医学免疫学培训课件-B淋巴细胞介导的体液免疫应答.ppt

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1、第十四章,B淋巴细胞介导的体液免疫应答,特异性体液免疫应答（humoral immune response） ： Ag 诱导 抗原特异性B细胞活化、增殖 浆细胞 分泌特异性Ab (存在于体液中）,B细胞识别的抗原: T细胞依赖抗原（TD-Ag）：需要Th细胞辅助 T细胞非依赖抗原（TI-Ag）,第一节,B细胞对TD抗原的免疫应答,一、B细胞对TD抗原的识别: B细胞经由BCR识别抗原； 需要抗原特异性Th细胞辅助。,脂类和小分子物质；,BCR可特异识别完整Ag的天然构象，或识别蛋白质,降解所暴露的空间构象；,单识别，无需APC对抗原进行加工处理，亦无MHC,限制性。,（一）BCR识别Ag的特点

2、： 不仅能识别蛋白质Ag，还能识别肽、核酸、多聚糖、,（二）BCR识别Ag对B细胞激活有两个作用： BCR特异结合Ag，产生B细胞活化的第一信号； B细胞内化与其BCR结合的Ag，并进行加工处 理，形成Ag肽-MHC-II类分子复合物，供Ag特异性 Th细胞识别，活化的Th细胞通过表达的CD40L与B 细胞上CD40结合，为B细胞活化提供第二信号。 *Ag特异性B细胞与Th细胞须识别同一Ag分子的 不同表位才能相互作用。,二、B细胞活化需要的信号 B细胞活化也需要双信号和多种细胞因子参与。 （一）B细胞活化的第一信号 1.第一活化信号经由Ig/Ig传入胞内：,BCR复合体,BCR被Ag所交联，

3、由Ig/Ig将识别信号传入胞内 激活与Ig/Ig胞内区相连的PTK （Blk、Fyn、Lyn) Ig/Ig胞内区ITAM磷酸化,募集并活化Syk,参与并调控B细胞激活、增殖相关基因表达,钙调磷酸酶 NFAT,PKC NF-B,MAPK AP-1,B细胞活化信号,的始动,BCR复合物介导的胞内信号转导,2. B细胞活化中共受体（coreceptor)的作用:,CD21（CR2）:识别结合于Ag的补体成分C3d； CD19:胞质区有多个保守的酪氨酸残基，能募集含有 SH2结构域的信号分子，加强膜信号传导； CD81：4次跨膜分子，连接CD19和CD21，稳定 CD19/CD21/ CD81复合物。

4、,B细胞活化共受体复合物：CD19/CD21/ CD81复合物,共受体的作用： 明显降低Ag激活B细胞的域值，大大提高B细胞 对抗原刺激的敏感性。,CD19/CD21/CD81复合物,（二）B细胞活化的第二信号 由B细胞和Th细胞表面多个黏附分子对的相互作 用所提供，其中最重要的是：CD40与CD40L。 CD40：主要表达于B细胞、单核细胞和DC表面 CD40L：主要表达于活化的CD4+ Th细胞和肥大 细胞表面。,（三）T、B细胞相互作用与B细胞免疫应答,形成Ag肽-MHC II类分子复合物 提呈给Th的TCR,提供Th细胞活化的 第一信号,1.B细胞提呈抗原活化T细胞 BCR识别并结合A

5、g Ag-Ab复合物内化,提供Th细胞活化的 第二信号,B细胞识别Ag后 表达B7分子,Th细胞膜上的 CD28分子,2.活化的Th细胞提供B细胞活化的第二信号,提供B细胞活化的 第二信号,活化T细胞表达 CD40L,B细胞表面组成性表达的 CD40,3.活化的Th细胞分泌CKs促进B细胞活化、增殖与分化,活化Th细胞分泌多种细胞因子 Th1：IL-2、IFN-; Th2：IL-4、IL-5、IL-6等 诱导B细胞的活化、增殖与分化,Th与B细胞间的相互作用特点： 只有特异性识别同一抗原分子的Th与B细胞间才 能发生相互作用，且其作用受MHC II类分子限制； Th与B细胞之间的直接接触和相互

6、作用是通过B 细胞的抗原提呈作用来实现的。,三、B细胞的增殖和终末分化,浆细胞,产生抗体,静息B细胞,Ag刺激,Bm 在B细胞活化、增殖及终末分化过程中，均需Th细胞 的辅助，各阶段受不同细胞因子调节。 Th辅助B细胞的部位： 外周淋巴器官的T细胞区、生发中心。,浆细胞,Bm,四、B细胞在生发中心(germinal center)的分化成熟 在外周淋巴器官的T细胞区激活的部分B细胞 进入 初级淋巴小结（初级淋巴滤泡） 分裂增殖，形成生发中心（次级淋巴滤泡）,暗区：紧密聚集的生发中心母细胞 和很少的FDC 生发中心 明区：分散的生发中心细胞和众多FDC,生发中心：,主要由增殖的B细胞组成，约10

7、%抗原特异性T细胞。,生发中心的重要性：,为B细胞提供一个合适的发育微环境。 生发中心的FDC通过其表面FcR和CR（CD21)将 Ag和免疫复合物长期滞留在其表面持续向B细胞提 供Ag信号； B细胞摄取、处理、提呈Ag，使Th激活； 活化的Th通过其表面CD40L及所分泌的多种CKs， 辅助B细胞增殖和分化。,* 生发中心母细胞每次分裂中，其BCR的V区基因发生,1/1000bp 突变( 点突变，高频突变) ，形成高亲和力,BCR。,* 存活的表达高亲和力BCR的抗原特异性B细胞 摄入,FDC所携带的抗原，并加工、提呈给生发中心活化的,Th细胞 在Th细胞辅助下增殖分化 产生高亲和力,的抗体

8、(即Ig亲合力成熟 ),（一）体细胞高频突变(somatic hypermutation)与,Ig亲合力成熟 (affinity maturation),体细胞高频突变发生条件： 发生在成熟B细胞已完成V基因重排的基础上； 发生在Ag刺激后外周淋巴器官生发中心的B细胞； 体细胞高频突变意义： 不仅增加Ab的多样性，还可导致抗体的亲和力成熟。,（二）Ig的类别转换(class switching) 定义： B细胞Ig V区基因重排完成后，其子代细胞的,Ig均具有相同V区（即结合Ag 的特异性相同），在增殖,分化的过程中，其Ig C区基因可发生类别转换。,遗传学基础：同一V区基因与不同重链C基因的

9、重排。,影响Ig类别转换的因素： Ag种类 Th细胞分泌的多种CKs的作用,（三）浆细胞的形成 浆细胞： 又称抗体形成细胞（antibody forming cell ，AFC） 主要特点：高效合成、分泌抗体 表1 浆细胞的一些特性,离开生发中心进入再循环,（四）记忆性B细胞（memory B cell,Bm)的产生 长寿命、低增殖细胞 表达mIg，但产生Ab 相同Ag,迅速活化、增殖、分化 大量高亲和力特异性Ab,Ag,B细胞活化、增殖、分化,迁移 初级淋巴滤泡 FDC-B-Th相互作用 B细胞大量增殖，形成生发中心,体细胞高频突变； Ig亲和力成熟、类别转换,FDC-B-Th相互作用,浆细

10、胞,Bm,参与再循环， 相同Ag再次刺激 大量高亲和力特异性Ab （主要为IgG),浆细胞,IgM （亲和力 低，量少）,迁入骨髓(多） 合成分泌Ab,迁入髓质(少）,上页,下页,返回,退出,第二节,B细胞对TI抗原的免疫应答,胸腺非依赖抗原（TI-Ag）: 种类：细菌多糖、多聚鞭毛蛋白、脂多糖等 特征：不易降解，能激活初始B细胞而无需 Th细胞的辅助。 分类： TI-1、 TI-2,（一）B细胞对TI-1抗原发生的应答 TI-1抗原（B细胞丝裂原）：LPS等 Ag表位与BCR结合 诱导B细胞增殖、,分化,丝裂原成分与 B细胞上相应受体结合,TI-1抗原激活B细胞的机制,（一）B细胞对TI-1

11、抗原发生的应答 高浓度TI-1抗原:,特异性抗原表位与BCR结合,低浓度TI-1抗原: 丝裂原与丝裂原受体结合 激活抗原特异性B细胞,丝裂原与丝裂原受体结合,诱导多克隆B细胞 增殖、分化,上页,下页,返回,退出,TI-1抗原能激活成熟或不成熟B细胞 由于无需Th细胞预先致敏与克隆性扩增，故机体对 TI-1抗原刺激所产生的应答发生较早，在抗某些胞 外菌感染者中发挥重要作用。 TI-1抗原单独不足以诱导Ig类别转换、抗体亲和力 成熟及Bm细胞形成。,（二）B细胞对TI-2抗原发生的应答,TI-2 抗原多为细胞壁与荚膜多糖成分，具有 高度重复的结构 仅激活成熟B细胞，主要是B-1细胞,（二）B细胞对

12、TI-2抗原发生的应答,机制： TI-2 抗原通过其高度重复的抗原表位使B细胞 表面mIg广泛交联而被激活。 B1细胞对TI-2抗原应答，在CKs作用下可发生抗体类,别转换，因此TI-2不是严格意义上的TI抗原。,B细胞对TI-2抗原应答的生理意义： 多数胞外菌具有荚膜多糖，能抵抗M的吞噬； TI-2抗原刺激B1细胞产生的抗体具有调理作用， 促进M对细菌的吞噬作用。,TI-2 抗原激活B细胞的机制,上页,下页,返回,退出,第三节,体液免疫应答抗体产生的一般规律,初次应答(primary response )： 指特定抗原初次刺激机体所引发的应答。 再次应答（回忆应答）(secondary re

13、sponse) ： 初次应答中所形成的记忆淋巴细胞当再次接触相同 Ag刺激后可迅速、高效、持久的应答。,（一）初次应答：抗体产生的四个阶段,潜伏期,对数期,平台期,下降期,初次免疫应答特点： 潜伏期长； Ab产量低； Ab维持时间短，很快下降； 产生抗体以IgM类为主； 亲和力低，特异性低； 所需Ag剂量大。,再次免疫应答(回忆应答)特点： 潜伏期明显缩短 Ab产量高 Ab维持时间长 产生抗体以IgG类为主 亲和力高，特异性高 所需Ag剂量小,（二）再次应答,上页,下页,返回,退出,上页,下页,返回,退出,再次应答发生的条件: * TD-Ag * Bm的存在 临床应用：,* 死疫苗、类毒素等,* 制备免疫血清（多次免疫）,多次接种,体液免疫应答的效应: 1 、中和作用 2、调理作用 3、激活补体 4、ADCC效应 5、SIgA的局部抗感染作用,上页,下页,返回,退出,6、免疫损伤作用,参与、型超敏反应和自身免疫病； 参与超急性、急性及慢性排斥反应； 肿瘤患者体内产生的某些IgG亚类可作为封 闭因子，阻碍特异性CTL识别和杀伤肿瘤细 胞，从而促进肿瘤生长。,上页,下页,返回,退出,上页,下页,返回,退出,