临床药理学第九章抗癫痫药PPT讲稿.ppt

《临床药理学第九章抗癫痫药PPT讲稿.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《临床药理学第九章抗癫痫药PPT讲稿.ppt（60页珍藏版）》请在得力文库 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、临床药理学第九章抗癫痫药第1页，共60页，编辑于2022年，星期四慢性疾病慢性疾病反复发作反复发作突然发生突然发生突然终止突然终止症状多样症状多样刻板重复刻板重复第2页，共60页，编辑于2022年，星期四一、癫痫发作的机制一、癫痫发作的机制电生理本质：神经元过度的同步放电。神经电生理本质：神经元过度的同步放电。神经生化、神经生理、免疫学等的异常改变。生化、神经生理、免疫学等的异常改变。第3页，共60页，编辑于2022年，星期四遗传感染肿瘤脑损伤（一）神经元痫性放电：（一）神经元痫性放电：正常神经元的自发放电：正常神经元的自发放电：10-20Hz 病灶周围神经元持久性去极化状态：病灶周围神经元持

2、久性去极化状态：500Hz高幅高频高幅高频棘波放电。棘波放电。第4页，共60页，编辑于2022年，星期四（二）癫痫性放电的传播（二）癫痫性放电的传播起始部分在大脑皮质起始部分在大脑皮质:局限于大脑皮质的某一区域局限于大脑皮质的某一区域-部分性发作部分性发作;在局部的反馈回路中长期传导在局部的反馈回路中长期传导-部分性发作持续状态部分性发作持续状态;扩及同侧其它区域甚至一侧半球扩及同侧其它区域甚至一侧半球-杰克逊发作杰克逊发作;及对侧大脑半球及对侧大脑半球-继发性全身性发作继发性全身性发作;起始部分在丘脑和上部脑干起始部分在丘脑和上部脑干:扩及脑干网状结构上行激活系统扩及脑干网状结构上行激活系统

3、-失神发作；失神发作；广泛投射至两侧大脑皮质和网状脊髓束受到抑制广泛投射至两侧大脑皮质和网状脊髓束受到抑制-全身强直全身强直-阵挛性发作。阵挛性发作。第5页，共60页，编辑于2022年，星期四（三）癫痫性放电的终止三）癫痫性放电的终止可能脑内存在主动的抑制机制可能脑内存在主动的抑制机制:负反馈负反馈代谢产物的积聚代谢产物的积聚神经胶质细胞神经胶质细胞第6页，共60页，编辑于2022年，星期四（四）影响癫痫性放电的因素（四）影响癫痫性放电的因素遗传遗传:膜电位稳定性差膜电位稳定性差;神经介质神经介质:兴奋性与抑兴奋性与抑制性神经介质保持平衡状态制性神经介质保持平衡状态;细胞内外钠、钾的分布细胞内

4、外钠、钾的分布;免疫因素免疫因素:血脑屏障破坏，脑组织抗原进入血液血脑屏障破坏，脑组织抗原进入血液循环可产生抗脑抗体，封闭抑制性受体。循环可产生抗脑抗体，封闭抑制性受体。第7页，共60页，编辑于2022年，星期四GABAGABA学说学说：GABAAGABAA受体的抑制作用减弱，脑内兴奋受体的抑制作用减弱，脑内兴奋性递质和抑制性递质平衡破坏。性递质和抑制性递质平衡破坏。vGABAAGABAA受体激动剂引起痉挛；受体激动剂引起痉挛；GABAAGABAA受体阻断剂有受体阻断剂有抗惊厥作用。抗惊厥作用。vVitB6VitB6（谷氨酸脱羧酶的辅酶）治疗新生儿（谷氨酸脱羧酶的辅酶）治疗新生儿VitB6Vi

5、tB6依依赖性痉挛。赖性痉挛。v癫痫病人脑组织中谷氨酸酶活性低下癫痫病人脑组织中谷氨酸酶活性低下。基因变异基因变异：Ca 2+Ca 2+通道、通道、Na+Na+通道、通道、K+K+通道、通道、GABAGABA受体通道的基因变异。受体通道的基因变异。第8页，共60页，编辑于2022年，星期四二、癫痫发作的临床分型二、癫痫发作的临床分型第9页，共60页，编辑于2022年，星期四第10页，共60页，编辑于2022年，星期四癫痫持续状态癫痫持续状态一次癫痫发作持续一次癫痫发作持续30分钟以上，或连分钟以上，或连续多次发作、在发作间期意识和神经续多次发作、在发作间期意识和神经功能未恢复到通常水平。功能未

6、恢复到通常水平。原因：停药不当，感染、精神因素、原因：停药不当，感染、精神因素、过度疲劳、怀孕、生产以及过量饮酒。过度疲劳、怀孕、生产以及过量饮酒。第11页，共60页，编辑于2022年，星期四三、传统抗癫痫药物三、传统抗癫痫药物第12页，共60页，编辑于2022年，星期四 作用与用途作用与用途 阻断阻断NaNa+通道通道;增强增强GABAGABA的功能的功能.1.1.抗癫痫抗癫痫:复杂部分发作复杂部分发作(精神运动性发作精神运动性发作)、单纯部分性、单纯部分性发作、大发作。其中发作、大发作。其中精神运动性发作疗效好精神运动性发作疗效好.为首选药之一。为首选药之一。2.2.抗燥狂抗燥狂 抗抑郁作

7、用抗抑郁作用:对癫痫并发的对癫痫并发的精神症状精神症状，以及锂盐无效，以及锂盐无效的躁狂、抑郁症也有效。的躁狂、抑郁症也有效。3.3.中枢性疼痛综合症（三叉神经痛和舌咽神经痛）中枢性疼痛综合症（三叉神经痛和舌咽神经痛）:疗效优于疗效优于苯妥英钠。（苯妥英钠。（最初用于治疗三叉神经痛，最初用于治疗三叉神经痛，19741974年美国年美国FDAFDA批准批准用于抗用于抗癫痫治疗癫痫治疗。）4.4.抗利尿作用抗利尿作用:促进抗利尿激素的合成和分泌促进抗利尿激素的合成和分泌,提高肾小管对抗利提高肾小管对抗利尿激素的敏感性尿激素的敏感性.治疗尿崩症。治疗尿崩症。卡马西平卡马西平(酰胺咪嗪酰胺咪嗪)第13

8、页，共60页，编辑于2022年，星期四 体内过程体内过程 1.1.口服后吸收缓慢且不规则口服后吸收缓慢且不规则，达峰达峰时间差异大（时间差异大（2-42-4h h、4 4-8-8h h、24h24h），），有效血药浓度为有效血药浓度为4-104-10g/mlg/ml，血浆蛋白结合率为血浆蛋白结合率为75%-80%75%-80%。个体差异大个体差异大.2.2.代谢代谢产物产物1010，11-11-环氧卡马西平环氧卡马西平仍有抗仍有抗癫痫癫痫作用作用，肝细胞色素，肝细胞色素P450P450同工酶同工酶CYP3A4CYP3A4参与这一转化（口服避孕药亦经此酶转化）。参与这一转化（口服避孕药亦经此酶转

9、化）。3.3.药酶诱导剂药酶诱导剂，诱导，诱导CYP2CCYP2C、CYP3ACYP3A、UDP-UDP-葡萄糖醛酸转移酶的产生。葡萄糖醛酸转移酶的产生。第14页，共60页，编辑于2022年，星期四 不良反应不良反应 1.1.常见的不良反应有常见的不良反应有:眩晕眩晕，视力模糊，视力模糊，复视，复视，共济共济失调失调；恶心呕吐恶心呕吐；水水肿；肿；皮疹皮疹。不需中断治疗，一周不需中断治疗，一周左右逐渐消退。左右逐渐消退。大剂量引起房室传导阻滞大剂量引起房室传导阻滞.2.2.少见而严重的不良反应有少见而严重的不良反应有骨髓抑制骨髓抑制(再生障碍性贫血再生障碍性贫血1/201/20万万、粒细胞缺乏

10、、血小板减少、粒细胞缺乏、血小板减少)；肝肝脾脾损害等损害等。3.3.致畸致畸。第15页，共60页，编辑于2022年，星期四丙戊酸钠丙戊酸钠广谱，对各型癫痫有效。大发作，部分性发作，各种失神发作及肌阵挛性发作。多用于其他药物未能控制的顽固性癫痫。失神小发作失神小发作：优于乙琥胺；：优于乙琥胺；大发作：不及卡马西平和苯妥英钠；大发作：不及卡马西平和苯妥英钠；复杂部分性发作：似卡马西平；复杂部分性发作：似卡马西平；非典型小发作：不及氯硝西泮。非典型小发作：不及氯硝西泮。作用与应用作用与应用 第16页，共60页，编辑于2022年，星期四机制1.抑制Na+通道，减弱T型Ca2+电流，抑制起源于丘脑的3

11、Hz异常放电。2.抑制GABA转氨酶和琥珀酸半醛脱氨酶，减少GABA代谢；提高谷氨酸脱羧酶活性，增加GABA生成；增加脑内GABA含量。并能提高突触后膜对GABA的反应性，从而增强GABA能神经突触后抑制作用。GLU谷氨酸脱羧酶谷氨酸脱羧酶（GADGAD）GABAGABAGABA转氨酶转氨酶（GABATGABAT）琥珀酸半醛琥珀酸半醛（SSA）琥珀酸琥珀酸琥珀酸半醛脱氢酶琥珀酸半醛脱氢酶（SSADHSSADH）第17页，共60页，编辑于2022年，星期四 不良反应不良反应 消化系统消化系统、中枢神经系统症状。中枢神经系统症状。肝损害肝损害，主要表现为天门冬氨酰氨基转移酶升高。，主要表现为天门冬

12、氨酰氨基转移酶升高。12 12 岁以下儿童多药合用易发生致死性肝损害岁以下儿童多药合用易发生致死性肝损害。药物相互作用药物相互作用 提高苯妥英钠、苯巴比妥、氯硝西泮和乙琥胺的提高苯妥英钠、苯巴比妥、氯硝西泮和乙琥胺的血药浓度；苯妥英钠、苯巴比妥和卡马西平降低血药浓度；苯妥英钠、苯巴比妥和卡马西平降低丙戊酸钠浓度。丙戊酸钠浓度。第18页，共60页，编辑于2022年，星期四作用及用途1.抗癫痫抗癫痫:除失神小发作外各型有效,大发作及部分发作大发作及部分发作(首首选选),癫痫持续状态(iv)2.治疗中枢疼痛综合征治疗中枢疼痛综合征:用于三叉神经痛,舌咽神经痛,坐骨神经痛等.3.抗心律失常药抗心律失常

13、药 详见第二十二章苯妥英钠苯妥英钠(大仑丁大仑丁,Dilantin)第19页，共60页，编辑于2022年，星期四作用机制膜稳定作用:抑制高频放电的发生及其向正常组织的扩散。(1)抑制强直后增强抑制强直后增强(PTP),阻止异常放电的扩散阻止异常放电的扩散在突触前末梢受到一串强直性刺激后在突触前末梢受到一串强直性刺激后在突触后神经元上产生的突触后电位在突触后神经元上产生的突触后电位增强，其持续时间可延长增强，其持续时间可延长60s。强直性刺激强直性刺激 突触前神经元内突触前神经元内Ca2+积累积累突触前末梢持续释放神经递质突触前末梢持续释放神经递质突触后电位增强突触后电位增强 第20页，共60页

14、，编辑于2022年，星期四实验装置时间(分),幅度(mv)前后第21页，共60页，编辑于2022年，星期四（2）阻断离子通道:阻断电压依赖性Na+通道：延长Na+通道复活的时间，具有频率依赖性。阻断电压依赖性Ca2+通道：L型和N型有效，T型无效。失神发作与丘脑和新皮层的尖波放电有关。丘脑每秒3次的棘波由T型Ca2+通道的电流活动引起。第22页，共60页，编辑于2022年，星期四（3 3）抑制钙调素激酶：）抑制钙调素激酶：CaCa2+2+的第二信使作用是通过的第二信使作用是通过CaCa2+2+-钙结合蛋白钙结合蛋白(钙调素钙调素)靶靶酶酶(钙调素依赖性激酶钙调素依赖性激酶)介导的。介导的。钙调

15、素（钙调素（calmodulincalmodulin，CaMCaM）由单一肽链构成，具有四）由单一肽链构成，具有四个钙离子结合部位。结合钙离子发生构象改变，可激个钙离子结合部位。结合钙离子发生构象改变，可激活钙调素依赖性激酶（活钙调素依赖性激酶（CaM-KinaseCaM-Kinase）。）。减少谷氨酸等兴奋性递质的释放抑制钙调素激酶抑制抑制CaCa2+2+引起的引起的突触前膜的磷酸化突触前膜的磷酸化抑制Ca2+引起的突触后膜的磷酸化减弱受体激动引起减弱受体激动引起的去极化反应的去极化反应第23页，共60页，编辑于2022年，星期四(4)其他机制：较大浓度时抑制K+外流,降低膜兴奋性；增强GA

16、BA的作用，GABA摄取,受体。第24页，共60页，编辑于2022年，星期四1.强碱性(口服/静脉注射)。口服一次给药达峰时间4-12小时，连续给药610天达稳态血浓，起效慢。起效慢。用于癫痫持续状态须静脉注射。2.个体差异大个体差异大3.非线性动力学消除非线性动力学消除:低于10g/ml时，按一级动力学消除，血浆t1/2约624小时；高于此浓度时，则按零级动力学消除，血浆t1/2可延长至2060小时。有效浓度为10-20g/ml。【体内过程】【体内过程】剂量个体化剂量个体化第25页，共60页，编辑于2022年，星期四 不良反应不良反应 刺激性较强，口服有胃肠道刺激反应刺激性较强，口服有胃肠道

17、刺激反应,静注可致静静注可致静脉炎。脉炎。1.1.与剂量有关的毒性反应：与剂量有关的毒性反应：10g/ml10g/ml时可有效地控制时可有效地控制大发作；大发作；20 g/ml20 g/ml左右则可出现毒性反应。左右则可出现毒性反应。治疗癫痛持续状态时静注过快可引起心律失常，血治疗癫痛持续状态时静注过快可引起心律失常，血压下降压下降。口服过量引起急性中毒时主要影响小脑口服过量引起急性中毒时主要影响小脑-前庭功能，前庭功能，表现为眩晕、共济失调和眼球震颤等，严重者出现小表现为眩晕、共济失调和眼球震颤等，严重者出现小脑萎缩。脑萎缩。20 g/ml20 g/ml眼球震颤眼球震颤30 g/ml30 g

18、/ml共济失调，共济失调，40g/ml40g/ml精精神错乱，神错乱，50g/ml50g/ml时以上出现严重昏睡以至昏迷。时以上出现严重昏睡以至昏迷。第26页，共60页，编辑于2022年，星期四2.2.慢性毒性反应慢性毒性反应：齿齿龈龈增生增生20%20%，多见于青少年，多见于青少年；外周神经外周神经炎炎30%30%；低钙血症，软骨症和低钙血症，软骨症和佝偻佝偻病病；巨幼细胞性贫血巨幼细胞性贫血；多毛多毛症。症。偶见精神异常偶见精神异常、男性乳房增大男性乳房增大、淋巴结肿大淋巴结肿大。3.3.过敏反应过敏反应2%-5%2%-5%：皮肤瘙痒：皮肤瘙痒、皮疹皮疹、粒细胞缺乏、血、粒细胞缺乏、血小板

19、减少、再生障碍性贫血等。偶见肝脏损害。小板减少、再生障碍性贫血等。偶见肝脏损害。罕见而罕见而严重。严重。4.4.致畸反应致畸反应：小头症、智能障碍、斜视、眼距过宽、小头症、智能障碍、斜视、眼距过宽、腭腭裂裂等，被称为等，被称为“胎儿妥因综合征胎儿妥因综合征”。第27页，共60页，编辑于2022年，星期四 药物相互作用药物相互作用 1.1.药酶诱导剂，加速许多药物的代谢：激素，避孕药。药酶诱导剂，加速许多药物的代谢：激素，避孕药。2.2.降低降低卡马西平卡马西平、苯巴比妥苯巴比妥血浓度。血浓度。3.3.忌饮酒、浓茶、咖啡、味精。可与牛奶同服减轻胃肠道刺忌饮酒、浓茶、咖啡、味精。可与牛奶同服减轻胃

20、肠道刺激。激。第28页，共60页，编辑于2022年，星期四苯巴比妥苯巴比妥1.1.除小发作外都有效。通常用于大发作和癫痫持续状态（戊巴比妥除小发作外都有效。通常用于大发作和癫痫持续状态（戊巴比妥钠）。但镇静作用明显，不作为首选。钠）。但镇静作用明显，不作为首选。2.2.机制机制与与GABAGABA受体受体上上的一个变构调节单位结合，的一个变构调节单位结合，延长延长ClCl-通道开放的通道开放的时间，加强时间，加强GABAGABA的效应的效应。高浓度有拟高浓度有拟GABAGABA作用。作用。阻断突触前膜阻断突触前膜CaCa2+2+的摄取，减少的摄取，减少CaCa2+2+依赖性的神经递质依赖性的神

21、经递质(NENE，AChACh和和谷氨谷氨酸酸等等)的释放。的释放。在较高浓度时也可阻断在较高浓度时也可阻断Na+Na+和和Ca2+(LCa2+(L和和N N型型)通道。通道。3.3.不良反应：镇静、儿童行为影响（激动、多动症）、皮疹，不良反应：镇静、儿童行为影响（激动、多动症）、皮疹，新生儿出血（新生儿出血（VitKVitK），巨幼红细胞贫血（叶酸），骨软化（），巨幼红细胞贫血（叶酸），骨软化（VitDVitD），致畸。），致畸。第29页，共60页，编辑于2022年，星期四扑米酮（扑米酮（primidoneprimidone）中间代谢产物有苯巴比妥、苯乙基丙二中间代谢产物有苯巴比妥、苯乙基丙

22、二酰胺，三者都具抗癫痫活性。临床主要用于不酰胺，三者都具抗癫痫活性。临床主要用于不能耐受苯妥英钠或苯巴比妥的大发作，对小发能耐受苯妥英钠或苯巴比妥的大发作，对小发作无效。作无效。第30页，共60页，编辑于2022年，星期四乙琥胺乙琥胺抑制丘脑抑制丘脑T T型钙通道，只对型钙通道，只对失神小发作失神小发作有效。对其他类型有效。对其他类型癫痫无效。癫痫无效。副作用较少。副作用较少。胃肠道反应胃肠道反应；中枢神经系统症状中枢神经系统症状（焦虑、焦虑、抑郁、短暂的意识丧失、攻击行为、多动、精神不集中抑郁、短暂的意识丧失、攻击行为、多动、精神不集中和幻和幻听听等等）；）；偶见严重再障偶见严重再障致死致死

23、。第31页，共60页，编辑于2022年，星期四1.地西泮是控制癫痫持续状态的首选药之一地西泮是控制癫痫持续状态的首选药之一。静脉注射见效快，安全性较大。2.硝西泮对肌阵挛性癫痫、不典型小发作和婴儿痉挛有较好疗效。3.氯硝西泮：失神小发作、肌阵挛发作、婴儿痉挛和不典型小发作为佳。苯二氮卓类苯二氮卓类第32页，共60页，编辑于2022年，星期四四、新型抗癫痫药四、新型抗癫痫药第33页，共60页，编辑于2022年，星期四氨已烯酸（vigabatrin，GVG）1.药理作用及作用机制 抑制GABA转氨酶，使脑内GABA浓度增加2-3倍。不可逆抑制剂，合成新的GABA转氨酶时药效才会消失，需要数日。因此

24、：氨已烯酸的血浓度与临床疗效或不良作用的发生并不密切相关，因此药物血浓度测定并无必要。2.体内过程口服t1/2为5-7小时，但药效学作用时间很长，约数天。/每日服1-2次即可。原形由肾脏排泄，老年人维持量需减少。第34页，共60页，编辑于2022年，星期四3.临床应用治疗部分发作及继发性全身强直阵挛发作的二线药物。治疗婴儿痉挛症效果良好。失神发作及肌阵挛发作无效，反而加重。另外用于。4.不良反应和注意事项急性：镇静、头昏，慢性：体重增加、认知功能的影响。神经精神不良反应可见抑郁或激越、脾气及性格改变，应密切观察。第35页，共60页，编辑于2022年，星期四拉莫三嗪（lamotrigine，LT

25、G）1.药理作用及作用机制频率依赖性的钠通道阻滞剂。抑制兴奋性神经递质天门冬氨酸及谷氨酸的病理性释放。2.体内过程口服t1/2为25-30小时：与酶诱导剂如卡马西平和苯妥英合用时，平均半衰期缩短到14 小时左右；当单独与丙戊酸钠合用时，平均半衰期增加到近70 小时。第36页，共60页，编辑于2022年，星期四3.临床应用不典型失神、强直发作等全身发作；部分发作。严重肌阵挛发作无效，并可加重。4.不良反应和注意事项头昏、嗜睡、头痛、共济失调及复视，恶心、呕吐、弱视，减量即可好转。第1个月约3%-10%可出现变态反应性皮疹，同时用丙戊酸易发生。急性肾功能衰竭及血象改变（贫血、白细胞减少、血小板减少

26、）等。第37页，共60页，编辑于2022年，星期四托吡酯（topiramate）1.药理作用及作用机制（1）阻滞电压依赖性钠通道（2）增强GABA抑制性功能（3）阻滞谷氨酸受体2.体内过程口服，生物利用度约80%。代谢产物有6种，但均无重要药理活性。血浆t1/2为20-30小时，主要以原形从肾中排出。第38页，共60页，编辑于2022年，星期四3.临床应用单药治疗，但用量宜大。加用治疗，难治性癫痫：部分性发作、全身性发作、婴儿痉挛。4.不良反应和注意事项单药治疗时毒副反应发生率低。中枢神经系统：眩晕、感觉异常、语言障碍、嗜睡、思维异常、抑郁、意识模糊、遗忘遗忘遗忘遗忘等；胃肠道：食欲不振、恶心

27、、腹泻等。托吡酯的抑制碳酸酐酶活性，影响酸的排泄，少数致肾结石肾结石肾结石肾结石形成。（多见于成人，约1%-5%）第39页，共60页，编辑于2022年，星期四加巴喷丁（gabapentin）氨基丁酸（GABA）的衍生物，作用方式尚不了解。对阵挛性惊厥有很强的对抗作用。对难治性复杂部分及继发性全身发作特别有效，二线药，适用于成人和3岁以上儿童。不良作用：复视、眼球震颤、头昏、头痛、震颤、共济失调、恶心呕吐及镇静。在儿童可见注意力缺损、过度活动及发育迟缓等行为障碍少数病人体重增加。第40页，共60页，编辑于2022年，星期四非氨酯（Felbamate）抑制NMDA受体、激动GABAA受体半衰期为1

28、421小时，90以上自肾脏排出。单用或合用治疗部分性发作；合并用药治疗因不典型小发作引起的部分性癫痫或全身性发作（大发作）。其常见副作用有恶心、呕吐、食少、头晕、肝酶升高、共济失调等，个别可发生血小板减少性再生障碍性贫血及致死性肝中毒。第41页，共60页，编辑于2022年，星期四五、癫痫药物治疗的一般原则第42页，共60页，编辑于2022年，星期四总原则：使用最少的药物和最小的剂量能完全控总原则：使用最少的药物和最小的剂量能完全控制癫痫发作，同时又不产生明显的毒副反应。制癫痫发作，同时又不产生明显的毒副反应。第43页，共60页，编辑于2022年，星期四（一）抗癫痫药物治疗的时机决择诊断明确：排

29、除其它发作性疾病，明确癫痫的发作类型、发作频度、病因、发作诱因，是原发性癫痫还是继发性癫痫。有明确病因者，应尽早去除病因，有些患者在病因去除后仍有发作，则需AEDs治疗。不主张给AEDs治疗：第一次癫痫发作、发作极为稀少，一年偶发一二次。结构性脑部疾病、脑电图有明显癫痫样放电及合并神经系统阳性体征者，应该给予治疗。每年发作三、四次以上的患者，长期正规治疗。第44页，共60页，编辑于2022年，星期四（二）（二）根据癫痫类型选择药物根据癫痫类型选择药物发作类型发作类型第一线药物第一线药物第二线药物第二线药物 部分性发作（单纯，部分性发作（单纯，卡马西平，苯妥英，卡马西平，苯妥英，丙戊酸，氯硝安定

30、丙戊酸，氯硝安定复杂，继发全身）复杂，继发全身）苯巴比妥，妥泰苯巴比妥，妥泰 全身强直全身强直阵挛阵挛卡马西平，苯妥英，卡马西平，苯妥英，氯硝安定氯硝安定苯巴比妥，丙戊酸，妥泰苯巴比妥，丙戊酸，妥泰 强直性发作强直性发作卡马西平，苯妥英，卡马西平，苯妥英，丙戊酸，氯硝安定丙戊酸，氯硝安定苯巴比妥，妥泰苯巴比妥，妥泰 失神发作失神发作丙戊酸，乙琥胺丙戊酸，乙琥胺氯硝安定，乙酰唑胺氯硝安定，乙酰唑胺 失张力及非典型失神失张力及非典型失神氯硝安定，丙戊酸，氯硝安定，丙戊酸，乙酰唑胺乙酰唑胺,卡马西平，苯妥英，卡马西平，苯妥英，苯巴比妥苯巴比妥 肌阵挛性发作肌阵挛性发作氯硝安定，丙戊酸，氯硝安定，丙戊

31、酸，乙酰唑胺乙酰唑胺,硝基安定，苯妥英硝基安定，苯妥英乙琥胺乙琥胺 婴儿痉挛婴儿痉挛促肾上腺皮质激素，促肾上腺皮质激素，妥泰妥泰氯硝安定氯硝安定第45页，共60页，编辑于2022年，星期四（1）单纯部分性发作：苯妥英钠或卡马西平。单纯部分性发作：苯妥英钠或卡马西平。苯巴比妥及扑米酮过去作为首选药物虽有效，但因毒性多见故不常用。苯妥英钠在临床应用较长，疗效确切，对任何年龄和任何病因都有效。但非线性动力学，治疗指数小，不良反应发生率高，逐渐被卡马西平取代。年轻妇女最好避免用苯妥英钠作首选（影响容貌和致畸）。（2）.复杂部分性发作复杂部分性发作：卡马西平或苯妥英钠卡马西平或苯妥英钠。苯巴比妥及扑米酮

32、。卡马西平卡马西平不良反应少，对精神症状有改善，现已用作首选，尤其是育龄妇女。（3）.全身强直全身强直阵挛性发作：苯妥英钠或卡马西平。阵挛性发作：苯妥英钠或卡马西平。苯巴比妥及丙戊酸。丙戊酸疗效不如苯妥英钠或苯巴比妥，对原发性最好；效好的有光敏性发作，脑电图为3HZ棘-慢波型者。第46页，共60页，编辑于2022年，星期四（4）失神发作：失神发作：开始治疗可用乙琥胺或丙戊酸乙琥胺或丙戊酸，二线药还有氯硝西泮、甲琥胺。苯妥英钠及苯巴比妥可加重失神发作。乙琥胺疗效不如丙戊酸和氯硝西泮，但副作用和产生耐受性少，常用作首选。丙戊酸有肝脏毒性。丙戊酸优于乙琥胺之处在于其对强直阵挛发作也有效，故如病人同时

33、存在失神及强直阵挛性发作则丙戊酸是首选药物。如单用无效则可合并用药。第47页，共60页，编辑于2022年，星期四（5）其他：肌阵挛性发作肌阵挛性发作可用氯硝西泮、丙戊酸或乙琥胺；失张力性发作失张力性发作以丙戊酸为首选药；婴儿痉挛婴儿痉挛常规用促肾上腺皮质激素及皮质类固醇，临床及脑电图异常可见即时的改善，但此治疗无法改变其长期预后。第48页，共60页，编辑于2022年，星期四（6）难治性癫痫：）难治性癫痫：诊断正确，选药和剂量适当而仍然发作者。先后单独应用两种以上的一线药最大耐受剂量用药时间合理传统药物用大剂量，注意毒副作用。/更换第二、第三个药。/多药联用。/氯硝西泮。/新型抗癫痫药物。/辅助

34、药物。治疗无效第49页，共60页，编辑于2022年，星期四（7）癫痫持续状态：）癫痫持续状态：地西泮、苯妥英钠。地西泮、苯妥英钠。苯巴比妥副醛、利多卡因异戊巴比妥、硫喷妥钠。第50页，共60页，编辑于2022年，星期四（三）用药个体化，合理调整用药剂量与方法（三）用药个体化，合理调整用药剂量与方法1.剂量剂量个体差异较大，直接影响药物的疗效和安全性，应坚持个体化个体差异较大，直接影响药物的疗效和安全性，应坚持个体化原则。原则。以药物安全范围的低限作为目标剂量。初始剂量为目标剂量以药物安全范围的低限作为目标剂量。初始剂量为目标剂量1/3，逐周增加，一般药物显效时间为，逐周增加，一般药物显效时间为

35、1-2周，若无效再增加剂量，周，若无效再增加剂量，3-4周至目标剂量。已达到有效浓度上限而疗效不明显时应换药。周至目标剂量。已达到有效浓度上限而疗效不明显时应换药。更换药物时须在更换药物时须在3-5日内递减，同时递增第二种药。日内递减，同时递增第二种药。老年癫痫患者普遍采用的中小剂量和短疗程治疗。老年癫痫患者普遍采用的中小剂量和短疗程治疗。定期随访。定期随访。第51页，共60页，编辑于2022年，星期四常用抗癫痫药物的成人用量及有效血浓度常用抗癫痫药物的成人用量及有效血浓度药物药物开始剂量开始剂量维持剂量维持剂量有效浓度有效浓度（mg/dmg/d）(m mg/ml)g/ml)苯妥英钠苯妥英钠1

36、00mg,2100mg,2次次/天天20020050050010102020卡马西平卡马西平100mg100mg，2 2次次/天天300300120012008 81212苯巴比妥苯巴比妥30mg30mg，1 1次次/晚晚909030030015-4015-40丙戊酸丙戊酸200mg200mg，2 2次次/天天6006001800180050-11050-110妥泰妥泰25mg,125mg,1次次/天天200-400200-400无需测量无需测量乙琥胺乙琥胺250mg250mg，2 2次次/天天5005001500150050-11050-110氯硝安定氯硝安定0.5mg0.5mg，2 2次次

37、/天天4 46 620-80 ng/ml20-80 ng/ml第52页，共60页，编辑于2022年，星期四2.开展治疗药物浓度监测（therapeutic drug monitoring，TDM）血浆或唾液药物浓度常规治疗2-4周治疗过程中出现大发作有不良反应出现时有肝肾疾病怀孕增量或减量第53页，共60页，编辑于2022年，星期四3.3.应随时注意药物不良反应的发生：应随时注意药物不良反应的发生：致畸：腭裂、唇裂、先天性心脏病致畸：腭裂、唇裂、先天性心脏病苯妥英钠为药酶诱导剂，加快口服避孕药灭活致避孕苯妥英钠为药酶诱导剂，加快口服避孕药灭活致避孕失败。失败。长期服用苯妥英钠可引起慢性中毒，表

38、现为小脑和长期服用苯妥英钠可引起慢性中毒，表现为小脑和前庭的功能障碍：眼球震颤，共济失调，眩晕，构音前庭的功能障碍：眼球震颤，共济失调，眩晕，构音障碍，视物模糊，复视，头痛等。在儿童可造成永久障碍，视物模糊，复视，头痛等。在儿童可造成永久性小脑功能损害。性小脑功能损害。丙戊酸是目前常用的抗癫痫药中肝脏毒性最大丙戊酸是目前常用的抗癫痫药中肝脏毒性最大的，可引起致命的爆发性肝炎，尤其是联合用药的，可引起致命的爆发性肝炎，尤其是联合用药者。者。苯妥英钠、卡马西平、乙琥胺等个别有再障。苯妥英钠、卡马西平、乙琥胺等个别有再障。第54页，共60页，编辑于2022年，星期四（四）坚持单药治疗和联合治疗原则一

39、线药物：传统AEDs有卡马西平、丙戊酸钠、苯妥因和乙琥胺。新型AEDs：拉莫三嗪、奥卡西平、托吡酯，次选加巴喷丁、左乙拉西坦、替加宾和氨己烯酸。1.传统一线AEDs（如卡马西平、丙戊酸钠）治疗无效。或某些原因不适合使用的患者，建议使用新型AEDs。正规使用一种药物已达高剂量满正规使用一种药物已达高剂量满3个月至个月至6个月治疗个月治疗疗程，仍不能控制发作、且出现明显毒副作用时，判疗程，仍不能控制发作、且出现明显毒副作用时，判断为断为治疗无效治疗无效。2.尽可能单一用药第55页，共60页，编辑于2022年，星期四3.3.联合治疗联合治疗治疗无效者，更换使用另一种AEDs单药治疗。应该采用规范的换

40、药方法。只有在正规使用多种AEDs单药治疗后仍不能控制发作的患者，才考虑采用两种AEDs联合治疗（或辅助治疗）。第56页，共60页，编辑于2022年，星期四化学结构相同的药物，如苯巴比妥和扑痫酮，氯硝西洋和地西洋，不宜联合使用。副作用相类似的AEDs，也均不能联合使用。注意药物相互作用对血药浓度的影响，拉莫三嗪增加丙戊酸的药物血浓度，明显降低卡马西平的药物血浓度。第57页，共60页，编辑于2022年，星期四首用药第二种药相互作用的结果机制苯巴比妥丙戊酸苯巴比妥浓度增高酶抑制苯妥英钠丙戊酸苯妥英钠总浓度降低，但游离浓度增高。酶抑制及血浆蛋白置换苯妥英钠苯巴比妥或卡马西平苯妥英钠浓度增高或降低酶抑制或酶诱导乙琥胺丙戊酸乙琥胺浓度增高酶抑制丙戊酸卡马西平丙戊酸浓度降低酶诱导乙琥胺卡马西平乙琥胺浓度降低酶诱导氯硝西泮苯妥英钠氯硝西泮浓度降低酶诱导丙戊酸氯硝西泮药效可增强或减弱，但药动学不受影响。药效学第58页，共60页，编辑于2022年，星期四（五）（五）长期治疗与停药：长期治疗与停药：完全停止发作完全停止发作3-53-5年，脑电图检查，年，脑电图检查，1-21-2年内逐渐年内逐渐减药减药全身性强直阵挛发作不少于全身性强直阵挛发作不少于1 1年，失神发作不少年，失神发作不少于于6 6个月。个月。第59页，共60页，编辑于2022年，星期四第60页，共60页，编辑于2022年，星期四