基因突变分子.ppt

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1、关于基因突变的分子第一张，PPT共四十五页，创作于2022年6月基因突变的分子细胞生物学效应基因突变的分子细胞生物学效应n前言n基因突变导致蛋白功能改变n基因突变引起性状改变的机制第二张，PPT共四十五页，创作于2022年6月基因突变基因突变蛋白功能改变蛋白功能改变细胞细胞效应效应性状改变性状改变第三张，PPT共四十五页，创作于2022年6月前言前言 人体疾病是细胞病变的综合反映，而细胞人体疾病是细胞病变的综合反映，而细胞病变则是细胞在致病因素的作用下，组成细胞病变则是细胞在致病因素的作用下，组成细胞的若干分子相互作用的结果。生物因素、理化的若干分子相互作用的结果。生物因素、理化因素和遗传因素

2、都可能通过各种途径影响到细因素和遗传因素都可能通过各种途径影响到细胞内的成分，从而导致细胞病变。胞内的成分，从而导致细胞病变。第四张，PPT共四十五页，创作于2022年6月基因突变引起蛋白功能改变基因突变引起蛋白功能改变n突变影响活性蛋白的生物合成突变影响活性蛋白的生物合成n突变改变了蛋白质的功能效应突变改变了蛋白质的功能效应n突变蛋白的细胞定位与病变位置的关系突变蛋白的细胞定位与病变位置的关系n蛋白质的分子异常与临床表现的关系蛋白质的分子异常与临床表现的关系第五张，PPT共四十五页，创作于2022年6月第六张，PPT共四十五页，创作于2022年6月一、突变蛋白一、突变蛋白n原发性损害原发性损

3、害(primary abnormalities)突变改变了蛋白质的一级结构突变改变了蛋白质的一级结构n继发性损害继发性损害(secondary abnormalities)突变干扰多肽链的合成过程突变干扰多肽链的合成过程第七张，PPT共四十五页，创作于2022年6月突变蛋白突变蛋白突变与疾病的关系突变与疾病的关系突突变变涉及的涉及的步步骤骤原原发损发损害害病例病例继发继发性性损损害害病例病例核苷酸序列转录、RNA剪切地中海贫血、HPFH转录的调节急性间隙性卟啉症mRNA翻译地中海贫血翻译的调节急性间隙性卟啉症多肽多肽链折叠LDL受体突变2型翻译后修饰Ehlers-Danlos综合征三维空间构象

4、亚单位聚合、细胞定位胶原形成缺陷亚单位聚合和亚细胞定位的调节Zellweger综合征、I细胞病生物学功能蛋白质降解Tay-Sachs病蛋白质降解的调节未知第八张，PPT共四十五页，创作于2022年6月影响影响mRNA和蛋白质合成的突变和蛋白质合成的突变n影响影响mRNA和蛋白质合成的原发缺陷和蛋白质合成的原发缺陷 例如：例如：-珠蛋白生成障碍性贫血珠蛋白生成障碍性贫血 点突变导致转录受阻点突变导致转录受阻 -珠蛋白生成减少珠蛋白生成减少第九张，PPT共四十五页，创作于2022年6月n影响影响mRNA和蛋白质合成速率的继发缺陷和蛋白质合成速率的继发缺陷 例如：急性间隙性卟啉症例如：急性间隙性卟啉

5、症血红素的合成与急性卟啉症的发生血红素的合成与急性卟啉症的发生第十张，PPT共四十五页，创作于2022年6月例如：急性间隙性卟啉症例如：急性间隙性卟啉症 缺缺乏乏PBG脱脱氨氨酶酶使使细细胞胞内内ALA、胆胆色色素素原原不不能能转转化化为为血血红红素素，血血红红素素含含量量下下降降；而而血血红红素素的的下下降降则则调调节节着着ALA合合成酶表达的增加成酶表达的增加ALA和胆色素原更严重的积聚，导致疾病。和胆色素原更严重的积聚，导致疾病。第十一张，PPT共四十五页，创作于2022年6月急性间隙性卟啉症急性间隙性卟啉症（青春期以后出现神经系统症状）急性间隙性卟啉症患者急性间隙性卟啉症患者患患有有急

6、急性性间间隙隙性性卟卟啉啉症症的的英英王王乔乔治治第十二张，PPT共四十五页，创作于2022年6月影响蛋白质结构的突变影响蛋白质结构的突变 n改变蛋白质结构的原发性突变改变蛋白质结构的原发性突变例例如如：Huntington 舞舞蹈蹈病病第十三张，PPT共四十五页，创作于2022年6月例如：例如：Huntington 舞蹈病舞蹈病第十四张，PPT共四十五页，创作于2022年6月n影响蛋白质结构的继发性因素影响蛋白质结构的继发性因素-翻译后修饰缺陷翻译后修饰缺陷 例如：例如：Ehlers-Danlos综合征综合征型型 赖赖氨氨酸酸羟羟化化酶酶缺缺陷陷所所致致，胶胶原原分分子子上上的的赖赖氨氨酸酸

7、不不能能被被羟羟化化，使使胶胶原原分分子子间间的的连连结结发发生生障障碍碍，而而不不能能适适应应于于组组织织细细胞胞内内胶胶原原网网络络结结构构的的形形成成，最最终终而而导导致致结结缔缔组组织织的的结结构构改变和功能紊乱。改变和功能紊乱。第十五张，PPT共四十五页，创作于2022年6月Ehlers-Danlos综合征综合征第十六张，PPT共四十五页，创作于2022年6月影响蛋白质的亚细胞定位的因素影响蛋白质的亚细胞定位的因素 n影响蛋白质细胞转运的原发缺陷影响蛋白质细胞转运的原发缺陷 例如：甲基丙二氨酸尿症甲基丙二氨酸尿症 甲基丙二酰辅酶甲基丙二酰辅酶A羧基变位酶基因突变，羧基变位酶基因突变，

8、使其不能进入线粒体。线粒体内的甲基丙酰使其不能进入线粒体。线粒体内的甲基丙酰CoA因此不能转变为琥珀酰因此不能转变为琥珀酰CoA，在线粒体内，在线粒体内堆积而发病。堆积而发病。第十七张，PPT共四十五页，创作于2022年6月n 影响蛋白质细胞内转运的继发因素影响蛋白质细胞内转运的继发因素 例如：例如：I-细胞病细胞病 溶酶体内的酸性水解酶的转运受阻，甘露糖溶酶体内的酸性水解酶的转运受阻，甘露糖转变为转变为M-6-P的酶缺陷，致酸性水解酶不能进的酶缺陷，致酸性水解酶不能进入溶酶体而堆积于细胞质中并释放到体液中。入溶酶体而堆积于细胞质中并释放到体液中。第十八张，PPT共四十五页，创作于2022年6

9、月I-细胞病细胞病 患者具有多种临床效应，患者具有多种临床效应，包括骨骼异常、严重包括骨骼异常、严重的生长迟缓和智力低下等。的生长迟缓和智力低下等。第十九张，PPT共四十五页，创作于2022年6月影响蛋白质与其它因子结合的突变影响蛋白质与其它因子结合的突变 n影响亚单位组装成多聚体相互集积的原发突变影响亚单位组装成多聚体相互集积的原发突变 例如：成骨不全症例如：成骨不全症 蛋白亚单位亲和力减低，如蛋白亚单位亲和力减低，如型胶原组装型胶原组装异常致使骨发育不良。异常致使骨发育不良。第二十张，PPT共四十五页，创作于2022年6月n由于不能形成多聚体蛋白而引起继发性功能缺陷由于不能形成多聚体蛋白而

10、引起继发性功能缺陷 例如：例如：Zellweger综合征综合征（脑（脑-肝肝-肾综合症）肾综合症）孪孪生生兄兄弟弟中中一一为为Z Ze el ll lw we eg ge er r综综合合征征患患者者（右右），一一正正常常。第二十一张，PPT共四十五页，创作于2022年6月影响辅基或辅助因子与蛋白质结合、去除的突变影响辅基或辅助因子与蛋白质结合、去除的突变 n影响辅助因子与蛋白质结合的原发突变影响辅助因子与蛋白质结合的原发突变 例如：同型胱氨酸尿症例如：同型胱氨酸尿症 本病的分子缺陷是由于基因缺陷而致胱硫本病的分子缺陷是由于基因缺陷而致胱硫醚合成酶与辅助因子磷酸吡哆醛的结合障碍而醚合成酶与辅助

11、因子磷酸吡哆醛的结合障碍而失去活性。大剂量的吡哆醛失去活性。大剂量的吡哆醛(维生素维生素B6)具有一具有一定的治疗作用定的治疗作用 第二十二张，PPT共四十五页，创作于2022年6月第二十三张，PPT共四十五页，创作于2022年6月结构基因的突变降低了突变蛋白的稳定性结构基因的突变降低了突变蛋白的稳定性 n 许多结构基因的突变者导致由其所编码的蛋白许多结构基因的突变者导致由其所编码的蛋白稳定性降低，而导致遗传病的发生。稳定性降低，而导致遗传病的发生。第二十四张，PPT共四十五页，创作于2022年6月二、突变对蛋白质功能产生了多种不同的效应二、突变对蛋白质功能产生了多种不同的效应n功能丢失的突变

12、功能丢失的突变n功能加强的突变功能加强的突变n新特性的突变新特性的突变Von willebrand Von willebrand 病，病，vWFvWF与血与血小板结合的功能加强，不易从小板结合的功能加强，不易从血小板上分离，患者损伤时，血小板上分离，患者损伤时，带有带有vWFvWF的血小板的凝血作用减弱。的血小板的凝血作用减弱。第二十五张，PPT共四十五页，创作于2022年6月突变对蛋白功能的效应突变对蛋白功能的效应第二十六张，PPT共四十五页，创作于2022年6月三、突变蛋白的细胞定位与病理生理发生部三、突变蛋白的细胞定位与病理生理发生部位位n组织特异性蛋白组织特异性蛋白（tissue-sp

13、ecific protein）突变突变 一般情况下，组织特异性蛋白的突变所引起的病理生理改变常局限于原发的特定的组织内部。第二十七张，PPT共四十五页，创作于2022年6月n持家蛋白的突变持家蛋白的突变 持家蛋白突变所引起的临床效应通常局限在一个或几个持家蛋白起特殊作用的组织中。第二十八张，PPT共四十五页，创作于2022年6月四、突变蛋白质分子病理学与相应疾病的临床表四、突变蛋白质分子病理学与相应疾病的临床表型之间的关系型之间的关系n同一基因的不同突变产生不同的临床表型同一基因的不同突变产生不同的临床表型 同一单基因（基因座）的不同突变产生极其不同的临床表型意味着遗传异质性（等位基因异质性）

14、与临床异质性之间存在着因果联系。第二十九张，PPT共四十五页，创作于2022年6月n突变所引起的结果有时尚无法预测突变所引起的结果有时尚无法预测 目前在很多情况下，尚不能估计或推测某一突变应该或不应该引起这样或那样的生化或临床表型。第三十张，PPT共四十五页，创作于2022年6月基因突变引起性状改变的机制基因突变引起性状改变的机制 n先天性代谢病（遗传性酶病）先天性代谢病（遗传性酶病）n分子病分子病第三十一张，PPT共四十五页，创作于2022年6月一、基因突变可引起酶分子的缺陷一、基因突变可引起酶分子的缺陷 n结构基因突变引起的酶结构改变结构基因突变引起的酶结构改变 酶完全失去活性；酶具一定程

15、度的活性，但稳定性降低，容易被迅速裂解而失去活性；酶与底物的亲和力降低。复合酶的酶蛋白分子与辅助因子的亲和力下降。n调节基因突变引起酶合成速度下降调节基因突变引起酶合成速度下降第三十二张，PPT共四十五页，创作于2022年6月二、酶缺陷通过引起代谢缺陷而使机体致病二、酶缺陷通过引起代谢缺陷而使机体致病酶的生成和体内酶促反应酶的生成和体内酶促反应第三十三张，PPT共四十五页，创作于2022年6月n膜转运酶的缺陷膜转运酶的缺陷 例如：色氨酸加氧酶缺乏症例如：色氨酸加氧酶缺乏症 患者肠粘膜细胞上缺乏色氨酸的转运酶（色氨酸加氧酶），因而色氨酸不能被吸收。色氨酸是细胞内合成烟酰胺、5-羟色胺等的原材料，

16、色氨酸的缺乏导致烟酰胺和5-羟色胺不能生成，从而使整个机体的代谢过程发生紊乱。临床上主要表现为：反复发作的小脑运动失调、皮肤粗糙和色素沉着或表皮破溃等。第三十四张，PPT共四十五页，创作于2022年6月色氨酸代谢示意图色氨酸代谢示意图第三十五张，PPT共四十五页，创作于2022年6月n 酶缺陷导致中间产物或底物的堆积酶缺陷导致中间产物或底物的堆积 例如：半乳糖血症例如：半乳糖血症第三十六张，PPT共四十五页，创作于2022年6月 体内半乳糖代谢途径体内半乳糖代谢途径第三十七张，PPT共四十五页，创作于2022年6月n次要代谢途径的开放，有可能引起某些副产物次要代谢途径的开放，有可能引起某些副产

17、物的推积的推积 例如：苯丙酮尿症例如：苯丙酮尿症n酶缺陷使代谢终产物减少或缺乏酶缺陷使代谢终产物减少或缺乏 例如：白化病例如：白化病第三十八张，PPT共四十五页，创作于2022年6月 苯丙氨酸与酪氨酸代谢苯丙氨酸与酪氨酸代谢1 1 苯丙酮尿症苯丙酮尿症 2 2 尿黑酸尿症尿黑酸尿症 3 3 白化病白化病第三十九张，PPT共四十五页，创作于2022年6月n酶缺陷导致反馈抑制减弱酶缺陷导致反馈抑制减弱 肾上腺皮质激素的合成肾上腺皮质激素的合成第四十张，PPT共四十五页，创作于2022年6月 21-羟化酶的缺陷，使孕酮和17-羟孕酮不能转化为醛固酮和可的松等盐皮质激素与糖皮质激素，却形成大量的雄烯二

18、酮和睾酮。由于血中皮质激素的缺乏，可负反馈性地促使垂体分泌过量的促肾上腺皮质激素(ACTH)，使肾上腺皮质增生。结果并不能增加皮质激素的合成，而继续使睾酮等性激素大量合成。第四十一张，PPT共四十五页，创作于2022年6月n例如：先天性肾上腺皮质增生症例如：先天性肾上腺皮质增生症 男男婴婴患患者者刚刚出出生生时时，外外生生殖殖器器正正常常或或稍稍大大，但但不不久久之之后后，即即体体重重迅迅速速增增长长，出出现现阴阴毛毛、腋腋毛毛（但但睾睾丸丸不不发发育育）等等一一系系列列假假性性早早熟熟现现象象。女女婴婴患患者者刚刚出出生生时时就就表表现现出出外外生生殖殖器器异异常常，阴阴蒂蒂肥肥大大，大大阴

19、阴唇唇发发育育，随随着着年年龄龄的的增增长长逐逐渐渐男男性化，性化，3岁以后就可出现阴毛等假性畸形现象。岁以后就可出现阴毛等假性畸形现象。第四十二张，PPT共四十五页，创作于2022年6月三、基因突变引起非酶蛋白分子的缺陷三、基因突变引起非酶蛋白分子的缺陷而导致分子病的发生而导致分子病的发生 基因突变除了引起酶蛋白的缺陷以外，还可以通过影响非酶蛋白分子的结构和数量，而导致性状的改变，甚至疾病的发生。非酶蛋白分子结构和数量的异常所引起的疾病，统称为分子病（molecular disease）。第四十三张，PPT共四十五页，创作于2022年6月n分子病分子病 运输蛋白、免疫蛋白、膜载体蛋白、受体蛋白运输蛋白、免疫蛋白、膜载体蛋白、受体蛋白 第四十四张，PPT共四十五页，创作于2022年6月感感谢谢大大家家观观看看第四十五张，PPT共四十五页，创作于2022年6月