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1、第六章第六章 应激应激本讲稿第一页，共九十五页主要内容主要内容第一节第一节 概述概述第二节第二节 应激的发生机制应激的发生机制第三节第三节 代谢和功能变化代谢和功能变化第四节第四节 应激与疾病应激与疾病第五节第五节 病理性应激的临床处理原则病理性应激的临床处理原则本讲稿第二页，共九十五页Introduction 本讲稿第三页，共九十五页stressStressStress：应力或压力应力或压力。物体由于外因物体由于外因(受力、受力、温度变化等温度变化等)而变形时，而变形时，在物体内各部分之间产在物体内各部分之间产生相互作用的内力，以生相互作用的内力，以抵抗这种外因的作用。抵抗这种外因的作用。2

2、020世纪世纪3030年代，年代，Hans SelyeHans Selye将其引入医学领域。将其引入医学领域。本讲稿第四页，共九十五页 1842年，年，Curling 报告烧伤病报告烧伤病人合并胃溃疡。而后发现，除烧伤人合并胃溃疡。而后发现，除烧伤外，外伤、休克、败血症都可合并外，外伤、休克、败血症都可合并胃溃疡胃溃疡的发生。用纤维胃镜可观察的发生。用纤维胃镜可观察到到胃粘膜出血、糜烂和溃疡。胃粘膜出血、糜烂和溃疡。临床发现临床发现本讲稿第五页，共九十五页 浸水制动大鼠也出现胃溃疡：浸水制动大鼠也出现胃溃疡：将禁将禁食食12 h的大鼠放入悬挂的小铁笼内，使的大鼠放入悬挂的小铁笼内，使大鼠取立位

3、，浸入大鼠取立位，浸入22的水中，水平面的水中，水平面达大鼠的剑突，达大鼠的剑突，2 h后，后，100%的大鼠的大鼠胃胃粘膜有出血点粘膜有出血点，并可有，并可有溃疡溃疡形成，悬挂形成，悬挂4 h则病变进一步加重。则病变进一步加重。为何会形成胃溃疡为何会形成胃溃疡动物实验动物实验本讲稿第六页，共九十五页电击大鼠尾部电击大鼠尾部A组：大鼠一转笼内的轮子就断电组：大鼠一转笼内的轮子就断电B组：所受电击完全由组：所受电击完全由A组控制组控制C组：不受电击组：不受电击B组的胃粘膜病变比组的胃粘膜病变比A组严重组严重动物实验动物实验本讲稿第七页，共九十五页特特异异性性反反应应组织坏死组织坏死化脓化脓酸中毒

4、酸中毒手术手术烧伤烧伤感染感染缺氧缺氧强光强光噪音噪音一定强度一定强度非特异性适应反应非特异性适应反应焦焦 虑虑恐恐 惧惧支支气气管管扩扩张张心心率率增增加加非特异性适应反应非特异性适应反应焦焦 虑虑恐恐 惧惧支支气气管管扩扩张张心心率率增增加加与刺激因素性与刺激因素性质无直接关系质无直接关系StressStress本讲稿第八页，共九十五页应激经典概念的形成应激经典概念的形成 1929年年Cannon发发 现现动动物物在在处处于于威威胁胁性性的的紧紧张张环环境境或或受受到到强强烈烈的的躯躯体体刺刺激激时时，有有肾肾上上腺腺激激素素释释放放入入血血，因因此此提提出出了了交交感感神神经经系系统统在

5、在机机体体紧紧急急情情况况下下起起重重要要平平衡衡作作用用的的紧紧急急学说学说。紧急学说紧急学说 (Emergency theory)(Emergency theory)本讲稿第九页，共九十五页应激经典概念的形成应激经典概念的形成普遍适应综合征普遍适应综合征(general adaptation syndrome)30年年代代末末，Selye用用形形态态学学方方法法发发现现，动动物物受受到到各各种种有有害害因因素素作作用用时时，出出现现肾肾上上腺腺皮皮质质细细胞胞、胸胸腺腺、淋淋巴巴结结和和胃胃肠肠道道等等器器官官的的一一系系列列变变化化，称称之之为为普普遍遍适适应应综综合合征征，并并提提出出

6、下下丘丘脑脑垂垂体体肾肾上上腺腺皮皮质质轴轴功功能能的的变变化化在在普普遍遍适应综合征适应综合征中起重要作用。中起重要作用。本讲稿第十页，共九十五页 6070年代，年代，随着随着放射免疫技术的发展及放射免疫技术的发展及放射配体结合法的应用，应激的研究逐渐深放射配体结合法的应用，应激的研究逐渐深入到激素及受体水平，与此同时，入到激素及受体水平，与此同时，急性期反急性期反应及急性期蛋白应及急性期蛋白的研究弥补了神经内分泌研的研究弥补了神经内分泌研究方面的不足；目前究方面的不足；目前随着随着细胞分子生物学理细胞分子生物学理论与技术的渗透，应激的研究逐步深入到细论与技术的渗透，应激的研究逐步深入到细胞

7、、亚细胞及分子水平，尤其在胞、亚细胞及分子水平，尤其在热休克蛋白热休克蛋白（细胞反应）（细胞反应）等方面。等方面。应激经典概念的发展本讲稿第十一页，共九十五页 70年代，年代，Mason 和和Rankenhauser 等从事精神等从事精神医学研究的学者对经典的应激概念作了补充医学研究的学者对经典的应激概念作了补充:（1）应激首先应当是心理学概念。应激不仅决定于）应激首先应当是心理学概念。应激不仅决定于外环境的作用，还决定于外环境的作用，还决定于人体对环境变化的认知人体对环境变化的认知和评价和评价以及由此而产生的以及由此而产生的情绪反应情绪反应；（；（2）不同的）不同的情绪反应引起的情绪反应引起

8、的神经内分泌反应不尽相同神经内分泌反应不尽相同。对于应激时的情绪反应以及由此而产对于应激时的情绪反应以及由此而产 生的行为变化应当予以足够的重视。生的行为变化应当予以足够的重视。应激经典概念的发展本讲稿第十二页，共九十五页一、应激一、应激（stress）的概念的概念 指机体在受到各种指机体在受到各种内外环境因素及内外环境因素及社会、心理因素刺激社会、心理因素刺激时所出现的时所出现的非特异非特异性全身性适应反应性全身性适应反应，也称为应激反应，也称为应激反应（stress response）。本讲稿第十三页，共九十五页心跳加快、心跳加快、BPBP支气管扩张支气管扩张肌肉紧张、胃肠松弛肌肉紧张、胃

9、肠松弛分解代谢分解代谢、血糖、血糖、负氮平衡、负氮平衡血浆急性期反应蛋白血浆急性期反应蛋白非特异性全身适应反应非特异性全身适应反应本讲稿第十四页，共九十五页强度、作用时间、个体差异强度、作用时间、个体差异二、应激原二、应激原（stressor）外环境因素外环境因素外环境因素外环境因素 内环境因素内环境因素内环境因素内环境因素 心理、社会因素心理、社会因素心理、社会因素心理、社会因素概念：概念：任何刺激，只要其强度足够引起应任何刺激，只要其强度足够引起应激反应，即为激反应，即为应激原应激原。温度剧变、射线、噪声、温度剧变、射线、噪声、低氧、创伤等低氧、创伤等贫血、休克、器官功能衰贫血、休克、器官

10、功能衰竭、酸碱平衡紊乱等竭、酸碱平衡紊乱等紧张的工作和生活节紧张的工作和生活节奏、不良的人际关系、奏、不良的人际关系、突发生活事件打击等突发生活事件打击等种类种类本讲稿第十五页，共九十五页三、应激的分类三、应激的分类根据应激原对机体影响的程度分为根据应激原对机体影响的程度分为 生理性应激：生理性应激：调动机体潜能调动机体潜能 病理性应激：病理性应激：机体自稳态严重失调机体自稳态严重失调根据应激原性质的不同分为根据应激原性质的不同分为 躯体应激：躯体应激：理化、生物因素引起理化、生物因素引起 心理应激：心理应激：心理、社会因素引起心理、社会因素引起本讲稿第十六页，共九十五页 一、神经内分泌反应一

11、、神经内分泌反应 二、急性期反应二、急性期反应 三、细胞反应三、细胞反应本讲稿第十七页，共九十五页一、神经内分泌反应一、神经内分泌反应 蓝斑蓝斑-交感交感-肾上腺髓质系统兴奋肾上腺髓质系统兴奋 (Sympathetic-adrenal medulla system)下丘脑下丘脑-垂体垂体-肾上腺皮质轴兴奋肾上腺皮质轴兴奋 (Hypothalamus-pituitary-adrenal cortex system)其他激素的反应其他激素的反应 (Other endocrine responses)普遍性适应综合征普遍性适应综合征 (general adaptation syndrome)本讲稿第

12、十八页，共九十五页上行纤维上行纤维蓝斑蓝斑杏仁复合体、海马、杏仁复合体、海马、边缘皮质、新皮质边缘皮质、新皮质脊髓侧角脊髓侧角下行纤维下行纤维下丘脑下丘脑蓝斑蓝斑-交感交感-肾上腺髓质系统（肾上腺髓质系统（LC/NE）兴奋）兴奋中枢整合中枢整合部位部位1 1、结构基础、结构基础交感神经兴奋和交感神经兴奋和肾上腺髓质兴奋肾上腺髓质兴奋外外周周效效应应体内儿茶酚胺水平体内儿茶酚胺水平2 2、主要效应、主要效应NE的释放中中枢枢效效应应引起兴奋、警觉及紧引起兴奋、警觉及紧张、焦虑等情绪反应张、焦虑等情绪反应启动启动HPAHPA轴轴本讲稿第十九页，共九十五页对对心心血血管管的的影影响响 交交感感肾肾上

13、上腺腺髓髓质质兴兴奋奋及及儿儿茶茶酚酚胺胺释释放放增增多多，使使心心率率增增快快、心心肌肌收收缩缩力力增增强强、心心排排血血量量增增加加；外外周周血血管管收收缩缩，血血液液重重新新分分布布，保保证证了了心心、脑脑的的血血液液灌灌流流；在在与与格格斗斗与与逃逃避避有有关关的的应应激激反反应应中中，骨骨骼骼肌肌血液灌流明显增加。血液灌流明显增加。对对呼呼吸吸的的影影响响 儿儿茶茶酚酚胺胺引引起起支支气气管管扩扩张张，肺泡通气量增加，提供更多的氧。肺泡通气量增加，提供更多的氧。3 3、外周效应的代偿意义、外周效应的代偿意义本讲稿第二十页，共九十五页对对代代谢谢的的影影响响 儿儿茶茶酚酚胺胺通通过过促

14、促进进胰胰高高血血糖糖素素分分泌泌及及抑抑制制胰胰岛岛素素分分泌泌而而促促进进脂脂肪肪动动员员及及糖糖原分解，能量供应增加。原分解，能量供应增加。对对其其它它激激素素分分泌泌的的影影响响 儿儿茶茶酚酚胺胺对对绝绝大大多多数数激激素素的的分分泌泌有有促促进进作作用用，但但对对胰胰岛岛素素的分泌有抑制作用。的分泌有抑制作用。本讲稿第二十一页，共九十五页激素激素作用作用受体受体ACTHACTH胰高血糖素胰高血糖素生长素生长素甲状腺素甲状腺素甲状旁腺素甲状旁腺素降钙素降钙素肾素肾素促红细胞生成素促红细胞生成素胃泌素胃泌素胰岛素胰岛素促进促进促进促进促进促进促进促进促进促进促进促进促进促进促进促进促进促

15、进抑制抑制（？）（？）（？）（？）表表6-16-1儿茶酚胺对激素分泌的作用儿茶酚胺对激素分泌的作用本讲稿第二十二页，共九十五页腹腔内脏血管持续收缩可导致内脏器官缺血；腹腔内脏血管持续收缩可导致内脏器官缺血；心率增快，心肌耗氧量增加，导致心肌缺血；心率增快，心肌耗氧量增加，导致心肌缺血；外周小血管的长期收缩可使血压升高；外周小血管的长期收缩可使血压升高；儿茶酚胺使血小板数目增多、黏附聚集性增儿茶酚胺使血小板数目增多、黏附聚集性增强，也可使白细胞数及纤维蛋白原浓度升高，强，也可使白细胞数及纤维蛋白原浓度升高，使血液粘滞度增加，促进血栓形成。使血液粘滞度增加，促进血栓形成。4 4、外周效应对机体的不

16、利影响、外周效应对机体的不利影响本讲稿第二十三页，共九十五页下丘脑下丘脑-垂体垂体-肾上腺皮质（肾上腺皮质（HPAHPA）轴兴奋）轴兴奋1 1、结构基础、结构基础 应激原应激原室旁核室旁核CRH GC 蓝斑蓝斑中枢中枢 部位部位杏仁复合体、杏仁复合体、海马结构、海马结构、边缘皮质边缘皮质腺垂体腺垂体ACTH 抑郁、焦虑及厌抑郁、焦虑及厌食等情绪行为改食等情绪行为改变，学习及记忆变，学习及记忆能力下降能力下降 中枢效应：中枢效应：2 2、主要效应、主要效应外周效应：外周效应：正常正常:2537mg/d应激应激:100 mg/d本讲稿第二十四页，共九十五页提高机体的适应能力（与抗损伤、生存有关）提

17、高机体的适应能力（与抗损伤、生存有关）3.3.代偿意义代偿意义 GC GC作用作用(外周效应外周效应)GC本讲稿第二十五页，共九十五页促进糖原异生，增加糖原储备；降低骨骼肌组织促进糖原异生，增加糖原储备；降低骨骼肌组织对胰岛素的敏感性，抑制外周组织对葡萄糖的利对胰岛素的敏感性，抑制外周组织对葡萄糖的利用，提高血糖水平；用，提高血糖水平；保证儿茶酚胺及胰高血糖素的脂肪动员作用；保证儿茶酚胺及胰高血糖素的脂肪动员作用；减少儿茶酚胺的降解和维持循环系统对儿茶酚胺的减少儿茶酚胺的降解和维持循环系统对儿茶酚胺的反应性；反应性；稳定细胞膜及溶酶体膜（巨皮质素）；稳定细胞膜及溶酶体膜（巨皮质素）；强大的抗炎

18、作用。强大的抗炎作用。本讲稿第二十六页，共九十五页4 4、HPAHPA持续兴奋对机体的不利影响持续兴奋对机体的不利影响(1)(1)抑制免疫反应抑制免疫反应(2)(2)抑制多种激素分泌，引起相应功能变化抑制多种激素分泌，引起相应功能变化 GCGC抑制性腺轴抑制性腺轴 GCGC抑制甲状腺轴抑制甲状腺轴 CRHCRH持续作用使生长激素分泌减少：心因性侏儒持续作用使生长激素分泌减少：心因性侏儒(3)(3)行为改变：抑郁症、异食癖、自杀倾向等行为改变：抑郁症、异食癖、自杀倾向等本讲稿第二十七页，共九十五页脑桥蓝斑的去甲肾上腺素能神经元脑桥蓝斑的去甲肾上腺素能神经元下丘脑室旁核神经元上的下丘脑室旁核神经元

19、上的-肾上腺素能能受体肾上腺素能能受体启动启动HPA轴轴CRH释放增多释放增多GC分泌增多分泌增多提高心血管系统对儿茶酚胺的敏感性提高心血管系统对儿茶酚胺的敏感性本讲稿第二十八页，共九十五页名称名称分泌部位分泌部位变化变化作作 用用内啡肽内啡肽腺垂体腺垂体镇痛，抑制交感镇痛，抑制交感-肾上腺髓质肾上腺髓质过度兴奋，抑制过度兴奋，抑制ACTHACTH及及GCGC的过多分泌的过多分泌胰高血糖素胰高血糖素胰岛胰岛细胞细胞促进糖原异生和肝糖原分解促进糖原异生和肝糖原分解胰岛素胰岛素胰岛胰岛细胞细胞血糖血糖ADHADH下丘脑（室旁核）下丘脑（室旁核）保水，维持血容量，增强抵保水，维持血容量，增强抵抗力抗

20、力生长激素生长激素腺垂体腺垂体急性应激急性应激慢性慢性升高血糖，保护组织升高血糖，保护组织醛固酮醛固酮肾上腺球状带肾上腺球状带保保NaNa+，维持血容量，维持血容量表表6-26-2应激时其他激素变化及其适应代偿意义应激时其他激素变化及其适应代偿意义 本讲稿第二十九页，共九十五页概念概念 应激原持续作用于机体，应激表现为应激原持续作用于机体，应激表现为动动态态的连续过程，这种过程由的连续过程，这种过程由有害因素有害因素引起，引起，以以神经内分泌变化神经内分泌变化为主要特征，具有一定适为主要特征，具有一定适应代偿意义，但最终导致内环境紊乱和疾病。应代偿意义，但最终导致内环境紊乱和疾病。普遍适应综合

21、征普遍适应综合征（general adaptation syndrome,GAS）本讲稿第三十页，共九十五页警觉期警觉期(alarm stage)(alarm stage)抵抗期抵抗期(resistance stage)(resistance stage)衰竭期衰竭期(exhaustion stage)(exhaustion stage)(1)(1)机体防御机制的快速动员期（短）机体防御机制的快速动员期（短）(2)(2)交感交感-肾上腺髓质系统兴奋为主肾上腺髓质系统兴奋为主，伴，伴GCGC(1)(1)肾上腺皮质肥大，肾上腺皮质肥大，GC GC (2)(2)对特定应激原的抵抗程度增强对特定应激原

22、的抵抗程度增强(1)(1)虽虽GCGC水平依然升高，但其受体数量和亲和力下降水平依然升高，但其受体数量和亲和力下降(2)(2)能源储备耗竭，机体内环境失调，出现应激相关疾病的表现能源储备耗竭，机体内环境失调，出现应激相关疾病的表现本讲稿第三十一页，共九十五页三个阶段是一个连续过程三个阶段是一个连续过程上述三个阶段并不一定都依次出现上述三个阶段并不一定都依次出现 多数应激只引起第一、第二期的变化，多数应激只引起第一、第二期的变化，只有少数严重的应激反应才进入第三期。只有少数严重的应激反应才进入第三期。本讲稿第三十二页，共九十五页 GAS是是对对应应激激反反应应的的经经典典描描述述，理理论论基基础

23、础是是应应激激时时的的神神经经内内分分泌泌反反应应，特特别别是是蓝蓝斑斑-交交感感-肾肾 上上 腺腺 髓髓 质质 系系 统统 和和 下下 丘丘 脑脑-垂垂 体体-肾上腺皮质轴的作用。肾上腺皮质轴的作用。但是该学说的理论是不全面的：但是该学说的理论是不全面的：未观察到器官、细胞、基因水平变化；未观察到器官、细胞、基因水平变化；建立在动物实验基础上，未能观察精神心理建立在动物实验基础上，未能观察精神心理应激的变化。应激的变化。本讲稿第三十三页，共九十五页二、急性期反应二、急性期反应在感染、创伤、烧伤、大手术等应激原作用下，在感染、创伤、烧伤、大手术等应激原作用下，机体表现出体温升高、分解代谢增强、

24、血糖升高、机体表现出体温升高、分解代谢增强、血糖升高、负氮平衡以及血浆中某些蛋白质浓度迅速升高等负氮平衡以及血浆中某些蛋白质浓度迅速升高等一系列快速的适应性反应，这种反应称为一系列快速的适应性反应，这种反应称为急性期急性期反应反应（acute phase response,APRacute phase response,APR）。实际上，实际上，APRAPR与与GASGAS一样，所描述的都是应激一样，所描述的都是应激反应的一部分。反应的一部分。GASGAS描述的重点是神经内分泌反描述的重点是神经内分泌反应，应，APRAPR则强调应激时血浆蛋白成分的变化则强调应激时血浆蛋白成分的变化。本讲稿第三

25、十四页，共九十五页 应激时血浆中浓度迅速变化的蛋白质称为急应激时血浆中浓度迅速变化的蛋白质称为急性期蛋白性期蛋白（acute phase protein,APPacute phase protein,APP）。APPAPP属于属于分泌型蛋白分泌型蛋白。应激时应激时血浆中浓度迅速升高的血浆中浓度迅速升高的蛋白质蛋白质正正 APP APP，如如C-C-反应蛋白、血清淀粉样蛋白反应蛋白、血清淀粉样蛋白A A等等。浓度迅速下降的蛋白质称为浓度迅速下降的蛋白质称为负负APPAPP，如白蛋白，如白蛋白，前白蛋白，运铁蛋白等。前白蛋白，运铁蛋白等。本讲稿第三十五页，共九十五页本讲稿第三十六页，共九十五页 A

26、PPAPP的来源的来源主要由主要由肝脏肝脏产生。单核产生。单核-巨噬细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞及多形血管内皮细胞、成纤维细胞及多形核白细胞也可产生少量核白细胞也可产生少量APPAPP。APPAPP产生的机制：主要与单核产生的机制：主要与单核-巨噬巨噬细胞所释放的细胞因子有关。细胞所释放的细胞因子有关。本讲稿第三十七页，共九十五页抑制蛋白酶活化抑制蛋白酶活化1 1抗胰蛋白酶减轻组织损伤抗胰蛋白酶减轻组织损伤清除异物和坏死组织清除异物和坏死组织C C反应蛋白反应蛋白抑制自由基产生抑制自由基产生铜蓝蛋白促进亚铁离子的氧化铜蓝蛋白促进亚铁离子的氧化 其他作用：促进损伤细胞的修复、增强单其

27、他作用：促进损伤细胞的修复、增强单 核细胞的吞噬功能核细胞的吞噬功能血清淀粉样蛋血清淀粉样蛋 白白A A、纤维连接蛋白、纤维连接蛋白。APP APP的保护功能的保护功能启动快速的启动快速的机体防御机机体防御机制制本讲稿第三十八页，共九十五页C C反应蛋白（反应蛋白（C-reactive protein,CRPC-reactive protein,CRP）在损伤的在损伤的6-86-8小时内，血清小时内，血清CRPCRP量迅速升高，并在量迅速升高，并在48-7248-72小时达高峰。小时达高峰。与细菌的细胞壁结合，发挥抗体样调理作用；与细菌的细胞壁结合，发挥抗体样调理作用；激活补体经典途径，促进吞

28、噬细胞功能；激活补体经典途径，促进吞噬细胞功能；抑制血小板磷脂酶，减少炎症介质的释放。抑制血小板磷脂酶，减少炎症介质的释放。本讲稿第三十九页，共九十五页 引起代谢紊乱、贫血、生长迟缓、引起代谢紊乱、贫血、生长迟缓、恶病质等；恶病质等；某些慢性应激患者，血清淀粉样某些慢性应激患者，血清淀粉样蛋白蛋白A A浓度升高可能导致某些组织浓度升高可能导致某些组织发生继发性淀粉样变。发生继发性淀粉样变。APPAPP的不利影响的不利影响本讲稿第四十页，共九十五页特异性反应特异性反应非特异性反应非特异性反应三、细胞反应三、细胞反应 在各种理化及生物性因素刺激下，在各种理化及生物性因素刺激下，生物细胞都会产生一系

29、列代偿适应反应，生物细胞都会产生一系列代偿适应反应，称为细胞应激（称为细胞应激（cell stresscell stress）。）。本讲稿第四十一页，共九十五页19621962年年RitossaRitossa在果蝇体内发现在果蝇体内发现19741974年年Tissieres Tissieres 命名命名 （一）热休克反应与热休克蛋白（一）热休克反应与热休克蛋白本讲稿第四十二页，共九十五页HSP的表达是与损伤因素的性质无关的非特异性的表达是与损伤因素的性质无关的非特异性反应，故反应，故HSP又称应激蛋白又称应激蛋白(stress proteins,SP)非分泌型蛋白非分泌型蛋白 1 1、热热休休

30、克克蛋蛋白白（heat shock protein,HSP）是是指指在在热热应应激激或或其其他他应应激激原原作作用用时时新新合合成成或合成增多的一组蛋白质。或合成增多的一组蛋白质。热休克反应热休克反应（heat shock response,HSR）指生物细胞在热应激或其他应激时所表现的以基指生物细胞在热应激或其他应激时所表现的以基因表达变化为特征的防御适应反应。因表达变化为特征的防御适应反应。（一）热休克反应与热休克蛋白（一）热休克反应与热休克蛋白本讲稿第四十三页，共九十五页2 2、HSP的分类和生物学特点的分类和生物学特点本讲稿第四十四页，共九十五页 （1 1）存在的广泛性）存在的广泛性

31、（2 2）结构的保守性）结构的保守性 （3 3）诱导的非特异性）诱导的非特异性HSPHSP是在长期生物进化过程中所保留下来是在长期生物进化过程中所保留下来的，具有普遍生物学意义的一类蛋白质。的，具有普遍生物学意义的一类蛋白质。HSPHSP的生物学特点的生物学特点本讲稿第四十五页，共九十五页帮助蛋白质的折叠帮助蛋白质的折叠(foldingfolding)、移位移位(translocationtranslocation)、复性复性(renaturation renaturation)和降解和降解(degradation degradation)分子分子伴侣伴侣(molecular chaperon

32、emolecular chaperone)功能。功能。HSPOther proteins3 3、HSPHSP的生物学功能的生物学功能本讲稿第四十六页，共九十五页倾向于与蛋白质的倾向于与蛋白质的疏水基团结合，帮疏水基团结合，帮助其在折叠酶的作助其在折叠酶的作用下完成正确折叠用下完成正确折叠450450氨基酸残基氨基酸残基200200氨基酸残基氨基酸残基ATPATP酶结构域酶结构域（高度保守）（高度保守）基质识别结构域基质识别结构域（可变区）（可变区）NNC C蛋白酶敏感位点蛋白酶敏感位点（1 1）蛋白质折叠）蛋白质折叠本讲稿第四十七页，共九十五页（2 2）蛋白质移位）蛋白质移位 细胞器特异性定位

33、的蛋白质需移位至相应细细胞器特异性定位的蛋白质需移位至相应细胞器才能发挥正常功能，胞器才能发挥正常功能，HSPHSP在这一过程中发挥在这一过程中发挥重要作用。重要作用。应激状态下，应激原导致蛋白质变性，使之应激状态下，应激原导致蛋白质变性，使之成为未折叠的或错误折叠的多肽链，疏水区域重成为未折叠的或错误折叠的多肽链，疏水区域重新暴露，互相结合而形成蛋白质聚集物，损伤细新暴露，互相结合而形成蛋白质聚集物，损伤细胞。此时，胞。此时，HSPHSP防止蛋白质变性、聚集，并促进已经防止蛋白质变性、聚集，并促进已经聚集的蛋白质解聚及复性。聚集的蛋白质解聚及复性。（3 3）蛋白质复性）蛋白质复性本讲稿第四十

34、八页，共九十五页 如蛋白质损伤过于严重，如蛋白质损伤过于严重，HSPHSP的家族成员泛的家族成员泛素与这些受损蛋白质共价结合，再通过蛋白酶体素与这些受损蛋白质共价结合，再通过蛋白酶体将其降解，恢复细胞功能。将其降解，恢复细胞功能。（4 4）蛋白质降解）蛋白质降解本讲稿第四十九页，共九十五页（二）冷休克反应与冷休克蛋白（二）冷休克反应与冷休克蛋白 1 1、冷休克反应、冷休克反应(cold shock response)(cold shock response)当冷刺激达到一定强度时，会引起一系列细当冷刺激达到一定强度时，会引起一系列细胞应激反应，称为冷休克反应或冷应激。胞应激反应，称为冷休克反应

35、或冷应激。2 2、冷休克蛋白、冷休克蛋白(cold shock proteins,CSPs)(cold shock proteins,CSPs)细胞在中度冷应激过程中（在哺乳动物通常指细胞在中度冷应激过程中（在哺乳动物通常指25332533）所诱导表达的一类蛋白质。）所诱导表达的一类蛋白质。本讲稿第五十页，共九十五页 一、代谢变化一、代谢变化 二、功能变化二、功能变化本讲稿第五十一页，共九十五页 应激时，机体物质代谢变化表现为应激时，机体物质代谢变化表现为高代谢率高代谢率（分（分解代谢增强，合成代谢减弱）。解代谢增强，合成代谢减弱）。儿茶酚胺、糖皮质激素、胰高血糖素及某些炎症儿茶酚胺、糖皮质激

36、素、胰高血糖素及某些炎症介质（如介质（如TNF、IL-1）的大量释放及的大量释放及胰岛素的分泌减胰岛素的分泌减少少等是引起应激时代谢变化的主要原因。等是引起应激时代谢变化的主要原因。这种变化为机体应付这种变化为机体应付“紧急情况紧急情况”提供了足够的能提供了足够的能源，但持续过久可使机体能源物质大量消耗，导致源，但持续过久可使机体能源物质大量消耗，导致消瘦，贫血，抵抗力下降，创面愈合迟缓等。消瘦，贫血，抵抗力下降，创面愈合迟缓等。一、代谢变化一、代谢变化本讲稿第五十二页，共九十五页促蛋白分解促蛋白分解负氮平衡负氮平衡应激原应激原交感肾上腺髓质交感肾上腺髓质下丘脑垂体肾上腺皮质下丘脑垂体肾上腺皮

37、质胰岛素胰岛素分泌分泌促糖促糖异生异生儿茶酚胺儿茶酚胺 糖皮质激素糖皮质激素 胰高血胰高血糖素糖素生长激素生长激素糖原分解糖原分解葡萄糖利用葡萄糖利用脂肪分解脂肪分解应激性高血糖应激性高血糖应激性糖尿应激性糖尿血浆脂肪酸血浆脂肪酸及酮体及酮体应激时糖、脂肪及蛋白质代谢变化应激时糖、脂肪及蛋白质代谢变化血浆氨基酸血浆氨基酸APPHSP本讲稿第五十三页，共九十五页应激性高血糖和应激性糖尿应激性高血糖和应激性糖尿应激时糖原分解及糖异生明显增强，应激时糖原分解及糖异生明显增强，血糖明显升高，甚至超过肾糖阈而出血糖明显升高，甚至超过肾糖阈而出现糖尿，称为应激性高血糖和应激性现糖尿，称为应激性高血糖和应激

38、性糖尿。糖尿。糖尿病糖尿病胰岛功能受损或胰岛功能受损或机体组织细胞对机体组织细胞对胰岛素敏感性降胰岛素敏感性降低。低。应激时儿茶酚胺、胰应激时儿茶酚胺、胰高血糖素、生长激素高血糖素、生长激素和和GCGC等分泌增多，等分泌增多，而胰岛素分泌相对而胰岛素分泌相对不足引起。不足引起。本讲稿第五十四页，共九十五页二、功能变化二、功能变化心血管系统心血管系统消化系统消化系统血液系统血液系统免疫系统免疫系统泌尿生殖系统泌尿生殖系统本讲稿第五十五页，共九十五页交感交感-肾上腺髓质系统兴奋，儿茶酚胺分泌增多肾上腺髓质系统兴奋，儿茶酚胺分泌增多（一）心血管系统（一）心血管系统心率心率心肌收缩力心肌收缩力总外周阻

39、力总外周阻力血液重分布血液重分布心输出量心输出量血压血压保证心脑血供保证心脑血供本讲稿第五十六页，共九十五页 LC/NELC/NE系统的过度兴奋可引起冠状动脉系统的过度兴奋可引起冠状动脉痉挛，血小板聚集，血液粘滞度升高，而导痉挛，血小板聚集，血液粘滞度升高，而导致心肌缺血及心肌梗死等不利影响。致心肌缺血及心肌梗死等不利影响。应激与心血管疾病应激与心血管疾病1 1、高血压、高血压2 2、应激性心律失常和应激性心脏病、应激性心律失常和应激性心脏病本讲稿第五十七页，共九十五页（二）消化系统（二）消化系统应激性溃疡应激性溃疡慢性慢性应激应激典型变化：食欲减退典型变化：食欲减退与与CRHCRH分泌增多有

40、关分泌增多有关部分病例：食欲增加部分病例：食欲增加与下丘脑中内啡肽及单胺与下丘脑中内啡肽及单胺类介质水平升高有关类介质水平升高有关应激应激本讲稿第五十八页，共九十五页 急性应激：急性应激：凝固性增强凝固性增强 plt、WBC、凝血因子、凝血因子 有利有利方面：抗感染、防止出血方面：抗感染、防止出血 不利不利方面：促进血栓形成、诱发方面：促进血栓形成、诱发DICDIC 慢性应激：慢性应激：贫血贫血（低色素性、血清铁降低）（低色素性、血清铁降低）机制：机制：可能与单核吞噬细胞系统对红可能与单核吞噬细胞系统对红 细胞的破坏加速有关。细胞的破坏加速有关。（三）血液系统（三）血液系统本讲稿第五十九页，共

41、九十五页1 1、急性应激时，机体非特异性免疫反应增强，、急性应激时，机体非特异性免疫反应增强，表现为外周血中性粒细胞数目增多、吞噬表现为外周血中性粒细胞数目增多、吞噬活性增强，补体系统激活，各种细胞因子活性增强，补体系统激活，各种细胞因子释放增多。释放增多。2 2、持续强烈的应激将导致机体免疫功能的、持续强烈的应激将导致机体免疫功能的抑制。抑制。（四）免疫系统（四）免疫系统本讲稿第六十页，共九十五页机体免疫系统的功能与神经内分泌机体免疫系统的功能与神经内分泌系统的功能相互影响、相互调节系统的功能相互影响、相互调节。一方面，神经内分泌激素通过免疫一方面，神经内分泌激素通过免疫细胞膜上的受体调节机

42、体免疫反应；细胞膜上的受体调节机体免疫反应；另一方面，免疫细胞可释放多种神另一方面，免疫细胞可释放多种神经内分泌激素，并在局部或全身发挥作经内分泌激素，并在局部或全身发挥作用，参与应激反应的调控。用，参与应激反应的调控。本讲稿第六十一页，共九十五页因子因子基本作用基本作用具体效应具体效应糖皮质激素糖皮质激素抑制抑制抗体、细胞因子的生成，抗体、细胞因子的生成，NKNK细胞活性细胞活性儿茶酚胺儿茶酚胺抑制抑制淋巴细胞增殖淋巴细胞增殖-内啡肽内啡肽增强增强/抑制抑制抗体生成，巨噬细胞、抗体生成，巨噬细胞、T T细胞的活性细胞的活性加压素加压素增强增强T T细胞增殖细胞增殖ACTHACTH增强增强/抑

43、制抑制抗体、细胞因子的生成、抗体、细胞因子的生成、NKNK、巨噬细、巨噬细胞的活性胞的活性GHGH增强增强抗体生成，巨噬细胞激活抗体生成，巨噬细胞激活雄激素雄激素抑制抑制淋巴细胞转化淋巴细胞转化雌激素雌激素增强增强淋巴细胞转化淋巴细胞转化CRHCRH增强增强细胞因子生成细胞因子生成表表6-3 6-3 神经内分泌激素对免疫功能的影响神经内分泌激素对免疫功能的影响本讲稿第六十二页，共九十五页（五）泌尿生殖系统（五）泌尿生殖系统主要变化是尿少、尿相对密度升高、尿主要变化是尿少、尿相对密度升高、尿钠浓度降低，机制如下：钠浓度降低，机制如下：交感交感-肾上腺髓质系统兴奋，肾素肾上腺髓质系统兴奋，肾素-血

44、管紧张血管紧张素系统激活，肾入球小动脉收缩，肾小球滤素系统激活，肾入球小动脉收缩，肾小球滤过率下降；过率下降；醛固酮及血管升压素醛固酮及血管升压素(ADH)(ADH)分泌增加，肾分泌增加，肾小管对钠水重吸收增多。小管对钠水重吸收增多。应激缓解后可恢复，应激持续存应激缓解后可恢复，应激持续存在可导致肾小管坏死。在可导致肾小管坏死。本讲稿第六十三页，共九十五页本讲稿第六十四页，共九十五页注意两个概念的区分：注意两个概念的区分：应激性疾病：应激性疾病：由应激直接引起的疾病，如由应激直接引起的疾病，如应激性溃疡。应激性溃疡。应激相关疾病：应激相关疾病：应激为条件或诱因，在应应激为条件或诱因，在应激下加

45、重或加速发展的疾病。如原发性高激下加重或加速发展的疾病。如原发性高血压、冠心病、支气管哮喘等。血压、冠心病、支气管哮喘等。本讲稿第六十五页，共九十五页一、应激性溃疡一、应激性溃疡 1 1、概念、概念 2 2、发生机制、发生机制 本讲稿第六十六页，共九十五页1 1、概念、概念 指在强烈应激原（如大面积烧伤、严指在强烈应激原（如大面积烧伤、严重创伤、脑血管意外等）作用重创伤、脑血管意外等）作用下，机体下，机体出现出现的急性的急性胃、十二指肠黏膜损伤胃、十二指肠黏膜损伤（糜烂、溃（糜烂、溃疡和出血）。疡和出血）。本讲稿第六十七页，共九十五页本讲稿第六十八页，共九十五页发病率发病率 80%80%；大出

46、血者死亡率大出血者死亡率50%50%应激性溃疡患者中发生出血者为应激性溃疡患者中发生出血者为 3040%3040%；本讲稿第六十九页，共九十五页2 2、发生机制、发生机制（1 1）黏膜缺血）黏膜缺血 （2 2）GCGC的作用的作用（3 3）其他因素）其他因素GCGC分泌增多，抑制胃黏液的合成分泌增多，抑制胃黏液的合成和分泌，又使蛋白质的分解大于和分泌，又使蛋白质的分解大于合成，胃上皮细胞更新减慢，再合成，胃上皮细胞更新减慢，再生能力降低，削弱黏膜屏障功能。生能力降低，削弱黏膜屏障功能。交感肾上腺髓质系统兴奋交感肾上腺髓质系统兴奋内脏内脏血管收缩血管收缩胃肠黏膜缺血胃肠黏膜缺血上皮上皮细胞能量不

47、足细胞能量不足碳酸氢盐和粘液碳酸氢盐和粘液不足不足胃黏膜屏障破坏胃黏膜屏障破坏H H+从胃从胃腔顺浓度差进入黏膜。腔顺浓度差进入黏膜。黏膜血流量减少黏膜血流量减少不能及时将进不能及时将进入黏膜内的入黏膜内的H H+运走运走 H H+积聚在积聚在胃黏膜胃黏膜溃疡。溃疡。本讲稿第七十页，共九十五页2 2、发生机制、发生机制（1 1）黏膜缺血）黏膜缺血（2 2）GCGC的作用的作用（3 3）其他因素）其他因素应激时常有酸中毒，应激时常有酸中毒，HCOHCO3 3-减减少，降低黏膜对少，降低黏膜对H H+的缓冲能力；的缓冲能力；十二指肠中的胆汁酸、溶血卵十二指肠中的胆汁酸、溶血卵磷脂及胰酶反流入胃，导

48、致胃黏磷脂及胰酶反流入胃，导致胃黏膜损伤；膜损伤；胃肠粘膜富含黄嘌呤氧化酶，胃肠粘膜富含黄嘌呤氧化酶，在缺血再灌注时，生成大量氧自在缺血再灌注时，生成大量氧自由基，引起黏膜损伤。由基，引起黏膜损伤。本讲稿第七十一页，共九十五页 1967 1967年，霍尔姆斯（年，霍尔姆斯（T.H.HolmesT.H.Holmes）和雷赫）和雷赫（R.H.RaheR.H.Rahe）在美国对）在美国对50005000余人进行了关于生活事件对健余人进行了关于生活事件对健康影响的调查研究，制定了社会再适应评定量表。康影响的调查研究，制定了社会再适应评定量表。LCUlife change units(生活变化单位）生活

49、变化单位）本讲稿第七十三页，共九十五页LCULCU患病比例患病比例不患病不患病心理应激与疾病的关系心理应激与疾病的关系本讲稿第七十四页，共九十五页常见心身疾病常见心身疾病本讲稿第七十五页，共九十五页高血压的发生机制：高血压的发生机制：交感肾上腺髓质兴奋，血管紧张素增多，交感肾上腺髓质兴奋，血管紧张素增多，使外周小动脉收缩，外周阻力增加；使外周小动脉收缩，外周阻力增加；醛固酮、血管升压素分泌增多，钠水储留，醛固酮、血管升压素分泌增多，钠水储留，增加循环血量；增加循环血量；GCGC分泌增多使血管平滑肌对儿茶酚胺更加分泌增多使血管平滑肌对儿茶酚胺更加 敏感。敏感。本讲稿第七十六页，共九十五页三、应激

50、性心理、精神障碍三、应激性心理、精神障碍（一）应激对认知功能以及情绪、（一）应激对认知功能以及情绪、行为的影响行为的影响（二）应激性精神障碍（二）应激性精神障碍本讲稿第七十七页，共九十五页（一）应激对认知功能以及情绪、（一）应激对认知功能以及情绪、行为的影响行为的影响应激对健康的作用是双重的应激对健康的作用是双重的适当应激适当应激动员机体的非特异动员机体的非特异性适应系统，增强性适应系统，增强机体的适应能力机体的适应能力应激过强、应激过强、过久过久导致不同程度的躯体、导致不同程度的躯体、心理障碍心理障碍本讲稿第七十八页，共九十五页适当强度，适当的持续适当强度，适当的持续时间，对完成任务有益的应