已上市化学药品变更药品注册标准技术指导原则.doc

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1、已上市化学药品变更药品注册标准技术指导原则变更药品注册标准一般包括变更原料药及制剂现标准中的检验项目、检验方法、规定限度等。药品注册标准变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。此种情况下，需考虑各自进行相应的研究工作，但研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。本章节中标准的变更主要限定在药品注册标准的变更。（一）总体考虑药品注册标准由一系列检验项目、分析方法和合理的限度、范围组成。原料药和制剂的质量控制是基于对药品全面和深入的研究、严格执行GMP，以及贯穿于产品研发和生产中质量标准控制等综合决定的。因此，质量标准是保证产品质量的重要组成部分，但不是唯一部分。一

2、般而言，变更原料药和制剂注册标准不应引起产品质量控制水平的降低，变更药品注册标准对产品质量保证不应产生负面影响。通常在现注册标准基础上增加检验项目，严格限度范围，或提高检验方法的专属性等可以更好地控制和保证产品质量，研究工作重点在于检验方法的方法学研究和验证。而对于放宽注册标准限度，或删除部分检测项目等变更，可能对产品质量保证产生影响，需进行全面的研究，根据生产过程控制、严格执行GMP、生产工艺验证等全程控制情况全面综合分析和评价标准变更对产品安全性、有效性和质量可控性的影响。无论注册标准发生何种变化，产品质量仍应得到有效保证。变更药品注册标准尚需考虑是否会影响到产品的有效期，如对标准进行了提

3、高（例如缩小限度、增加检验项目等），需考证在原定的有效期内，产品是否符合修订后质量标准的要求。（二）类变更1、变更原料药或制剂性状此类变更是指原料药或制剂自身没有发生任何变化，性状变更是为了对原料药或制剂描述更加科学和准确。对于因处方、制备工艺等变更引起的制剂颜色、形状等性状变化不属于此类变更的范畴。此类变更通常不需要进行研究验证工作（见表7-1）。2、在原标准规定范围内缩小限度这类变更是在原标准规定范围内更加严格控制限度。例如，原料药和制剂经过长时间、多批次生产验证，水分、有关物质等指标可以达到更高的水平。但是因使用不同级别的原料药而引起限度缩小不属于此类变更范畴，例如，采用微粉化处理的原料

4、药替代原未经处理的原料药，而引起粒度分布变小的变更。需注意限度修订一般基于一定批次产品的检测数据及相关的官方标准及/或相关技术指导原则（见表7-1）。3、在原标准基础上增加新的检验项目并规定其限度这类变更可以更有效地控制产品质量。但是，因生产工艺改变导致药学方面特性发生变化，而在标准中增加检验项目不属于此类变更范畴。例如，原料药改用微粉化处理后，在标准中增加粒度分布检查。研究工作需重点对新方法进行验证，其限度的制订一般基于一定批次产品的检测数据及相关的官方标准及/或相关技术指导原则（见表7-1）。4、随国外药典版本的更新或增补而引起的标准变更此类变更是指因国外药典版本的更新或增补，要求原料药或

5、制剂标准进行相应修订而引发的标准变更。研究工作需重点考察更新后药典版本对原料药或制剂的适用性（见表7-1）。5、变更鉴别方法此类变更包括由专属性较差的方法（如化学法、紫外可见分光光度法）变更为专属性较好的方法（如色谱法、IR法）；在现有鉴别方法基础上增加一种鉴别方法；变更现有鉴别方法，其专属性维持不变或得到提高；用近红外（NIR）鉴别法替代现鉴别方法等。研究工作需重点对变更后鉴别方法的专属性进行验证（见表7-1）。表7-1 变更药品注册标准（类变更）变更情况前提条件研究验证工作R 变更原料药或制剂性状11, 3R 在原标准规定范围内缩小限度2,31,3,4,5,6R 在原标准基础上增加新的检验

6、项目和限度2,31,2,3,4,6R 随国外药典版本的更新或增补而引起的标准变更41,3,4,5R 变更鉴别方法51,2,3,4,5前提条件1 原料药或制剂自身没有发生任何变化。2 变更后限度应与相关的官方标准及/或相关技术指导原则一致。3 变更不是因使用不同级别的原料药引起，或因原料药/制剂生产工艺改变而引起。4 变更是随国外药典版本的更新或增补引起5 变更后鉴别方法专属性一般应得到提高，或至少维持不变。研究验证工作1 说明具体变更情况及原因。2 详细说明新检验方法，并对方法进行验证。3 制订变更后质量标准及起草修订说明。4 连续生产的三批样品按变更后注册标准进行检验。5 新方法和/或限度对

7、产品适应性研究。6 对一定批次样品批分析结果进行汇总，为限度变更提供依据。（三）类变更此类变更一般认为对药品质量可能产生较显著的影响，具体情况如放宽原料药或制剂控制限度；删除原料药或制剂质量标准中的任何内容；变更原料药或制剂标准中有关物质、溶出度、释放度、含量测定等检验方法。由于这类变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性产生较显著的影响，需进行全面的研究和验证：1、说明原料药或制剂标准变更的原因及详细变更情况。2、对标准变更合理性进行研究。如涉及方法改变，需对变更后方法进行详细的研究和验证；并且应与变更前方法进行比较研究，确保方法变更不引起产品质量控制水平的降低。如涉及删除标准中任何内容，或变更含量测定方法，降低了方法的精密度、准确度或专属性等情况，需结合药品生产过程控制、药品研发过程及药品性质等综合分析和证明标准中该项变更不会引起产品质量控制水平的降低。涉及标准限度变更需进行翔实的研究，必要时需要有关安全性和/或有效性试验资料或文献资料的支持。限度变更还需基于一定数量批次产品的检测数据。3、列出变更前后质量标准。4、对连续生产的三批样品按变更后注册标准进行检验。