况看，可分为完全互溶按药物与载体材料的互溶情况看，可分为完全互溶和部分互溶固体溶液。和部分互溶固体溶液。如果药物与载体的分子大小很接近，则一种分如果药物与载体的分子大小很接近，则一种分子可以代替另一种分子进入其晶格结构形成子可以代替另一种分子进入其晶格结构形成置置换型固体溶液换型固体溶液，这种固体溶液往往在两者不同组，这种固体溶液

27、往往在两者不同组分比例下都能形成，故而又称分比例下都能形成，故而又称完全互溶固体溶液完全互溶固体溶液；但如果药物与载体的分子大小差异较大，则一但如果药物与载体的分子大小差异较大，则一种分子只能填充进入另一种分子晶格结构的空种分子只能填充进入另一种分子晶格结构的空隙中形成隙中形成填充型固体溶液填充型固体溶液，这种固体溶液只在特，这种固体溶液只在特定的组分比例下形成，故而又称为定的组分比例下形成，故而又称为部分互溶固体部分互溶固体溶液溶液。第三十一页，讲稿共四十五页哦（3）共沉淀物）共沉淀物共共沉沉淀淀物物也也称称共共蒸蒸发发物物、沉沉淀淀物物 ，是是由由药药物物与与载载体体材材料料二二者者以以一

28、一定定比比例例形形成成的的非非结结晶晶性性无无定定形形物物。如如磺磺胺胺噻噻唑唑（STST）与与PVPPVP（1 1：2 2）共共沉沉淀淀物物中中，STST分分子子进进入入PVPPVP分分子子的的网网状状骨骨架架中中，药药物物结结晶晶受受到到PVPPVP的的抑抑制制而而形形成成非非结结晶晶性性无定形物。无定形物。第三十二页，讲稿共四十五页哦常用的载体材料为多羟基化合物，如常用的载体材料为多羟基化合物，如枸橼酸、蔗糖、枸橼酸、蔗糖、PVP等。等。固体分散体的类型可因不同载体材料固体分散体的类型可因不同载体材料不同；不同；固体分散体的固体分散体的 类型还与药物同载体材料类型还与药物同载体材料的比例

29、以及制备工艺等有关。的比例以及制备工艺等有关。第三十三页，讲稿共四十五页哦第四章第四章 固体分散体的制备固体分散体的制备（一）熔融法（一）熔融法（二）溶剂法（二）溶剂法（三）溶剂熔融法（三）溶剂熔融法（四）研磨法（四）研磨法（五）液相中溶剂扩散法（五）液相中溶剂扩散法第三十四页，讲稿共四十五页哦（一）熔融法（一）熔融法将将药药物物与与载载体体材材料料混混匀匀，加加热热至至熔熔融融（也也可可将将载载体体加加热热熔熔融融后后，再再加加入入药药物物混混匀匀），然然后后将将熔熔融融物物在在不不断断搅搅拌拌下下迅迅速速冷冷却却成成固固体体（例例如如将将熔熔融融物物倾倾倒倒在在冰冰冷冷的的不不锈锈钢钢板板

30、上上成成薄薄膜膜状状，使使熔熔融融物物骤骤冷冷成成固固体体），然然后后将将其其干干燥燥使使变变脆脆而而易易于于粉粉碎碎，进一步制成片剂、胶囊等。进一步制成片剂、胶囊等。本本法法简简便便、经经济济，适适用用于于对对热热稳稳定定的的药药物物，多多采采用用低低熔熔点点的的或或不不溶溶于于有有机机溶溶剂剂的的载载体体材材料料，如如PEGPEG类类、poloxamerpoloxamer、枸枸橼橼酸酸、糖糖类类等等，但但不不耐耐热热的的药药物物和和载载体体不不宜宜用用此此法法，以以免免分分解解、氧氧化化。一一般般来来说，此法制得的固体分散体中的药物有较高度的分散状态。说，此法制得的固体分散体中的药物有较高

31、度的分散状态。对对易易受受热热分分解解、升升华华及及多多晶晶型型转转换换的的药药物物，可可采采用用减减压压熔熔融融或或充充惰惰性性气气体体的的方方法法。也也可可将将熔熔融融物物滴滴入入冷冷凝凝液液中中使使之之迅迅速速收收缩缩、凝凝固固成成丸丸，这这样样制制成成的的固固体体分分散散体体称称为为滴滴丸丸。常常用用冷冷凝凝液液有有液液体体石蜡、植物油、甲基硅油以及水等。石蜡、植物油、甲基硅油以及水等。第三十五页，讲稿共四十五页哦（二）溶剂法（二）溶剂法将将药药物物溶溶于于有有机机溶溶剂剂中中，根根据据载载体体能能否否溶溶于于此此溶溶剂剂，可可将将此此法法分分为共沉淀法和溶剂分散法二种。为共沉淀法和溶

32、剂分散法二种。共共沉沉淀淀法法是是指指将将药药物物与与载载体体材材料料共共同同溶溶解解于于有有机机溶溶剂剂中中，蒸蒸去去有有机机溶溶剂剂后后使使药药物物与与载载体体材材料料同同时时析析出出、干干燥燥即即得得。蒸蒸发发溶溶剂剂时时，宜宜先先用用较较高高温温度度蒸蒸发发溶溶剂剂至至溶溶液液变变粘粘稠稠时时，突突然然冷冷冻冻固固化化；也也可可将将药药物物和和载载体体溶溶于于溶溶剂剂中中，然然后后喷喷雾雾干干燥燥或或冷冷冻冻干干燥燥，除除尽尽溶溶剂剂即即得得。该该法法主主要要适适用用于于熔熔点点较较高高的的或或不不够够稳稳定定的的药药物物和和载载体体的的固固体体分分散散体体的的制制备备。本本法法制制备

33、备的的固固体体分分散散体体，分分散散性性好好，但但使使用用有有机机溶溶剂剂，且且用用量量较较多多，有有时时难难于于除除尽尽，成成本也较高。本也较高。溶溶剂剂分分散散法法是是指指药药物物溶溶于于有有机机溶溶剂剂中中，将将不不溶溶于于此此溶溶剂剂的的载载体体材材料料分分散散于于其其中中，与与药药物物混混匀匀，蒸蒸去去有有机机溶溶剂剂、干干燥燥即即得得（也也可可采采用用喷喷雾雾干干燥燥或或冷冷冻冻干干燥燥去去除除有有机机溶溶剂剂）。此此法法不不用用选选择择药药物和载体的共同溶剂，只需选择能溶解药物的溶剂即可。物和载体的共同溶剂，只需选择能溶解药物的溶剂即可。第三十六页，讲稿共四十五页哦（三）溶剂熔融

34、法（三）溶剂熔融法将将药药物物用用适适当当的的溶溶剂剂溶溶解解后后，与与熔熔融融的的载载体体混混合合均均匀匀，蒸蒸去去有有机机溶溶剂剂，冷冷却却固固化化而而得得。本本法法可可适适用用于于液液态态药药物物，如如鱼鱼肝肝油油、维维生生素素A A、D D、E E等等。但但只只适适用用于于剂剂量量小小于于50mg50mg的的药药物物。凡凡适适用用熔熔融融法法的的载载体体材材料料均均可可采采用用。制制备备过过程程一一般般除除去去溶溶剂剂的的受受热热时时间间短短，产产物物稳稳定定，质质量量好好。但但注注意意选选用用毒毒性性小小的的溶溶剂剂，与与载载体体材材料料应应易易混混合合。通通常常药药物物先先溶溶于于

35、溶溶剂剂再再与与熔熔融融载载体体材材料料混混合合，必必须须搅搅拌拌均均匀匀，防防止止固相析出。固相析出。第三十七页，讲稿共四十五页哦（四）研磨法（四）研磨法是是将将药药物物与与较较大大比比例例的的载载体体材材料料混混合合后后，强强力力持持久久地地研研磨磨一一定定时时间间，形形成成固固体体分分散散体体的的方方法法。本本法法不不需需加加溶溶剂剂，而而是是借借助助机机械械力力降降低低药药物物的的粒粒度度，或或使使药药物物与与载载体体材材料料以以氢氢键键相相结结合合。研研磨磨时时间间的的长长短短因因药药物物而而异异。常常用用的的载载体体材材料料有有微微晶晶纤纤维维素素、乳乳糖糖、PVPPVP类类、PE

36、GPEG类等。类等。第三十八页，讲稿共四十五页哦（五）液相中溶剂扩散法（五）液相中溶剂扩散法液相中溶剂扩散法是直接制备难溶性药液相中溶剂扩散法是直接制备难溶性药物固体分散体微丸的新技术。物固体分散体微丸的新技术。本法将固体分散技术与球晶造粒技术有本法将固体分散技术与球晶造粒技术有机地结合在一起，使药物和固体分散机地结合在一起，使药物和固体分散载体在液相中共沉，并在液体架桥剂载体在液相中共沉，并在液体架桥剂的作用下聚结、在搅拌作用下形成微的作用下聚结、在搅拌作用下形成微丸。以上制备过程简单、一次完成，丸。以上制备过程简单、一次完成，收率高、重现性好、微丸圆整好。收率高、重现性好、微丸圆整好。液相

37、中晶析造粒法（简称球晶造粒技术）液相中晶析造粒法（简称球晶造粒技术），详见，详见1616章第三节。章第三节。第三十九页，讲稿共四十五页哦第五章第五章 固体分散体的物相鉴别固体分散体的物相鉴别固体分散体中的药物分散状态：分固体分散体中的药物分散状态：分子状态、亚稳定态、无定形态、胶子状态、亚稳定态、无定形态、胶体状态、微晶状态。体状态、微晶状态。可选择以下方法进行物相鉴别，可选择以下方法进行物相鉴别，必要时可同时采用几种方法进行必要时可同时采用几种方法进行鉴别：鉴别：第四十页，讲稿共四十五页哦（一）溶解度及溶出速率测定法（一）溶解度及溶出速率测定法将将药药物物制制成成固固体体分分散散体体后后，其

38、其溶解度和溶出速率有较大变化。溶解度和溶出速率有较大变化。例例如如：当当双双炔炔失失碳碳酯酯（ADAD）与与与与PVPPVP的的重重量量比比为为1 1：3131：6 6时时，可可加加快快ADAD的的溶溶出出，但但未未形形成成共共沉沉淀淀物物；ADAD与与PVPPVP的的重重量量为为比比1:81:8时时，形形成成了了共共沉沉淀淀物物，其其2020分分钟时的溶出度比原药约大钟时的溶出度比原药约大3838倍。倍。第四十一页，讲稿共四十五页哦（二）热分析法（二）热分析法差热分析法（差热分析法（differential thermal differential thermal analysisanaly

39、sis，DTADTA）是在程序升温（或降）是在程序升温（或降温）的相同环境中，测量试样和参比物温）的相同环境中，测量试样和参比物两者的两者的温度差温度差随随温度（或时间）温度（或时间）的变化的变化情况。情况。差示扫描量热法（差示扫描量热法（differential differential scanning calorimeteryscanning calorimetery，DSCDSC）又称为）又称为差动分析，是使试样和参比物在程序升差动分析，是使试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中，用补偿器测量温或降温的相同环境中，用补偿器测量使两者温度差保持为零时所必须的使两者温度差保持为零时所必须

40、的热流热流量量对对温度（或时间）温度（或时间）的依赖关系。的依赖关系。第四十二页，讲稿共四十五页哦（三）（三）X射线衍射法射线衍射法通过比较通过比较药物药物、载体载体、药物药物载体物理混合载体物理混合物物和和固体分散体固体分散体的的X-X-射线衍射图谱，可以判射线衍射图谱，可以判断固体分散体是否形成（确切了解药物的断固体分散体是否形成（确切了解药物的结晶性质及结晶度大小）。结晶性质及结晶度大小）。物理混合物的衍射图谱是上述各组分衍射图谱物理混合物的衍射图谱是上述各组分衍射图谱的简单叠加，衍射峰位置及强度无改变。但在的简单叠加，衍射峰位置及强度无改变。但在固体分散体中药物以无定形状态存在，药物的

41、固体分散体中药物以无定形状态存在，药物的结晶衍射峰将消失结晶衍射峰将消失。第四十三页，讲稿共四十五页哦（四）红外光谱法（四）红外光谱法 红红外外光光谱谱法法主主要要用用于于确确定定固固体体分分散散体体中中有有无无复复合合物物形形成成或或其其它它相相互互作作用用。在在没没有有相相互互作作用用的的情情况况下下，固固体体分分散散体体的的红红外外图图谱谱应应与与其其物物理理混混合合物物红红外外图图谱谱相相同同。在在形形成成复复合合物物或或有有强强氢氢键键作作用用时时，则则药药物物和和载载体的某些吸收峰将消失或位移体的某些吸收峰将消失或位移第四十四页，讲稿共四十五页哦感感谢谢大大家家观观看看第四十五页，讲稿共四十五页哦