医学遗传学肿瘤和遗传.ppt

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1、关于医学遗传学肿瘤与遗传第一张，PPT共一百八十七页，创作于2022年6月肿瘤：（肿瘤：（tumortumor）是机体在各种致瘤因素作用下，）是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物。常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物。一群生长失去正常调控的细胞形成的新赘生物一群生长失去正常调控的细胞形成的新赘生物（neoplasmneoplasm）。）。肿瘤肿瘤85%85%为癌为癌(carcinoma)(carcinoma)，源于上皮细胞；，源于上皮细胞；2%2%为肉瘤为肉瘤(sarcoma

2、)(sarcoma)，源于结缔组织、骨或肌肉组织；，源于结缔组织、骨或肌肉组织；5%5%为淋巴瘤为淋巴瘤(lymphoma)(lymphoma)，源于免疫系统特别是脾，源于免疫系统特别是脾及淋巴结的白细胞；及淋巴结的白细胞；3%3%为白血病为白血病(leukemia)(leukemia)，源于骨髓造血细胞。，源于骨髓造血细胞。第二张，PPT共一百八十七页，创作于2022年6月肿瘤是一种体细胞遗传病肿瘤是一种体细胞遗传病 肿瘤的发生具有家族聚集性和种族差异，也受肿瘤的发生具有家族聚集性和种族差异，也受环境因素的影响，因此肿瘤的发生是环境因素和遗环境因素的影响，因此肿瘤的发生是环境因素和遗传因素共

3、同作用的结果。传因素共同作用的结果。环境因素只有改变遗传物质的结构和功能才能环境因素只有改变遗传物质的结构和功能才能使正常细胞转变为癌细胞。所以使正常细胞转变为癌细胞。所以肿瘤发生的本质是肿瘤发生的本质是体细胞遗传物质的改变体细胞遗传物质的改变。第三张，PPT共一百八十七页，创作于2022年6月肿瘤是一种多阶段、多因素、多基因参与的肿瘤是一种多阶段、多因素、多基因参与的复杂疾病。复杂疾病。n n多阶段：不典型增生多阶段：不典型增生多阶段：不典型增生多阶段：不典型增生-早期癌早期癌-晚期癌晚期癌晚期癌晚期癌n n多因素：遗传因素多因素：遗传因素多因素：遗传因素多因素：遗传因素-环境因素环境因素n

4、多基因：癌基因多基因：癌基因-抑癌基因抑癌基因抑癌基因抑癌基因-肿瘤转移相关基肿瘤转移相关基肿瘤转移相关基肿瘤转移相关基因因因因-错配修复基因错配修复基因错配修复基因错配修复基因第四张，PPT共一百八十七页，创作于2022年6月肿瘤遗传学（肿瘤遗传学（Cancer Genetics)Cancer Genetics)应用遗传学的基本原理、方法，从遗传方式、应用遗传学的基本原理、方法，从遗传方式、遗传流行病学、细胞遗传和分子遗传学等不同的遗传流行病学、细胞遗传和分子遗传学等不同的角度探讨肿瘤发生与遗传的关系角度探讨肿瘤发生与遗传的关系,肿瘤防治的新肿瘤防治的新途径，进而开辟一门多学科渗透的新兴学科

5、。途径，进而开辟一门多学科渗透的新兴学科。第五张，PPT共一百八十七页，创作于2022年6月 肿瘤属于一种体细胞遗传病，各种环境因素作用肿瘤属于一种体细胞遗传病，各种环境因素作用于体细胞的遗传物质，引起于体细胞的遗传物质，引起DNADNA或染色体改变，在此或染色体改变，在此基础上，一个体细胞才能去分化并无限制地增殖而基础上，一个体细胞才能去分化并无限制地增殖而形成肿瘤细胞，又经过促进和进展等过程，才形成形成肿瘤细胞，又经过促进和进展等过程，才形成各种恶性肿瘤。各种恶性肿瘤。致瘤因素致瘤因素正常细胞正常细胞 肿瘤细胞肿瘤细胞 基因改变基因改变第六张，PPT共一百八十七页，创作于2022年6月l肿

6、瘤的特征：肿瘤的特征：1 1、呈持续性、自主性生长，与机体不协调，原因、呈持续性、自主性生长，与机体不协调，原因去除仍能继续生长。去除仍能继续生长。2 2、具有不成熟性，在不同、具有不成熟性，在不同 程度上失去了分化成熟程度上失去了分化成熟的能力。的能力。3 3、有害无益。、有害无益。第七张，PPT共一百八十七页，创作于2022年6月l癌症发生的现状：癌症发生的现状：肿瘤是一类严重危害人类健康的疾病肿瘤是一类严重危害人类健康的疾病常见常见病、多发病。病、多发病。在发达国家，癌症占死亡构成的在发达国家，癌症占死亡构成的20%20%据据WHOWHO和国际癌症研究机构（和国际癌症研究机构（IARCI

7、ARC）20022002年报道，年报道，全球因癌症死亡的人数占死亡总人数的全球因癌症死亡的人数占死亡总人数的12%12%预计未来预计未来1010年全球每年新增癌症患者人数将达到年全球每年新增癌症患者人数将达到15001500万万人，即到人，即到20202020年全世界癌症发病率将比现在增年全世界癌症发病率将比现在增加加50%50%。到到2030年，全球可能将有年，全球可能将有2640万人患癌，其万人患癌，其中中1700万人将因此死亡。万人将因此死亡。第八张，PPT共一百八十七页，创作于2022年6月20002000年全球常见癌症的统计年全球常见癌症的统计新发病例1010万 死亡人数620万 现

8、患病例2240万 主要癌症按发病率 按死亡率 肺癌 肺癌乳腺癌 胃癌结直肠癌 肝癌胃癌 结直肠癌 Parkin DM,et al.Int J Cancer,2001;94:153-156.第九张，PPT共一百八十七页，创作于2022年6月结直肠癌结直肠癌结直肠癌结直肠癌宫颈癌宫颈癌 食管癌食管癌食管癌食管癌 肺癌肺癌 胃癌胃癌 肺癌肺癌 肝癌肝癌 肝癌肝癌 肝癌肝癌食管癌食管癌 肺癌肺癌 胃癌胃癌 胃癌胃癌主要癌症主要癌症人数约人数约150150万万 94.36/1094.36/10万万 84.58/1084.58/10万万 死亡率死亡率 2000 2000年年 90 90年代年代 70 70

9、年代年代中国常见癌症的统计中国常见癌症的统计董志伟等。中国癌症控制策略研究报告，董志伟等。中国癌症控制策略研究报告，2002;11:250-260.2002;11:250-260.第十张，PPT共一百八十七页，创作于2022年6月在我国，男性癌症患者死亡居各类死因的第二位，占全在我国，男性癌症患者死亡居各类死因的第二位，占全部死亡的部死亡的11.31%11.31%；女性占第三位，占总死亡率的；女性占第三位，占总死亡率的 8.85%8.85%。在所有癌症中在所有癌症中:l男性的三大杀手是肺癌（男性的三大杀手是肺癌（29%29%）、前列腺癌（）、前列腺癌（11%11%）和直肠癌（和直肠癌（9%9%

10、）；）；l女性的三大杀手是肺癌（女性的三大杀手是肺癌（26%26%）、乳腺癌（）、乳腺癌（15%15%）和直）和直肠癌（肠癌（9%9%）第十一张，PPT共一百八十七页，创作于2022年6月 大量的证据表明，肿瘤的发生与遗传和环境有密大量的证据表明，肿瘤的发生与遗传和环境有密切的关系。大部分肿瘤与基因突变相关；肿瘤易感切的关系。大部分肿瘤与基因突变相关；肿瘤易感性与多基因相关。性与多基因相关。肿瘤发生的几个观点肿瘤发生的几个观点:l癌发生于一个细胞的（恶变）克隆。癌发生于一个细胞的（恶变）克隆。癌起源于癌起源于单细胞单细胞的恶变的恶变l癌有癌有家族性家族性和散发性。和散发性。发生在生殖细胞的突变

11、是可遗传的发生在生殖细胞的突变是可遗传的第十二张，PPT共一百八十七页，创作于2022年6月l肿瘤的发生肿瘤的发生多因素多因素、多基因多基因、多阶段多阶段、多途径多途径癌发生涉及多个基因的变化。癌发生涉及多个基因的变化。细胞水平细胞水平癌是癌是体细胞遗传体细胞遗传 基因水平基因水平癌是癌是多基因病多基因病癌的发生与常见的复杂性疾病一样，也是由遗传因癌的发生与常见的复杂性疾病一样，也是由遗传因素（基因变化）和环境相互作用的结果素（基因变化）和环境相互作用的结果 癌是多癌是多因素病因素病癌的遗传事件不是单一而是多途径如癌的遗传事件不是单一而是多途径如DNADNA甲基化。甲基化。癌是癌是多途径多途径

12、机制机制癌的发生经历基因多次突变的累积，其发展是一个癌的发生经历基因多次突变的累积，其发展是一个多阶段的过程。多阶段的过程。癌是癌是多阶段多阶段 早发现、早治疗、早预防早发现、早治疗、早预防第十三张，PPT共一百八十七页，创作于2022年6月第一节第一节 环境因素与肿瘤发生环境因素与肿瘤发生l化学致癌物化学致癌物l射线射线l病毒病毒l烟草和酒精等烟草和酒精等第十四张，PPT共一百八十七页，创作于2022年6月一、化学致癌物一、化学致癌物 是是80-90%80-90%人类肿瘤形成的病因。人类肿瘤形成的病因。大量的动物实验证实：肿瘤发生大量的动物实验证实：肿瘤发生需要两个主要需要两个主要阶段，即始

13、动阶段和促进阶段阶段，即始动阶段和促进阶段。l当细胞暴露于一定量的始动剂可能癌变时，标志当细胞暴露于一定量的始动剂可能癌变时，标志始动阶段的开始。始动阶段通常是快速的，且不可始动阶段的开始。始动阶段通常是快速的，且不可逆转。逆转。l促进阶段的特点是肿瘤细胞（始动细胞）的永生化和促进阶段的特点是肿瘤细胞（始动细胞）的永生化和克隆化。此外，促进阶段的因素（促进剂）不直接影响克隆化。此外，促进阶段的因素（促进剂）不直接影响DNADNA，故对细胞的影响是可逆的。，故对细胞的影响是可逆的。第十五张，PPT共一百八十七页，创作于2022年6月（一）始动阶段（一）始动阶段 肿瘤始动阶段的致癌物是一系列天然的

14、或肿瘤始动阶段的致癌物是一系列天然的或人工合成的化合物，分为人工合成的化合物，分为直接作用直接作用和和间接作用间接作用化合物或致癌物前体。化合物或致癌物前体。l直接作用自身为致癌物直接作用自身为致癌物l间接作用通过体内代谢最终转变为致癌物。间接作用通过体内代谢最终转变为致癌物。第十六张，PPT共一百八十七页，创作于2022年6月 在致癌物前体中主要的一类酶是在致癌物前体中主要的一类酶是细胞色素细胞色素P-450P-450依赖性单氧化酶的同工酶，依赖性单氧化酶的同工酶，在群体中，酶在群体中，酶的活性和诱导性的变异较大。的活性和诱导性的变异较大。例如，其中一种同功酶例如，其中一种同功酶CYP1A1

15、CYP1A1负责多环芳香负责多环芳香类碳水化合物的代谢。群体中类碳水化合物的代谢。群体中10%10%的个体拥有这的个体拥有这种高度诱导形式的酶，因此，编码这些酶的基因具种高度诱导形式的酶，因此，编码这些酶的基因具有多态性，影响人群对某一致癌物的有多态性，影响人群对某一致癌物的易感性。易感性。其中，其中，吸烟者患肺癌的风险较高与此基因变异相关。吸烟者患肺癌的风险较高与此基因变异相关。第十七张，PPT共一百八十七页，创作于2022年6月（二）促进阶段（二）促进阶段 当经历始动阶段的细胞暴露于促进剂时，当经历始动阶段的细胞暴露于促进剂时，遗传损伤的细胞数将增加。随着持续分裂，遗传损伤的细胞数将增加。

16、随着持续分裂，这些具有遗传突变的细胞将面临着选择。因这些具有遗传突变的细胞将面临着选择。因此，促进阶段涉及癌前病变细胞的增殖、恶此，促进阶段涉及癌前病变细胞的增殖、恶性转化及肿瘤的进展等。性转化及肿瘤的进展等。第十八张，PPT共一百八十七页，创作于2022年6月 促进剂不致突变促进剂不致突变，是通过，是通过诱导细胞增殖机制诱导细胞增殖机制而起到促进肿瘤的作用。而起到促进肿瘤的作用。如蛋白激酶如蛋白激酶C C是磷酸肌醇信号传导通路的复是磷酸肌醇信号传导通路的复合物，正常情况下受控于第二信使乙酰甘油，合物，正常情况下受控于第二信使乙酰甘油，TPATPA（纤维蛋白酶原激动子）激活蛋白激酶（纤维蛋白酶

17、原激动子）激活蛋白激酶C C，活化，活化的蛋白激酶的蛋白激酶C C引起靶蛋白的磷酸化，最终刺激引起靶蛋白的磷酸化，最终刺激细胞增殖。细胞增殖。第十九张，PPT共一百八十七页，创作于2022年6月二、辐射二、辐射 辐射能量，如紫外线或电离辐射，在体外辐射能量，如紫外线或电离辐射，在体外使细胞转化，在体内诱发肿瘤。辐射起致突变使细胞转化，在体内诱发肿瘤。辐射起致突变作用，通过造成作用，通过造成DNADNA损伤而引起细胞的恶性转化。损伤而引起细胞的恶性转化。第二十张，PPT共一百八十七页，创作于2022年6月 紫外线有三种波长：紫外线有三种波长：UVAUVA（320-320-400nm400nm），

18、），UVBUVB（280-320nm280-320nm）和）和UVCUVC（200-280nm200-280nm）。）。UVBUVB易被易被DNADNA碱基吸收，碱基吸收，引起引起DNADNA碱基的改变，因此，被认为与皮碱基的改变，因此，被认为与皮肤癌的发生有关。肤癌的发生有关。第二十一张，PPT共一百八十七页，创作于2022年6月 电离辐射包括电离辐射包括电磁辐射电磁辐射（X-X-线和线和线）线）和和特殊辐射特殊辐射（-粒子、粒子、-粒子、原子和中粒子、原子和中子）。自然环境的一部分，具有致癌性。电子）。自然环境的一部分，具有致癌性。电离辐射是广泛的致癌物，可以诱导几乎任何离辐射是广泛的致癌

19、物，可以诱导几乎任何年龄、任何物种的任何组织癌变。年龄、任何物种的任何组织癌变。与紫外辐射不同，单独置于电磁辐射足与紫外辐射不同，单独置于电磁辐射足以形成肿瘤。以形成肿瘤。第二十二张，PPT共一百八十七页，创作于2022年6月三、病毒三、病毒 现已发现大量与人类肿瘤相关的现已发现大量与人类肿瘤相关的DNADNA和和RNARNA病病毒毒。这些病毒是通过整合到宿主细胞。这些病毒是通过整合到宿主细胞DNADNA而发挥作而发挥作用的。用的。l对对DNADNA肿瘤病毒肿瘤病毒而言，癌基因是病毒基因组的整合而言，癌基因是病毒基因组的整合部分部分l对对RNARNA肿瘤病毒肿瘤病毒而言，癌基因为病毒的供体，即

20、病而言，癌基因为病毒的供体，即病毒毒RNARNA经逆转录变为前病毒，再整合到宿主基因组。经逆转录变为前病毒，再整合到宿主基因组。第二十三张，PPT共一百八十七页，创作于2022年6月l常见的常见的DNADNA肿瘤病毒：肿瘤病毒：EBVEBV、乳头瘤病毒、乳头瘤病毒 （HPVHPV）和乙肝病毒。）和乙肝病毒。l常见的常见的RNARNA病毒：人类病毒：人类T T细胞白血病病毒细胞白血病病毒 人类免疫缺陷病毒。人类免疫缺陷病毒。EBVEBV主要与主要与BurkittBurkitt淋巴瘤和鼻咽癌的发生相关。淋巴瘤和鼻咽癌的发生相关。98%98%非洲人非洲人BurkittBurkitt淋巴瘤有淋巴瘤有E

21、BVEBV感染史。感染史。100%100%的鼻的鼻咽癌有咽癌有EBV DNAEBV DNA。免疫缺陷病毒可以引起艾滋病和。免疫缺陷病毒可以引起艾滋病和肿瘤在内的多种疾病。肿瘤在内的多种疾病。第二十四张，PPT共一百八十七页，创作于2022年6月正常细胞正常细胞DNA损伤损伤体细胞突变体细胞突变控制细胞凋亡的基控制细胞凋亡的基因突变因突变进入始阶段进入始阶段克隆增殖克隆增殖恶性肿瘤恶性肿瘤化学致癌物、辐射和病毒化学致癌物、辐射和病毒 宿主遗传背景宿主遗传背景 原癌基因异常表达原癌基因异常表达 获得额外突变获得额外突变生殖细胞突变生殖细胞突变抑癌基因失活抑癌基因失活病毒病毒始始动动阶阶段段 促促进

22、进阶阶段段第二十五张，PPT共一百八十七页，创作于2022年6月第二节肿瘤发生中的遗传因素第二节肿瘤发生中的遗传因素 一、肿瘤的家族聚集现象一、肿瘤的家族聚集现象 肿瘤的家族聚集现象可表现为癌家族和家族性癌。肿瘤的家族聚集现象可表现为癌家族和家族性癌。1 1癌家族癌家族 :癌家族（癌家族（cancer familycancer family）是指在一）是指在一个家系几代中有多个成员发生同一器官或不同器个家系几代中有多个成员发生同一器官或不同器官的恶性肿瘤。官的恶性肿瘤。即一个家族有较多成员患一种或几种解剖部位类即一个家族有较多成员患一种或几种解剖部位类似的癌。似的癌。第二十六张，PPT共一百八

23、十七页，创作于2022年6月 在这样的家族中表现出恶性肿瘤的发在这样的家族中表现出恶性肿瘤的发病率高病率高（约（约2020），患者的发病年龄较早，肿，患者的发病年龄较早，肿瘤的发生部位不局限于同一组织或器官，肿瘤瘤的发生部位不局限于同一组织或器官，肿瘤在家族中呈常染色体显性遗传。在家族中呈常染色体显性遗传。如：如：LynchLynch癌家族综合征癌家族综合征 Li-FraumeniLi-Fraumeni综合征综合征第二十七张，PPT共一百八十七页，创作于2022年6月IIIIIILynch Lynch 癌家族综合征癌家族综合征II II 有人追踪了该家族有人追踪了该家族7070多年，经过五次调

24、查发现，家族多年，经过五次调查发现，家族的的1010个支系中有个支系中有842842名后代，共有名后代，共有9595名患者，其中结肠名患者，其中结肠癌癌4848人，子宫内膜癌人，子宫内膜癌1818人，这两种癌症占多数。在人，这两种癌症占多数。在9595名患者中，有名患者中，有7272人为双亲之一患癌，男患者为人为双亲之一患癌，男患者为4747人，女人，女患者为患者为4848人，接近人，接近1 11 1，符合符合ADAD遗传特点。遗传特点。第二十八张，PPT共一百八十七页，创作于2022年6月I1.II1.II2.II3.III4.IV4为乳腺癌；为乳腺癌；III2.IV5.IV6为肺癌；为肺癌

25、；V1.V4为横纹肌癌；为横纹肌癌；III1为前列腺癌；为前列腺癌；III3为胰腺癌；为胰腺癌；IV5为急性白血病；为急性白血病；IV8为直肠肉瘤；为直肠肉瘤；V3V3为为Willms瘤；瘤；V6V6为角质瘤为角质瘤Li-Fraumeni综合征（综合征（LFSLFS）是以乳腺癌为主的癌家族综合征，呈）是以乳腺癌为主的癌家族综合征，呈ADAD，还还患有脑瘤，骨肉瘤，横纹肌肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌，肾上腺皮质患有脑瘤，骨肉瘤，横纹肌肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌，肾上腺皮质癌等。癌等。1 2 3 4 5 6 7 81 2 3 4 5 6 7 8IIIIIIIVV11 2 31 2 3 4第二十九张，

26、PPT共一百八十七页，创作于2022年6月2 2家族性癌家族性癌 家族性癌（家族性癌（familial familial carcinomacarcinoma）是指一个家族内多个成员患同一）是指一个家族内多个成员患同一类型的肿瘤。类型的肿瘤。如结肠癌病人有如结肠癌病人有12%-25%12%-25%有家族有家族史，因此结肠癌可认为是家族性癌。史，因此结肠癌可认为是家族性癌。家族性家族性癌癌大多不表现孟德尔式遗传，但大多不表现孟德尔式遗传，但患者的一级亲属的发病风险高于人群患者的一级亲属的发病风险高于人群3-53-5倍。倍。第三十张，PPT共一百八十七页，创作于2022年6月二、同卵双生子发病一致

27、率研究二、同卵双生子发病一致率研究 双生子调查中发现，同卵双生发病的一致率非双生子调查中发现，同卵双生发病的一致率非常高。常高。7777对白血病患者双生子调查对白血病患者双生子调查:同卵双生者发病一致率高同卵双生者发病一致率高 遗传因素遗传因素2020对同卵双生子发病部位调查对同卵双生子发病部位调查:患者患同一部位的同样肿瘤患者患同一部位的同样肿瘤 遗传因素遗传因素第三十一张，PPT共一百八十七页，创作于2022年6月三、肿瘤发病率的种族差异三、肿瘤发病率的种族差异 不同种族的人遗传素质不同，在不同人种、不同不同种族的人遗传素质不同，在不同人种、不同民族中，各种肿瘤的发病率可有显著差异。民族中

28、，各种肿瘤的发病率可有显著差异。表现在：表现在：同一肿瘤在不同人种发病率不同同一肿瘤在不同人种发病率不同:如乳腺癌：欧美人发病率较高，日本人乳腺癌的发如乳腺癌：欧美人发病率较高，日本人乳腺癌的发病率较欧美人士为低。病率较欧美人士为低。患松果体瘤：日本人比其他民族高患松果体瘤：日本人比其他民族高11111212倍。倍。黑人很少患黑人很少患EwingEwing骨瘤、睾丸癌、皮肤癌；骨瘤、睾丸癌、皮肤癌；第三十二张，PPT共一百八十七页，创作于2022年6月不同人种也有各自不同的高发肿瘤不同人种也有各自不同的高发肿瘤:如鼻咽癌中国人的发病率位居世界各民族之首，如鼻咽癌中国人的发病率位居世界各民族之首

29、，而且这种发病率不因中国人移居到其他国家而降而且这种发病率不因中国人移居到其他国家而降低。低。新加破的中国人新加破的中国人:马来人马来人:印度人印度人发病率为发病率为13.3 :3 :0.413.3 :3 :0.4移居到美国的华人鼻咽癌的发病率美国白人高移居到美国的华人鼻咽癌的发病率美国白人高3434倍倍这种种族差异的基础即是遗传因素的差异。由此可这种种族差异的基础即是遗传因素的差异。由此可知，肿瘤发生与遗传因素有关。知，肿瘤发生与遗传因素有关。第三十三张，PPT共一百八十七页，创作于2022年6月第三节第三节 遗传性肿瘤遗传性肿瘤l一些肿瘤是按孟德尔方式遗传的，亦即由单一些肿瘤是按孟德尔方式

30、遗传的，亦即由单个基因的异常决定的个基因的异常决定的l少数来源于神经或胚胎组织的肿瘤常为遗传少数来源于神经或胚胎组织的肿瘤常为遗传性肿瘤。性肿瘤。l这些肿瘤按常染色体显性遗传方式遗传，常这些肿瘤按常染色体显性遗传方式遗传，常为双侧性或多发性，发病早于散发型病例。为双侧性或多发性，发病早于散发型病例。l并有不同程度的恶变倾向，故也称为遗传性并有不同程度的恶变倾向，故也称为遗传性癌前改变癌前改变第三十四张，PPT共一百八十七页，创作于2022年6月l遗传性肿瘤虽然少见，但在肿瘤病因学研究遗传性肿瘤虽然少见，但在肿瘤病因学研究上有重要意义。上有重要意义。如视网膜母细胞瘤如视网膜母细胞瘤(AD)，神经

31、母细胞瘤，神经母细胞瘤(AD)，神，神经纤维瘤经纤维瘤(AD)，Wilms瘤瘤(AD)，家族性结肠息家族性结肠息肉肉(AD)等等第三十五张，PPT共一百八十七页，创作于2022年6月一、视网膜母细胞瘤一、视网膜母细胞瘤 （retinoblastoma RBretinoblastoma RB）是儿童眼内恶性肿瘤，发生率是儿童眼内恶性肿瘤，发生率1/210001/210001/100001/10000，多于，多于4 4岁前发病，症状为眼底在灰白肿块，岁前发病，症状为眼底在灰白肿块，猫眼、易扩散。猫眼、易扩散。部分有部分有13q13qdel(13q14)del(13q14)，伴畸形：大嘴大耳、宽鼻，

32、伴畸形：大嘴大耳、宽鼻梁、智力低下。梁、智力低下。第三十六张，PPT共一百八十七页，创作于2022年6月视网膜母细胞瘤（RB）遗传性非遗传性（散发型）AD遗传散发 家族史 无双侧单侧(约90%）早发1.5岁前发病晚发2岁以后发病2025%7580%第三十七张，PPT共一百八十七页，创作于2022年6月KnudsonKnudson提出二次突变学说：提出二次突变学说：他认为视母细胞瘤的发生需经二次以上突变。他认为视母细胞瘤的发生需经二次以上突变。生殖生殖细胞细胞 突变突变I I个体体细胞个体体细胞（突变基因）（突变基因）突变突变IIII恶性恶性细胞细胞增殖优势增殖优势恶性恶性肿瘤肿瘤第三十八张，P

33、PT共一百八十七页，创作于2022年6月分子水平研究表明：分子水平研究表明：视母视母C C瘤基因瘤基因(RB)(RB)抑癌基因抑癌基因 正常人正常人 RBRBRBRB纯合子纯合子 生殖细胞突变后形成杂合子生殖细胞突变后形成杂合子RBrb RBrb，由于，由于rbrb为隐性，杂合子为隐性，杂合子RBrbRBrb仍具抑癌功能，所以是携仍具抑癌功能，所以是携带者；带者；再发生一次突变再发生一次突变 形成纯合子形成纯合子rbrbrbrb或半合或半合子子rbrb，才失去抑癌功能而致恶性转化。，才失去抑癌功能而致恶性转化。第三十九张，PPT共一百八十七页，创作于2022年6月RbRb的分子功能的分子功能

34、(1)(1)主要是可以和肿瘤抗原相互作用：主要是可以和肿瘤抗原相互作用：SV40 SV40 T T抗原，腺病毒抗原，腺病毒E1AE1A抗原，人类乳头瘤病毒抗原，人类乳头瘤病毒E7E7抗原，抗原，可结合到可结合到RBRB的的379792379792残基区域。残基区域。(2)RB(2)RB产物可抑制部分致癌蛋白。产物可抑制部分致癌蛋白。(3)RB(3)RB还有抑制细胞增殖的作用。还有抑制细胞增殖的作用。抑癌机理抑癌机理:主要是它去磷酸化后，与细胞转录因主要是它去磷酸化后，与细胞转录因子子(E2F)结合而抑制细胞周期由结合而抑制细胞周期由G1S期的进展，期的进展，从而抑制细胞增殖。从而抑制细胞增殖。

35、第四十张，PPT共一百八十七页，创作于2022年6月E2FP活性活性E2FRB基因组基因组DNA和和dNTP合成酶系合成酶系非活性复合物非活性复合物G1 晚期晚期G1S 期期G1 Cdk-cyclin Cdk2-cyclinA晚晚 G1 期期晚晚 S 期期G0去磷酸化去磷酸化非活性非活性RBcyclin1Cdk2cyclinACdk2 哺乳动物细胞中哺乳动物细胞中RBRB蛋白在蛋白在G G!期调节向期调节向S S期转移期转移中的作用模型中的作用模型 E2FE2F是一个转录因子，为活化是一个转录因子，为活化dNTPdNTP和和DNADNA合合成酶系中多种酶蛋白基因所必需的成酶系中多种酶蛋白基因所

36、必需的 RBRB是肿瘤抑制基因是肿瘤抑制基因RbRb的编码蛋白。的编码蛋白。第四十一张，PPT共一百八十七页，创作于2022年6月RBrbrb染色体丢失染色体丢失rbrb 不分离不分离rbrbrb体体细细胞胞重重组组rbrb染染色色体体缺缺失失rbrb基基因因突突变变视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤(RB)(RB)杂合性丢失机制杂合性丢失机制 第四十二张，PPT共一百八十七页，创作于2022年6月二、肾母细胞瘤（二、肾母细胞瘤（WilmsWilms瘤，瘤，WT)WT)婴幼儿恶性胚胎肿瘤，婴幼儿恶性胚胎肿瘤，婴幼儿恶性胚胎肿瘤，婴幼儿恶性胚胎肿瘤，患者腹部有无症状的肿患者腹部有无症状的肿患者腹部有无

37、症状的肿患者腹部有无症状的肿块。块。块。块。发病率为发病率为发病率为发病率为1/100001/10000，3/43/43/43/4的肿瘤发生在的肿瘤发生在的肿瘤发生在的肿瘤发生在4 4岁以前，岁以前，岁以前，岁以前，90%90%90%90%在在在在20202020岁前发生。岁前发生。岁前发生。岁前发生。可分为遗传型和非遗传型。可分为遗传型和非遗传型。可分为遗传型和非遗传型。可分为遗传型和非遗传型。遗传性遗传性遗传性遗传性 非遗传性（散发型）非遗传性（散发型）非遗传性（散发型）非遗传性（散发型）l l ADAD遗传遗传 散发散发l 双侧双侧 单侧单侧 l 早发早发 晚发晚发l 38%62%38%

38、62%第四十三张，PPT共一百八十七页，创作于2022年6月研究表明：研究表明：WilmsWilms瘤基因瘤基因(WT)(WT)是一种抑癌基因，是一种抑癌基因，基因产物为一种有锌指结构的蛋白质，与早期生基因产物为一种有锌指结构的蛋白质，与早期生长反应基因（长反应基因（EGR-1)EGR-1)的的DNADNA相结合而抑制其转录相结合而抑制其转录激活作用。激活作用。患者的肿瘤组织中有患者的肿瘤组织中有WTWT的纯合缺失，其正常组织中的纯合缺失，其正常组织中则为杂合子。则为杂合子。WilmsWilms瘤发生机理可能与视网膜母细胞瘤相瘤发生机理可能与视网膜母细胞瘤相同。同。第四十四张，PPT共一百八十

39、七页，创作于2022年6月lWilmsWilms瘤如伴有无虹瘤如伴有无虹膜，泌尿生殖道畸形，膜，泌尿生殖道畸形，智力低下，则称为智力低下，则称为WAGRWAGR综合征。该综合综合征。该综合征患者有征患者有1111号染色体号染色体短臂的中间缺失，短臂的中间缺失，del(11)(p13),del(11)(p13),因此因此认为认为11p1311p13位点载有位点载有肿瘤抑制基因。肿瘤抑制基因。第四十五张，PPT共一百八十七页，创作于2022年6月三、神经母细胞瘤三、神经母细胞瘤三、神经母细胞瘤三、神经母细胞瘤（NeuroblatomaNeuroblatoma，NB)NB)一种儿童常见的恶性胚胎瘤，

40、一种儿童常见的恶性胚胎瘤，一种儿童常见的恶性胚胎瘤，一种儿童常见的恶性胚胎瘤，起源于神经嵴，发病率约起源于神经嵴，发病率约1/100001/10000。有的有的有的有的NBNBNBNB还并发神经纤维瘤，神经节瘤，嗜铬细胞瘤等。还并发神经纤维瘤，神经节瘤，嗜铬细胞瘤等。还并发神经纤维瘤，神经节瘤，嗜铬细胞瘤等。还并发神经纤维瘤，神经节瘤，嗜铬细胞瘤等。可分为遗传型和非遗传型。可分为遗传型和非遗传型。可分为遗传型和非遗传型。可分为遗传型和非遗传型。遗传性遗传性 非遗传性（散发型）非遗传性（散发型）l ADAD遗传遗传 散发散发l 早发早发 晚发晚发l 多发多发 单发单发l 20%80%20%80%

41、致病基因定位于致病基因定位于1p36。该基因的第一次突变可能只干扰。该基因的第一次突变可能只干扰神经嵴的正常发育，第二次突变才导致恶性肿瘤的发生。神经嵴的正常发育，第二次突变才导致恶性肿瘤的发生。第四十六张，PPT共一百八十七页，创作于2022年6月 同是一种肿瘤同是一种肿瘤,为什么既有遗传型又有为什么既有遗传型又有散发型散发型?发病年龄又不同呢发病年龄又不同呢?1971 1971年年KnudsonKnudson为解释家族性为解释家族性(遗传型遗传型)视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤提出二次突变学说提出二次突变学说(two(two hits theory),hits theory),解释这种现象解

42、释这种现象第四十七张，PPT共一百八十七页，创作于2022年6月恶性肿瘤的发生需经恶性肿瘤的发生需经两次两次以上的突变。以上的突变。遗传性病例中遗传性病例中，第一次突变发生于，第一次突变发生于生殖细胞生殖细胞，结果，结果个体每一个细胞均带有一个突变，成为突变的杂合子。个体每一个细胞均带有一个突变，成为突变的杂合子。在此基础上发生的第二次突变是在此基础上发生的第二次突变是体细胞突变。体细胞突变。两次突变累加，即可完成始动两次突变累加，即可完成始动（initiation)，而从良，而从良性细胞变成恶性细胞。性细胞变成恶性细胞。恶性细胞在一定条件下，形成增殖优势，即可完成促恶性细胞在一定条件下，形成

43、增殖优势，即可完成促进阶段进阶段,形成恶性细胞克隆。形成恶性细胞克隆。因此，遗传型病例常为双侧或多发且发病较早。因此，遗传型病例常为双侧或多发且发病较早。生殖生殖细胞细胞 突变突变I I个体体细胞个体体细胞（突变基因）（突变基因）突变突变IIII恶性恶性细胞细胞增殖优势增殖优势恶性恶性肿瘤肿瘤第四十八张，PPT共一百八十七页，创作于2022年6月在在非遗传性病例非遗传性病例中，中，两次突变两次突变都是体细胞突变都是体细胞突变，而且必须，而且必须在同一个体细胞中两次发生独立才能完成始在同一个体细胞中两次发生独立才能完成始动的过程。这种机会比较少，需要经过漫长动的过程。这种机会比较少，需要经过漫长

44、过程的积累。过程的积累。因此非遗传性肿瘤多为单发，且发病因此非遗传性肿瘤多为单发，且发病较晚。较晚。个体体个体体细胞细胞突变突变I I体细胞体细胞（突变基因）（突变基因）突变突变IIII恶性恶性细胞细胞增殖优势增殖优势恶性恶性肿瘤肿瘤第四十九张，PPT共一百八十七页，创作于2022年6月正常细胞转化为恶性细胞需要两次以上的突变正常细胞转化为恶性细胞需要两次以上的突变事件的发生事件的发生l正正常常人人约约有有10101414个个细细胞胞，在在人人的的整整个个一一生生中中约约进进行行10101616次次细细胞胞分分裂裂，人人体体的的自自发发突突变变频频率率约约为为1.4101.410-10-10，

45、实实际际上上加加上上辐辐射射和和自自然然界界普普遍遍存存在在的的致致突突变变剂剂的的影影响响，突突变变频频率率要要远远高高于于这这个个数数值值。如如果果单单个个突突变变可可以以致致癌癌，仅仅据据自自发发突突变变率率计计算算，人人一一生生中中大大约约有有2828细细胞胞将将癌癌变变，那那么么癌症将是日常事件。癌症将是日常事件。第五十张，PPT共一百八十七页，创作于2022年6月总结：总结：Alfred Knudson Alfred Knudson 两次打击（两次打击（two hittwo hit）学说：）学说：l连续两次基因突变使正常细胞转化为癌细胞。连续两次基因突变使正常细胞转化为癌细胞。l生

46、殖生殖细胞突变细胞突变+体体细胞突变细胞突变 遗传性肿瘤遗传性肿瘤l正常体细胞正常体细胞两次两次突变突变 散发性肿瘤散发性肿瘤第五十一张，PPT共一百八十七页，创作于2022年6月第四节第四节 遗传性癌前病变遗传性癌前病变 一些单基因遗传的疾病和综合征中，有一些单基因遗传的疾病和综合征中，有不同程度的恶性肿瘤倾向，称为癌前病变不同程度的恶性肿瘤倾向，称为癌前病变（precancerous lesion)precancerous lesion)。其遗传方式。其遗传方式大部分为常染色体显性。大部分为常染色体显性。第五十二张，PPT共一百八十七页，创作于2022年6月一、家族性结肠息肉综合征一、家族

47、性结肠息肉综合征（Familial Polyposis Coli,FPC)常染色体显性遗传，常染色体显性遗传，群体发病率为群体发病率为1/1000001/100000。特征：为病变局限于结肠和直肠，息肉为腺瘤性特征：为病变局限于结肠和直肠，息肉为腺瘤性数目可多可少，十几岁时即可能开始恶变为腺癌，数目可多可少，十几岁时即可能开始恶变为腺癌，4040岁前多恶变为癌。岁前多恶变为癌。第五十三张，PPT共一百八十七页，创作于2022年6月 致病基因：致病基因：APCAPC是一种抑癌基因，位于是一种抑癌基因，位于5q21-q225q21-q22，在其有杂合性缺失的基础上，又经癌基因在其有杂合性缺失的基础

48、上，又经癌基因KRAS2KRAS2、抑癌基因抑癌基因DCCDCC、p53p53等的多步变化，才形成结肠腺癌。等的多步变化，才形成结肠腺癌。IV 1 2 3II 1 2 3 4 5 I 1 2III 1 2 3 4 5 第五十四张，PPT共一百八十七页，创作于2022年6月第五十五张，PPT共一百八十七页，创作于2022年6月二、神经纤维瘤（二、神经纤维瘤（二、神经纤维瘤（二、神经纤维瘤（Neurofibromatosis,NF)Neurofibromatosis,NF)Neurofibromatosis,NF)Neurofibromatosis,NF)常染色体显性遗传，常染色体显性遗传，常染色

49、体显性遗传，常染色体显性遗传，患者沿躯干的外周神经有多发的神经纤维瘤。患者沿躯干的外周神经有多发的神经纤维瘤。患患者的皮肤有牛奶咖啡斑和纤维瘤样皮肤瘤，如者的皮肤有牛奶咖啡斑和纤维瘤样皮肤瘤，如有有6 6 6 6个以上直径超过个以上直径超过个以上直径超过个以上直径超过1.5cm1.5cm的牛奶咖啡斑即可诊断的牛奶咖啡斑即可诊断的牛奶咖啡斑即可诊断的牛奶咖啡斑即可诊断为该病。在儿童期，皮肤中即可出现神经纤维瘤，为该病。在儿童期，皮肤中即可出现神经纤维瘤，为该病。在儿童期，皮肤中即可出现神经纤维瘤，为该病。在儿童期，皮肤中即可出现神经纤维瘤，主要分布于躯干，从针尖至橘子大小。主要分布于躯干，从针尖

50、至橘子大小。主要分布于躯干，从针尖至橘子大小。主要分布于躯干，从针尖至橘子大小。3%3%3%3%15%15%可恶变为纤维肉瘤、鳞癌和神经纤维肉瘤。可恶变为纤维肉瘤、鳞癌和神经纤维肉瘤。可恶变为纤维肉瘤、鳞癌和神经纤维肉瘤。可恶变为纤维肉瘤、鳞癌和神经纤维肉瘤。第五十六张，PPT共一百八十七页，创作于2022年6月致病基因致病基因NFNF位于位于11q11.211q11.2，是一种抑癌基因，其，是一种抑癌基因，其产物有特异的抑制产物有特异的抑制RASRAS癌基因癌基因的作用。的作用。第五十七张，PPT共一百八十七页，创作于2022年6月三、基底细胞痣综合征三、基底细胞痣综合征（Basal Cel