2022年血管内皮功能 .pdf

《2022年血管内皮功能 .pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2022年血管内皮功能 .pdf（17页珍藏版）》请在得力文库 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、勃起功能障碍与血管内皮功能障碍全网发布：2011-06-23 20:07 发表者：邓春华 3060 人已访问孙祥宙刘贵华 邓春华(中山大学附属第一医院泌尿外科,广东 广州 510080)血管内皮是衬于血管腔面的单层扁平上皮,在一些旧的观念里内皮只是一种机械屏障，为血液的流动提供一个平滑的物理表面。而随着科学技术的日新月异，人们的观点也发生了深刻的变化，近年来一些新观点认为血管内皮细胞是一个十分活跃的内分泌器官，具有多种重要的生物活性，能感受生理刺激，同时作出调节反应，以维持血管内环境的平衡。血管内皮细胞在阴茎勃起的过程中扮演了十分重要的角色。血管内皮细胞功能障碍是勃起功能障碍(Erectile

2、 Dysfunction ED)的病理基础之一。早在 1996 年，Sullivan等1就提出了血管内皮功能障碍的概念。随后,Higashi等2认为血管内皮功能障碍是ED发病的重要机制.近年来,许多研究从基础理论水平及临床研究水平证明血管内皮功能障碍及NO 水平下调在 ED发病中的作用 3.现就血管内皮功能障碍与勃起功能障碍的关系作一介绍。1.血管内皮的正常生理功能与常用检测方法.1.1 血管内皮细胞的正常生理功能血管内皮细胞(vascular endothelial cell,VEC)是血管表面的一层单层细胞,直接接触血液成分和组织,起着调节血管的舒缩、防止血小板粘附和血栓形成、调节血管平滑

3、肌细胞的生长和增殖和防止炎症细胞的浸润和有害物质的透入等作用。内皮细胞能分泌许多活性物质,包名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 1 页，共 17 页 -括 内 皮 源 性 收 缩 因 子 如 内 皮 素(endothelin,ET)、血 管 紧 张 素(angiotonin,ANG)、前列腺素 E2(PGE2)、前列腺素 F2a(PGF2a)、血栓素 A2(thromboxan,TXA2)等及内皮源性舒张因子(endothelium derived relaxing factor,EDRF)包括 NO、前列腺素 I2(PGI2),它们共同调节血管及海绵体平滑肌的舒缩,并有对抗血栓

4、形成的功能。正常生理情况下,EDRF施加血管舒张效应,而 ET、血管紧张素 II、TXA2、PGF2a具有血管收缩作用。两种因素共同调节血流,以维持稳定充足的组织灌注。许多内源性激动剂刺激内皮细胞产生血管舒张因子的同时,也诱导血管收缩因子的产生,如凝血酶、血栓素等。不仅促进EDRF/NO 的产生,也增加了 ET的合成与释放。正是EDRF/NO与 ET这一对内皮细胞源性收缩和舒张因子间的相互作用,使血管张力保持动态平衡4,5。1.2 血管内皮功能的常用检测方法1.2.1 内皮细胞分泌物的直接测定内皮细胞释放大量的活性物质,包括一氧化氮、内皮素、血管紧张素、前列腺环素、血栓素A2、组织纤溶酶原激活

5、剂、血小板聚集抑制剂、血管性假血友病因子等物质。这些物质可通过直接测量或测量后计算一氧化氮/内皮素、前列腺环素/血栓素 A2、组织纤溶酶原激活剂/血小板聚集抑制剂的比值,以了解内皮功能,这是最直接的检测方法 6。但由于以下原因:这些物质是局部分泌,并在局部起作用,而测量这些物质浓度代表了整体内皮水平;这些物质半衰期短,故测量值并不能完全反映真实水平;这些物质不仅是由内皮细胞分泌。因此,评价其结果要慎重。名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 2 页，共 17 页 -1.2.2 冠脉造影法测定血管内皮功能乙酰胆碱可刺激内皮细胞一氧化氮的分泌,并使血管舒张,当内皮功能减退时,向血管内注射

6、乙酰胆碱后不能促使一氧化氮的分泌增加,而其本身的缩血管作用,却可引起局部血管收缩。冠状动脉造影法测定血管内皮功能就是利用此原理,通过冠脉造影观察向冠状动脉内注射乙酰胆碱后血管的反应来测定内皮功能。Ludmer 等7首先报道乙酰胆碱可以被选择性地安全注入冠状动脉内,观察血管的反应,该方法为近十年来检查内皮功能的金标准6,但上述方法均为有创检查,且费用昂贵,国内较少开展。1.2.3 高分辨率超声评价动脉内皮功能Celermajer 等8首次建立了无创的肱动脉超声评价内皮功能的方法,即通过测量肱动脉血流介导的血管扩张功能(flow mediated dilation,FMD)以评估血管内皮功能。这种

7、血流介导的内皮依赖性血管扩张,有别于硝酸甘油介导的非内皮依赖性血管扩张。通过测量外周动脉内径基础值及刺激后的血管内径和血流速度变化,间接了解内皮释放一氧化氮的功能,进而评估内皮功能。具有代表性的方法是通过对前臂袖带加压,以阻断前臂及手部的动脉血供,随后释放袖带的压力导致由于微动脉的扩张引起的血管充血。目前,此方法只能用于相对表浅的动脉血管,如肱动脉、股动脉及颈动脉,而不能直接测量冠状动脉。Anderson6报道肱动脉血流介导的血管扩张程度,可以反映冠状动脉的内皮功能,故认为此方法亦能有效评估冠状动脉内皮功能。Kovacs等9通过对 56 名 ED 患者研究发现 FMD测量的平均值与 IIEF得

8、分成正比，与 ED的严重程度及PDE-5 抑制剂-西地那非的治疗需要量成反比,可以很好地评估患者名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 3 页，共 17 页 -的性功能。此外,该检查方法的变异度仅为2%,而且重复性很好,易于实施,适用于大规模的临床检查。虽然这一方法被临床科研广为采用,但目前尚缺乏统一的标准。如在前臂动脉反应性充血研究中,袖带的放置位置,袖带放气后开始测量的时间等。只有当有了统一的试验方法细则,才能使其广泛应用于临床,使其结果在各实验室间具有可比性。2.血管内皮功能对勃起功能的调控在阴茎勃起过程中,脂溶性的NO 直接进入海绵体平滑肌细胞(smooth muscle c

9、ell,SMC)内,激活鸟苷酸环化酶,导致 cGMP含量增加,最后通过对 SMC细胞膜上 K+、Ca2+通道的调节使 SMC完全舒张,阴茎动脉血流增加,大量血流注入海绵窦,牵拉白膜压迫静脉回流以达到坚硬的勃起 10。过去认为海绵体神经上的nNOS释放的 NO 是阴茎勃起的关键,其作用是最主要的。而最近的研究表明位于血管内皮和海绵窦窦内皮上的 eNOS在勃起过程的作用同样不可小觑。Hurt 等11通过 eNOS基因“敲除”小鼠动物模型证实小鼠在敲除eNOS基因后再注射罂粟碱，其海绵体内压明显变低。在性刺激下,nNOS来源的 NO引起血管扩张,血流速度改变。eNOS 应血流剪切力的变化而激活,以L

10、-精氨酸为原料大量合成内皮来源的NO参与勃起的维持 12。3.血管内皮功能障碍与勃起功能障碍血管内皮功能降低能引起产生或作用于血管壁的舒张血管或收缩血管的物质失衡 13。血管内皮功能障碍则是能导致全身脉管系统动脉粥样硬化的血管损伤的早期阶段14。许多因素像心血管危险因子(cardiovascular risk factors VRFs)(如高血压、糖尿病、吸烟、高血脂名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 4 页，共 17 页 -等)能导致血管内皮的损害，从而影响 NO的释放，增加血管内皮的粘滞性引起动脉粥样硬化最后由于血管狭窄引起严重的血管疾病症状。有研究表明上述危险因素亦会导致E

11、D15。Fonseca等16也认为 VRFs和代谢综合征与ED有高度的关联。Rodriguez等17详细介绍了各种危险因子对ED 的作用:DM、肥胖、高脂血症的患者体内拥有体积更小的低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL),它们相比正常体积的LDL更易氧化而损伤内皮。DM 患者尤其是 2 型 DM 患者体内产生的活性氧(reactive oxygen species,ROS)增多;而高脂血症患者,通过环氧合酶(cyclooxygenase,COX)旁路的改变,继发引起 ROS升高;肥胖患者则由于血管壁慢性炎症,体内细胞因子增加(如血管细胞粘附分子VCAM-1、细胞

12、间粘附分子 ICAM-1等),间接造成 COX、ROS增加。体内过多的氧自由基能通过脂类过氧化和NO 的清除形成亚硝酸盐,从而抑制 EDRF/NO 的合成,破坏了 EDRF/NO 和 ET的动态平衡,ET的分泌释放就明显增加。增加的ET在动脉粥样硬化病理进程中起着重要作用。除直接造成血管处于收缩状态,对循环中的单核细胞也具有强烈的化学诱导作用和激活吞噬细胞功能作用,可进一步损伤血管内皮并导致血管及海绵体平滑肌细胞增生,加剧动脉硬化的进程。另一方面,亚硝酸盐本身亦能刺激产生前列腺素的氧化剂,其也具有收缩血管作用。另一种机制是氧化应激或氧化自由基干扰NO通路所引起的损伤18,19。ED是许多慢性病

13、的早期征兆或症状，一项研究发现,ED比缺血性心脏病症状出现早53.4 个月20,最近，Montorsi 等21通过研究发名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 5 页，共 17 页 -现 ED要比心血管疾病症状早出现38.8个月。Billups 等22也认为 ED是心血管疾病症状出现的早期标志。Zusman 等23发现无心血管病史的 ED患者中 60%胆固醇水平异常患者其多普勒显示90%患者有动脉性疾病证据，然而在40%胆固醇水平正常的患者，其多普勒显示83%患者仍有动脉供血不足证据。Kaiser等24为了评价没有其他CVD症状的 ED患者除了阴茎血管是否有其他部位血管的结构和功能异

14、常，他们研究了 30名经多普勒证实而无心血管疾病症状的ED患者发现其FMD 和对硝酸甘油的舒张反应与对照组相比有明显的降低。最后推断出无 CVD临床症状的 ED患者在其他全身血管疾病的明显症状出现之前可能己经有外周血管功能缺陷。在另一项研究中，Bocchio等25为了估计伴有VRFs的 ED患者的内皮细胞激活的生化标志(动脉粥样硬化开始的标志)，他们研究了45 名伴有 VRFs的 ED患者、45 名无VRFs的 ED患者以及 25 名健康对照的生化和结构标志包括颈动脉内膜厚度(intima-media thickness IMT)、可溶性 P-选择蛋白、血管细胞粘附分子(VCAM)-1、细胞间

15、粘附分子(ICAM)-1 和内皮素(ET)-1.结果发现颈动脉 IMT 在所有患者中无明显差异，但45 名无 VRFs的 ED患者的可溶性 P-选择蛋白、VCAM-1、ICAM-1和 ET-1水平明显高于健康对照组，在ED 患者中无明显差别。最后得出结论内皮细胞激活与ED及明显的血管损伤有关，提示ED是动脉粥样硬化的早期标志，甚至早于多普勒检查血流的变化。动脉粥样硬化的另一个早期标志是产自骨髓负责修复受损的内皮细胞的内皮祖细胞的减少。Asahara 等26认为在心血管疾病中其数量明显减少且与VRFs 的存在有关。名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 6 页，共 17 页 -Dimm

16、eler 等27认为即使在正常人中如果伴有内皮功能障碍这些细胞的数量也会减少。Foresta等28通过进一步研究发现ED患者外周血中的内皮祖细胞数量减少，其减少的水平与VRFs无关。这些文献的结论进一步证明了ED可能是心血管疾病最早期的临床表现。对于临床医生，ED 的出现应该及时查找有无心血管危险因子的存在，警惕心血管疾病的出现，甚至提前进行预防性治疗。所以Guay 等29认 为ED3=勃 起 功 能 障 碍(erectile dysfunction)=内 皮 功 能 障 碍(endothelial dysfunction)=早期检测(心血管疾病)（early detection(of car

17、diac disease)）。4.内皮功能障碍与勃起功能障碍的治疗。4.1 一般治疗对于 ED的治疗，越来越多的专家学者认识到改变生活方式和ED的危险因素的重要性，而不单单使用药物如PDE5抑制剂对症治疗30-32。Jackson31 及 Horasanli32等均认为改变生活方式和消除危险因素如戒烟、戒烟、减肥、加强锻炼及积极治疗心血管疾病、动脉粥样硬化、糖尿病、高血压等对于ED的治疗非常有帮助，同时改变生活方式能降低心血管疾病的发病风险。而且去除动脉粥样硬化危险因子对于保护ED 患者内皮功能十分重要。生活方式的改变、HBP、高血糖、高血脂的控制都有利于内皮功能的改善。4.2 药物治疗自从

18、1998 年第一个 PDE5抑制剂-西地那非被 FDA 批准治疗ED33以来，PDE5抑制剂迅速地成为治疗ED的一线药物，并且许多名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 7 页，共 17 页 -研究证明西地那非能有效改善血管内皮功能34-36。2003 年，另外两种 PDE5抑制剂 伐地那非、他达那非也被批准为治疗ED的一线药物。同时亦有许多研究证明这两种PDE5抑制剂能有效改善血管内皮功能37-40。近年来，许多学者提出长期应用PDE5抑制剂能有效改善 ED患者血管内皮功能。Aversa等41通过对 20 名糖尿病性 ED患者进行随机、安慰剂对照、双盲研究，在长期给予西地那非(10

19、0mg/d 3 天后改为 25mg tid,总疗程 4 周)后发现 1 周后其 FMD 测量值就明显上升，4 周后有 94%的患者的 FMD测量值上升明显，在停药 2-4 周后仍可以见到 FMD 测量值改善明显。4 周后测量发现其内皮素ET-1分泌减少，NO 分泌增加。并且内皮功能标志如C反应蛋白、白细胞介素-6、VCAM-1、ICAM-1明显减少。因此长期应用 PDE5抑制剂能够有效改善糖尿病所致的内皮功能损害。De Young42等研究发现对糖尿病性 ED 动物模型(SD大鼠)长期给予伐地那非(0.5mg/Kg/day 持续 6周)后，其海绵体内压(ICP)明显升高，免疫组化发现内皮细胞和

20、平滑肌细胞的数量明显增多，Western-Blot 结果显示内皮细胞eNOS和平滑肌细胞肌动蛋白均明显升高。这个研究结果为长期应用伐地那非治疗糖尿病性 ED导致的内皮功能障碍打下了良好的基础。Rosano等43研究发现长期给予他达那非(隔天服用 20mg,总疗程 4 周)能有效改善ED患者内皮功能。Aversa等44通过对 20 名糖尿病性 ED患者进行随机、安慰剂对照、双盲研究，在长期给予他达那非(隔天服用 20mg,总疗程 4 周)后发现其 FMD测量值明显上升，在停药2 周后仍可以见到 FMD 测量值改善明显。4 周后测量发现其内皮素ET-1分泌减少，名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师

21、精心整理-第 8 页，共 17 页 -NO 分泌增加。并且内皮功能标志如C 反应蛋白、白细胞介素-6、VCAM-1、ICAM-1明显减少。长期应用PDE5抑制剂能够有效改善ED患者的内皮功能损害。Hatzichristou 等45研究发现长期给予他达那非(2.5mg qd,5mg qd 持续 12 周)后其 IIEF评分以及其成功性交率，总体满意度均明显提高，但其内皮功能标志物无明显变化。Ravipati等46认为长期应用 PDE5抑制剂改善 ED患者内皮功能的可能机制为 PDE5抑制剂通过血管扩张引起内源性因子如腺苷，缓激肽,乙酰胆碱的释放，随后可能引起血管平滑肌细胞信号级联放大，最后导致N

22、O 的释放。NO 的产生能激活鸟苷酸环化酶和形成cGMP,cGMP 可以激活蛋白激酶G,引起阴茎血管平滑肌细胞线粒体KATP通道的开放，从而修复血管内皮功能的损害。4.4 基因治疗近 10 年来,随着基因治疗技术的深入发展,ED 的基因治疗也被提上日程并成为一个热点研究领域。器质性ED基因治疗的基本目标是使患者在无药物治疗下有生理性勃起。其基本要求包括:转入有效基因;蛋白高表达,但不改变生理调控和/或正常表达部位,仅在性刺激下激活;无毒性,无阴茎异常勃起,无严重副作用;表达时间长。目前 ED的基因治疗主要集中在勃起组织的修复与保护(神经和血管方面)、L-Arg-NO-cGMP通路中的各类神经递

23、质和酶(NOS、PDE、CGRP、V IP等)、离子通道(K+通道)、RhoA/Rho 激酶系统、VEGF等方面 47。基因治疗 ED过去一直在动物体内进行研究,Melman 等48关于基因治疗 ED的研究用于人体的相关报道是一个重要的里程碑。名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 9 页，共 17 页 -但是基因治疗人类ED仍存在着诸多的问题,首要就是安全性。其安全性包括多个方面。复制缺陷型病毒载体仍存在一定的野生型突变,如何确保病毒载体对人体没有致病性;插入的基因片段如何保证对患者没有致癌等严重的不良反应。另外,人类的基因组经过很长时间的进化而呈现在我们面前,如何保证对基因组的修

24、改不会导致人类基因组序列的混乱,如何让人们接受基因治疗观念等一系列的伦理学思考也是广大男科工作者不能回避的。结语：随着对于ED的研究不断深入，发现内皮功能障碍是勃起功能障碍的重要原因，内皮功能紊乱的后果很好地解释了CAD 及其他心血管系统疾病与ED的关系。对于内皮功能，FMD 和血内皮功能标志物如 C反应蛋白、白细胞介素-6、VCAM-1、ICAM-1等是评价内皮功能的有效指标。改善内皮功能是ED治疗的新方向之一，在治疗ED的同时改善血管内皮功能,可使他们未来遭受心脑血管意外伤害的风险大大降低。许多研究证明PDE5抑制剂能改善ED患者的内皮功能，长期服用能从根本恢复患者的内皮功能。参考文献：1

25、 Sullivan ME,Bell CR,Dashwood MR,et al.Autoradiographic localization of nitric oxide synthase binding sites in normal and diabetic rat corpus cavernosum.Eur Urol.1996;30(4):506-511.2 Higashi Y,Sasaki S,Nakagawa K,et al.Effects of obesity on endothelium-dependent nitric oxide mediated vasodilatation

26、in 名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 10 页，共 17 页 -normotensive individuals and patients with essential hypertension.Am J Hypertens,2001,14(10):1038-1045.3 Traish AM,Guay AT.Are androgens critical for penile erections in humans?Examining the clinical and preclinical evidence.J Sex Med,2006,3(3):382-407.4 Furc

27、hgott RF,Zawadaki JV.The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine.Nature,1980,288(5789):373-376.5 Okamura T.EDRF.Nippon Rinsho,2006,64(Suppl 5):244-248.6 Anderson TJ.Assessment and treatment of endothelial dysfunction in humans.J Am Coll Cardi

28、ol.1999,34(3):631-638.7 Ludmer PL,Selwyn AP,Shook TL,et al.Paradoxical vasoconstriction induced by acetyloho line in atherosclerotic coronary arteriesJ .N Engl J Med,1986,315(17):1046-1051.8 Celermajer DS,Sorensen KE,Gooch NM,et al.Non-invasive detection of endothelial dysfunction in child and adult

29、s at risk of atherosclerosis.Lancet,1992,340(8828):1111-1115.9 Kovcs I,Csszr A,Toth J,et al Correlation between flow-mediated dilation and erectile dysfunction.J Cardiovasc Pharmacol,2008,51(2):148-153.10 Lue TF.Erectile dysfunction.N Engl J Med,2000,342(24):1802-1813.名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 11 页，共

30、 17 页 -11 Hurt KJ,Musicki B,Palese MA,et al.Akt-dependent phosphorylation of endothelial nitric-oxide synthase mediates penile erection.Proc Natl Acad Sci USA,2002,99(6):4061-4066.12 Burnett AL.Novel nitric oxide signalingmechanisms regulate the erectile response J.Int J Impot Res,2004,16(Suppl 1):S

31、15-19.13 Verma S,Anderson TJ.Fundamentals of endothelial function for the clinical cardiologist.Circulation,2002,105(5):546-549.14 Kloner RA.Erectile dysfunction in the cardiac patient.Curr Urol Rep,2003,4(6):466-471.15 Walczak MK,Lokhandwala N,Hodge MB,et al.Prevalence of cardiovascular risk factor

32、s in erectile dysfunction.J Gend Specif Med,2002,5(6):19-24.16 Fonseca V,Jawa A.Endothelial and erectile dysfunction,diabetes mellitus,and the metabolic syndrome:common pathways and treatments?Am J Cardiol,2005,96(12B):13M-18M.17 Rodriguez JJ,AL Dashti R,Schwarz ER.Linking erectile dysfunction and c

33、oronary artery disease.Int J Impot Res,2005,17(Suppl 1):S12-S18.18 Jones RW,Rees RW,Minhas S,et al.Oxygen free radicals and the penis.Expert Opin Pharmacother,2002,3(7):889-897.19 Agarwal A,Nandipati KC,Sharma RK,et al.Role of oxidative stress in the pathophysiological mechanism of erectile dysfunct

34、ion.J 名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 12 页，共 17 页 -Androl,2006,27(3):335-347.20 Feldman HA,Goldstein I,Hatzichristou DG,et al.Impotence and its medical and psychosocial correlates:results of the Massachusetts Male Aging Study.J Urol,1994,151(1):54-61.21 Montorsi F,Briganti A,Salonia A,et al.Erectile dysfun

35、ction prevalence,time of onset and association with risk factors in 300 consecutive patients with acute chest pain and angiographically documented coronary artery disease.Eur Urol,2003,44(3):360-364.22 Billups KL.Erectile dysfunction as a marker for vascular disease.Curr Urol Rep,2005,6(6):439-444.2

36、3 Zusman RM.Cardiovascular data on sildenafil citrate:introduction.Am J Cardiol.1999,83(5A):1C-2C.24 Kaiser DR,Billups K,Mason C,et al.Impaired brachial artery endotheliumdependent and-independent vasodilatation in men with erectile dysfunction and no other clinical cardiovascular disease.J Am Coll

37、Cardiol,2004,43(2):179-184.25 Bocchio M,Desideri G,Scarpelli P,et al.Endothelial cell activation in men with erectile dysfunction without cardiovascular risk factors and overt vascular damage.J Urol 2004;171(4):1601-1604.26 Asahara T,Murohara T,Sullivan A,et al.Isolation of putative progenitor endot

38、helial cells for angiogenesis.Science,1997,275(5302):964-967.名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 13 页，共 17 页 -27 Dimmeler S,Zeiher AM.Vascular repair by circulating endothelial progenitor cells:the missing link in atherosclerosis?J Mol Med,2004,82(10):671-677.28 Foresta C,Caretta N,Lana A,et al.Circulating end

39、othelial progenitor cells in subjects with erectile dysfunction.Int J Impot Res,2005,17(3):288-290.29 Guay AT.ED2:erectile dysfunction=endothelial dysfunction.Endocrinol Metab Clin North Am.2007,36(2):453-463.30 Billups KL.Sexual dysfunction and cardiovascular disease:integrative concepts and strate

40、gies.Am J Cardiol,2005,96(12B):57M-61M.31 Jackson G.The importance of risk factor reduction in erectile dysfunction.Curr Urol Rep.2007,8(6):463-466.32 Horasanli K,Boylu U,Kendirci M,et al.Do lifestyle changes work for improving erectile dysfunction?Asian J Androl,2008,10(1):28-35.33 Neumeyer K,Kirkp

41、atrick P.Tadalafil and vardenafil.Nat Rev Drug Discov,2004,3(4):295-296.34 Katz SD,Balidemaj K,Homma S,et al.Acute type 5 phosphodiesterase inhibition with sildenafil enhances flow-mediated vasodilation in patients with chronic heart failure.J Am Coll Cardiol,2000,36(3):845-851.35 Park JW,Mrowietz C

42、,Chung N,et al.Sildenafil improves 名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 14 页，共 17 页 -cutaneous microcirculation in patients with coronary artery disease:a monocentric,prospective,double-blind,placebo-controlled,randomized cross-over study.Clin Hemorheol Microcirc,2004,31(3):173-183.36 Desouza C,Parulkar A,Lumpk

43、in D,et al.Acute and prolonged effects of sildenafil on brachial artery flow-mediated dilatation in type 2 diabetes.Diabetes Care,2002,25(8):1336-1339.37 Teixeira CE,Priviero FB,Webb RC.Differential effects of the phosphodiesterase type 5 inhibitors sildenafil,vardenafil,and tadalafil in rat aorta.J

44、 Pharmacol Exp Ther.2006,316(2):654-661.38 Sommer F,Schulze W.Treating erectile dysfunction by endothelial rehabilitation with phosphodiesterase 5 inhibitors.World J Urol,2005,23(6):385-392.39 Mazo E,Gamidov S,Iremashvili V.The effect of vardenafil on endothelial function of brachial and cavernous a

45、rteries.Int J Impot Res,2006,18(5):464-469.40 Kukreja RC.Cardiovascular protection with sildenafil following chronic inhibition of nitric oxide synthase.Br J Pharmacol,2007,150(5):538-540.41 Aversa A,Vitale C,Volterrani M,et al.Chronic administration of Sildenafil improves markers of endothelial fun

46、ction in men with Type 2 diabetes.Diabet Med,2008,25(1):37-44.42 De Young LX,Domes T,Lim K,et al.Endothelial Rehabilitation:名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 15 页，共 17 页 -The Impact of Chronic PDE5 Inhibitors on Erectile Function and Protein Alterations in Cavernous Tissue of Diabetic Rats.Eur Urol.2008,54(1

47、):213-220.43 Rosano GM,Aversa A,Vitale C,et al.Chronic treatment with tadalafil improves endothelial function in men with increased cardiovascular risk.Eur Urol.2005,47(2):214-220.44 Aversa A,Greco E,Bruzziches R,et al.Relationship between chronic tadalafil administration and improvement of endothel

48、ial function in men with erectile dysfunction:a pilot study.Int J Impot Res,2007,19(2):200-207.45 Hatzichristou D,Gambla M,Rubio-Aurioles E,et al.Efficacy of tadalafil once daily in men with diabetes mellitus and erectile dysfunction.Diabet Med.2008,25(2):138-146.46 Ravipati G,McClung JA,Aronow WS,e

49、t al.Type 5 phosphodiesterase inhibitors in the treatment of erectile dysfunction and cardiovascular disease.Cardiol Rev,2007,15(2):76-86.47 Strong TD,Gebska MA,Burnett AL,et al.Endothelium-specific gene and stem cell-based therapy for erectile dysfunction.Asian J Androl,2008,10(1):14-22.48 Melman A,Bar-Chama N,McCullough A,et al.The first human trial for gene transfer therapy for the treatment of erectile dysfunction:preliminary results.Eur Urol,2005,48(2):314-318.名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 16 页，共 17 页 -名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 17 页，共 17 页 -