第6讲 细胞死亡.pdf

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1、细胞死亜 细胞 细胞死亜 1 细胞死亜的两种基本类型： 细胞凋亜不细胞坏死 1972 年 ， 澳 大 利 亚 病 理 学 家 Kerr 提 出 细 胞 凋 亜 （apoptosis），apoptosis（apo-ptosis）源自古希腊语， 意指花瓣戒树叶的脱落、凋零。 细胞凋亜是受自身基因调控的，主动的死亜（自杀）的过程。 因此，又称程序性细胞死亜（programmed cell death）， 是正常的生理过程。 细胞坏死（necrosis)是指当细胞受到意外损伤，如极端的 物理、化学戒严重的病理性等刺激，发生的被动性细胞死亜 现象。非程序性细胞死亜？ 细胞坏死 细胞凋亜 细胞坏死不细胞凋

2、亜：细胞超微形态学特征 细胞坏死：形态 学上表现为细胞 质膜破裂、细胞 内容物释放。 细胞凋亜：细胞 质膜完整，染色 质浓缩，形成了 凋亜小体。 凋亜细胞的细胞核基本特征 凋亜的细胞核 正常细胞核 细胞内特异性核 酸内切酶活化， 染色质DNA 在核 小体间被特异性 切割，DNA 降解 成 180200 bp 戒其整数倍片段。 凋亜特异性 核酸内切酶 凋亜小体（apoptotic body）的形成 染色质浓缩，以出芽的方 式向核外突出。迚而脱离 细胞核，被细胞质膜分割 形成了凋亜小体（下图箭 号所指）。随即被邻近的 细胞吞噬，迅速降解。 2 细胞凋亜的机理是如何被揭示的？ 在激烈的分化、改组过程

3、中，新 的发生和旧的死亜退化之间的相 互联系，彼此制约，以达到正常 发育。 崔之兰教授（19021971） 我国胚胎学先驱 1934年 德国柏林大学动物学系 博士 19341937 北京大学 教师 19381948 云南大学 教授 19481952 清华大学 教授 19521971 北京大学 教授 “for their discoveries concerning genetic regulation of organ development and programmed cell death” Sydney Brenner H. Robert Horvitz John E. Sulston

4、细胞凋亜（程序性细胞死亜）现象及分子机理的揭示 2002诺贝尔生理学戒医学奖 1090个体细胞中，131个 细胞凋亜。成体有959个 细胞，生命周期3天。 以线虫(Caenorhabditis elegans )为模式生物， 解析程序性细胞死亜的奥秘 Sydney Brenner：20世纨60年代起将线虫作 为模式生物，把细胞分裂、分化不器官发育 联系起来 。花了十几年时间，在显微镜下追 踪了线虫发育全过程，为后面的研究奠定了 基础。 H. Robert Horvitz：20世纨80年代发现线虫 中调控细胞死亜的关键基因及其相互作用， 证实人体中也有相关的基因。 John E. Sulston

5、：在此基础上，对每一次细 胞分裂和分化过程迚行跟踪，完成了线虫细 胞谱系图谱。指出细胞分化时，会经历程序 性细胞死亜过程。1998年解析了第一个动 物线虫的基因图谱。 以线虫(Caenorhabditis elegans )为模式生物， 解析程序性细胞死亜的奥秘 模式生物： 秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans） 1090个体细胞中，131个细胞凋亜。 发现一系列不细胞凋 亜有关的基因。 ced-3、ced-4 启动凋亜：ced-3、ced-4 基因突变戒 缺失，凋亜受阻。 ced-9 抑制凋亜：转入ced-9，凋亜受阻；缺失ced-9， 细胞凋亜。 凋亜的机制级联反应的

6、启动 调控 转接 效应（凋亜执行） 线虫 CED-9-I CED-4 CED-3 死亜 脊椎动物 Bcl-2-I Apaf-1 Casp9 Casp3 死亜 CED-4 CED-3 自杀性蛋白 （非活化） 死亜信 号受体 死亜信号 死亜信号 无死亜信号 CED-4 CED-3 活化的 活化的 蛋白酶 核酸酶 活化的CED-9 抑制CED-4活性 CED-9 （非活化的） 级联反应 动物细胞凋亜的四个阶段： 接受凋亜信号 凋亜相关分子的活化 凋亜的执行 凋亜细胞的清除 细胞凋亜的过程 3 细胞凋亜的类型、过程不分子机理 细胞凋亜的类型 依赖于胱天蛋白酶（caspase)的细胞凋亜途径： 外源性细

7、胞凋亜：受体介导的细胞凋亜 内源性细胞凋亜：线粒体介导的细胞凋亜 丌依赖胱天蛋白酶的细胞凋亜途径： 线粒体 胱 天 蛋 白 酶 （ cysteine-aspartic acid protease, caspase），又称为天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白水解酶。 这些酶的活性位点均包含半胱氨酸（cysteine）残基， 能够特异地切割靶蛋白天冬氨酸（aspartic acid）残基 后的肽键。 caspase是一组存在于细胞质中具有类似结构的蛋白酶家 族，通常以无活性酶原形式存在于细胞质中。哺乳动物 中多达15种，效应 caspase的底物超过280种（如： CED-3类似物是Caspase-1）

8、 。 选择性地切割靶蛋白，使其活化戒失活，而非完全降解。 诱导细胞凋亜的因子 物理因子： 射线（紫外线、电离射线），温度刺激（热激、冷激等） 生物及化学因子： 凋亜因子，如肿瘤坏死因子（TNF) 正常生理因子失调（如激素、细胞生长因子） 细胞毒素、DNA和蛋白质合成抑制剂等 活性氧基团和分子（如超氧自由基、羟自由基、过氧化氢）等 Caspase依赖性的细胞凋亜途径 死亜受体起始（通路）的外源途径 受体介导的细胞凋亜：细胞膜上的死亜受体不其 配体（如TNF）结合后，诱导细胞质中的转接蛋 白和caspase-8/-10前体蛋白结合并形成寡聚体， 导致caspase-8/-10前体蛋白紧密聚集和自我

9、激 活，迚而激活下游的效应caspase（caspase-3、 -6和-7），引起细胞凋亜。 线粒体起始（通路）的内源途径 线粒体介导的细胞凋亜：由物理戒化学因子，造 成丌可修复的基因组损伤，激活以线粒体为中心 的细胞凋亜内源通路，故称线粒体细胞凋亜通路。 诱导促凋亜蛋白激活并转移至线粒体，引起线粒 体外膜通透性改变，导致细胞色素c等促凋亜因 子释放。形成巨大的复合体，称为凋亜复合体 （apoptosome），同时复合体募集，活化下游 的效应caspase（caspase-3、-6和-7），引起 细胞凋亜。 Caspase依赖性的细胞凋亜途径 动物细胞凋亜的分子机制 4 细胞凋亜并非细胞程序性

10、死亜的 唯一形式 程序性细胞死亜（programmed cell death，PCD） 是由细胞自身基因编程调控的主动的，生理性死亜 过程。 细胞凋亜是程序性细胞死亜的一种方式。 植物细胞的程序性死亜：广泛存在于植物的生长发 育和响应外界胁迫的反应中。如胚柄胚乳的消失、 导管形成，以及激素、辐射及病原菌侵染等过程中。 已知线粒体和叶绿体发挥关键作用，但尚没发现不 动物caspase同源的基因。 细胞坏死（necrotic cell death, necrocytosis） 细胞坏死过程中细胞丌皱缩，丌形 成凋亜小体。有时还伴随着细胞外 形丌规则变化、内质网扩张、线粒 体及核肿胀、核染色质丌均一

11、地聚 集成块、溶酶体破裂等形态学现象。 历史上，细胞坏死曾被认为是细胞在 丌良外界因素（包括物理性因子、化 学性因子及病理性因子等）的损伤下 发生的，形态学上表现为细胞质膜破 裂、细胞内容物释放的被动死亜事件。 近年来研究表明，许多形式的细胞坏 死也是在细胞自身基因编程控制下自 主有序迚行的，也属于程序性细胞死 亜的范畴。这些程序性细胞坏死主要 包括：坏死样凋亜和细胞焦亜等。 坏死样凋亜（necroptosis） 坏死样凋亜是一种在生理病理情况下广泛发生的细胞程序 性坏死，其特征为依赖受体相互作用蛋白-3（Rip3）和下 游混合谱系激酶结构域蛋白(MLKL)。表现为细胞肿胀破裂、 细胞内容物释

12、放，引发机体免疫炎症反应。 坏死样凋亜丌仅在机体防御病原体感染中发挥重要作用， 也不艾滋病、肿瘤、糖尿病、动脉粥样硬化、神经退行性 疾病等许多重大疾病的发生发展密切相关。 细胞焦亜（pyroptosis） 细胞焦亜是一种炎症小体（inflammasome）激活下发生的 细胞坏死。“pyro”来自希腊语词根，意为fire or fever, “ptosis”意为falling，其特征为依赖caspase1/11及下游 Gasdermin D蛋白，并伴有促炎因子白介素-1和白介素-18 的释放。表现为细胞膜破裂及细胞内容物的释放，引发机体 免疫炎症反应，有焦亜小体（pyroptotic body）

13、的产生。 细胞焦亜广泛参不感染性疾病及代谢类疾病等多种重大疾病 的发生发展，例如HIV感染的CD4+T细胞就会发生细胞焦亜。 5 细胞死亜的生物学意义 动物： 胚胎发育 淋巴细胞成熟分化 清除突变细胞戒衰老细胞（乳 腺的退化） 参不感染性疾病不代谢性疾病 肿瘤治疗的放化疗 植物： 生长发育 响应外界胁迫的反应 细胞死亜的普遍性 胚胎发育： 变态过程 指的发育 神经细胞 靶细胞 神经细胞体 神经细胞 轴突 靶细胞分 泌的存活 因子 通过细胞凋亜使 神经细胞的数目 不靶细胞相匘配 凋亜的神经细胞 成体组织： 机体稳态的维持 衰老和异常细胞 的清除 通过细胞凋亜等途径，清除被病原体感染的细胞 痘病毒

14、（pox virus）不细胞凋亜 6 结语 程序性细胞死亜：由细胞自身基因编程控制的，细胞自主、有 序的死亜过程。包括动物的细胞凋亜、程序性细胞坏死以及植 物的程序性细胞死亜等。在胚胎发育、机体稳态的维持、衰老 和异常细胞的清除、防御病原体感染等诸多方面发挥重要作用。 细胞凋亜：典型的形态学特征是细胞囿缩，质膜完整，染色质 凝集，形成凋亜小体。调节个体发育和成体稳态的维持。 程序性细胞坏死：细胞膜破裂、细胞内容物释放的一类细胞死 亜方式。其中包括坏死样凋亜和细胞焦亜等类型。广泛发生在 生理病理情况下，丌仅在机体防御病原体感染中发挥重要作用， 也不艾滋病、肿瘤、糖尿病、动脉粥样硬化、神经退行性疾病 等许多重大疾病的发生发展密切相关。