甾体激素类药物的.ppt

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1、甾体激素类药物的现在学习的是第1页，共50页第一节概述一、母核一、母核环戊烷骈多氢菲 现在学习的是第2页，共50页 环上双键的表示方法：环上双键的表示方法：用“”表示,双键的位置写在的右上角。双键位置4 1,4 5 5(10)现在学习的是第3页，共50页n 环上取代基构型表示方法：构型：n与母核连接的取代基,指向环平面的前面时,为构型.用实线表示“”构型：n与母核连接的取代基,指向环平面的背面时,为构型.用虚线表示“”现在学习的是第4页，共50页n 二、分类二、分类按生理作用分为：肾上腺皮质激素 性激素 雄性激素 雌性激素 雌激素 孕激素 现在学习的是第5页，共50页n1肾上腺皮质激素肾上腺皮

2、质激素皮质酮的衍生物 现在学习的是第6页，共50页n代表药物有：可的松氢化可的松现在学习的是第7页，共50页n人工合成药物：地塞米松地塞米松氢化可的松结构的基础上氢化可的松结构的基础上1，2位间引入位间引入一个双键，一个双键，9位上引入位上引入-F，16位上引入位上引入-CH3 氢化泼尼松氢化泼尼松在氢化可的松结构的基础上在氢化可的松结构的基础上1，2位间引入一个双键位间引入一个双键 现在学习的是第8页，共50页n 结构特点：结构特点：含有含有21个个C A环：环：4-3-酮结构（酮结构（,-不饱和酮）不饱和酮）17位：位：-醇酮基，有还原性。醇酮基，有还原性。其它：其它：10位、位、13位位

3、-甲基，甲基，11位羟基、羰基等位羟基、羰基等 人工合成品：人工合成品：1、2位间有双键，位间有双键，6 位，位，9 位引入卤素位引入卤素，16 位或位或16 位引入甲基，位引入甲基，16 位引入羟基等。位引入羟基等。现在学习的是第9页，共50页n供分析官能团：供分析官能团：A环的4-3-酮17位的-醇酮基17、21-二羟基-20-酮 11位羟基或羰基受立体效应影响，无利用价值。现在学习的是第10页，共50页n2雄性激素及蛋白同化激素雄性激素及蛋白同化激素睾丸素的衍生物 现在学习的是第11页，共50页代表药物：甲基睾丸素 丙酸睾丸素现在学习的是第12页，共50页 蛋白同化激素在睾丸素基础上结构

4、修饰得到，如苯丙酸诺龙现在学习的是第13页，共50页n 结构特点：结构特点：含有19个C A环的4-3-酮 17位羟基、甲基、酯 供分析官能团：供分析官能团：A环4-3-酮现在学习的是第14页，共50页n3孕激素孕激素黄体酮现在学习的是第15页，共50页 结构特点：结构特点：含有21个C A环的4-3-酮 17位甲酮基 供分析官能团：供分析官能团：A环的4-3-酮 17位上的甲酮基。现在学习的是第16页，共50页n4雌激素雌激素 雌二醇、炔雌醇及衍生物 雌酮 现在学习的是第17页，共50页n结构特点：结构特点：含有18个C A环：苯环，3位上有酚羟基，10位无甲基 17位：羟基、乙炔基 供分析

5、官能团：供分析官能团：A环的酚羟基及17位的羟基现在学习的是第18页，共50页n口服避孕药，如炔诺酮、异炔诺酮、安宫黄体酮等 A环有4-3-酮结构；有的第17位有羟基和乙炔基；第10位无甲基。现在学习的是第19页，共50页n小结甾体激素碳原子数A环17位取代基肾上腺皮质激素214-3-酮-醇酮基雄性激素194-3-酮-OH-CH3孕激素214-3-酮甲酮基雌激素18苯 环 C3-酚OH-OH-CCH现在学习的是第20页，共50页第二节鉴别试验一、呈色反应一、呈色反应黄褐色醋酸可的松42SOCon.H 1母核 能与H2SO4、H3PO4、HClO4、HCl等呈色。最常用的是H2SO4。如：现在学

6、习的是第21页，共50页n2官能团n -醇酮基 肾上腺皮质激素类药物特征反应。-醇酮基有强还原性，与氧化剂作用，被氧化成水合醛。C C H 2 O H O 氧化剂 C C O O H O H H 水和醛 现在学习的是第22页，共50页水和醛斐林试剂肾上腺皮质激素红色OCu2水和醛氨制肾上腺皮质激素AgTSAgNO3水和醛甲臢肾上腺皮质激素有色BTor TTCTTC：氯化三苯四氮唑（又叫红四氮唑：氯化三苯四氮唑（又叫红四氮唑RT）BT：蓝四氮唑：蓝四氮唑用于肾上腺皮质激素类药物鉴别和含量测定。用于肾上腺皮质激素类药物鉴别和含量测定。现在学习的是第23页，共50页n 羰基n3位、20位羰基可与羰基

7、试剂反应 羰基试剂:羟胺、2,4-二硝基苯肼、异烟肼、氨基脲、苯肼 等现在学习的是第24页，共50页n 甲酮基 孕激素特征反应。第17位的甲酮基和亚硝基铁氰化钠作用，形成蓝紫色的络合物。蓝紫色亚硝基铁氰化钠NO)CN(FeNa52现在学习的是第25页，共50页n 活泼次甲基反应（Zimmermann 反应）羰基邻位的次甲基叫活泼次甲基。羰 基 C3、C11、C20次甲基C2、C12、C21H OO羰基 C17次甲基C16现在学习的是第26页，共50页 OH-H O O H H C H _ O N O 2 O 2 N H H O O 2 N N O O _ N O 2 O 2 N-2H O O

8、2 N N O O _ O O 2 N N O 2 互变 紫红色max505nm 现在学习的是第27页，共50页n 乙炔基现在学习的是第28页，共50页二、薄层色谱法二、薄层色谱法 三、红外光谱法三、红外光谱法 中国药典上收载的甾体激素类药物均有红外光谱图。现在学习的是第29页，共50页 一、其它甾体一、其它甾体 已经介绍。与对照品比较钼蓝磷钼酸钼酸盐磷酸盐 730nmOnH)4P(MoOH43max2103HHPOH第三节杂质检查第三节杂质检查二、游离磷酸二、游离磷酸 原理：现在学习的是第30页，共50页n三、雌酮三、雌酮:Zimmermann 反应n四、甲醇和丙酮:气相色谱法。n五、硒:方

9、法已介绍。现在学习的是第31页，共50页第四节含量测定一、紫外分光光度法一、紫外分光光度法1原理 “C=C-C=C”或“C=C-C=O”共轭体系，有紫外吸收。4-3-酮结构，max在240nmA环为苯环，max在280nm现在学习的是第32页，共50页 2讨论 适用于原料药。样品中“其它甾体”不合格时，不适用。需进行分离后再测定。现在学习的是第33页，共50页n二、四氮唑比色法二、四氮唑比色法 1四氮唑盐的种类：（1）红四氮唑：2,3,5三苯基氯化四氮唑 （2,3,5triphenyltetrazoliumchloride）缩写TTC 或RT（Red tetrazolium）现在学习的是第34

10、页，共50页（2）蓝四氮唑：3,3二甲氧苯基双4，4（3,5二苯基）氯化四氮唑3,3-dianisole-bis4,4-(3,5-diphenyl)triphenyltetrazoliumchloride 缩写BT(Blue tetrazolium)现在学习的是第35页，共50页n 2原理原理 17位-醇酮基具有还原性，在碱性条件下能将四氮唑盐定量地为有色的甲臢，在一定波长下具有最大吸收，可用比色法进行含量测定水和醛甲臢肾上腺皮质激素有色BTor TTC现在学习的是第36页，共50页 3、测定法、测定法nATTC法 BP(1988);ChP(1995)：nBBT法 USP(xxIII)Anmm

11、lAnmmlmlmlmlmlmlml测定供试品溶液测定对照品溶液氢氧化四甲基铵氯化四氮唑无水乙醇氢氧化四甲基铵氯化四氮唑无水乙醇48514851129129现在学习的是第37页，共50页 4、讨论、讨论 结构、反应温度和时间、水分、碱浓度、空气中氧、试剂类别和浓度等，对反应速度，呈色强度和稳定性有影响。（1）官能团位置的影响 a C11：11位酮基反应速度快于11位羟基 可的松氢化可的松现在学习的是第38页，共50页n b C21：-羟基（C21-OH）21-OH酯化后较母体羟基反应速度慢 即：游离体酯类如：可的松醋酸可的松 简单酯复杂酯，醋酸酯磷酸酯琥珀酸酯三甲基醋酸酯现在学习的是第39页，

12、共50页n（2）溶剂和水分的影响：）溶剂和水分的影响：na 常用无水乙醇 含水量 5%，对结果无影响 含水量为10%，吸收度约降低10%含水量为30%，反应完全受到抑制nb 醇中不能含有醛类醛有还原性，使吸收度 用无醛醇 现在学习的是第40页，共50页n（3）试剂质量及加入顺序）试剂质量及加入顺序 灵敏度：BT TTC；BT：空白值高，稳定性差；TTC：空白值较低 USP规定：BT：极淡黄色，空白A值与乙醇比较 0.030.06 现在学习的是第41页，共50页加入顺序：先加TTC或BT，后加(CH3)4N+OH-n原因：皮质激素与(CH3)4N+OH-长时间接触，有部分分解。现在学习的是第42

13、页，共50页n（4）氧及光线的影响）氧及光线的影响 对光敏感，在暗处显色。TTC法形成的甲臢对空气中氧敏感，使颜色强度，稳定性。BP规定：加入试剂后，要往容器中充N2，以置换反应容器中的空气。现在学习的是第43页，共50页n（5）液性：）液性：必要条件：强碱性 以(CH3)4N+OH-结果较满意 现在学习的是第44页，共50页n 三、异烟肼法三、异烟肼法n1原理原理 C3酮基及某些其他位置上的酮基能与羰基试剂异酮基及某些其他位置上的酮基能与羰基试剂异烟肼在酸性条件下形成黄色异烟腙，在一定波长下具有烟肼在酸性条件下形成黄色异烟腙，在一定波长下具有最大吸收，可用于定量。最大吸收，可用于定量。现在学

14、习的是第45页，共50页 2、反应条件（1）溶剂：无水乙醇，无水甲醇（2）酸的种类、浓度及异烟肼的浓度 常用HCl HCl：异烟肼=2M:1M时，获最大吸收度。HCl浓度：0.0074mol/L （1000ml醇中含0.625mol浓HCl）异烟肼浓度：0.0365mol/L (0.5mg/ml)现在学习的是第46页，共50页（3）水分的影响 甾体激素与异烟肼的缩合反应为可逆反应，所以含水量升高可促使反应逆转而水解，使吸收度降低（H2OA）现在学习的是第47页，共50页 3、反应的专属性、反应的专属性 在该反应条件下，对43酮具有一定的专属性 C20酮基反应慢，C17酮基反应慢；C11酮基不反

15、应 43酮：室温下，30反应完全。现在学习的是第48页，共50页（四）（四）kober反应及铁一酚试剂比色法反应及铁一酚试剂比色法nm51542nm46542maxmaxSOHor -SOH荧光性红色稀释稀水黄色乙醇雌激素类药物1、Kober反应：指雌激素与硫酸乙醇共热呈色，用水或稀硫酸稀释后，重新加热发生颜色改变，并在515nm附近有最大吸收的反应。（特征反应）现在学习的是第49页，共50页 Kober反应缺点：n（1）条件较难控制，易出双色黄+红n（2）重现性较差：呈色强度和稳定性受试剂浓度、组成、反应时间和温度的影响。甾体激素提取物中其他物质及制剂中稳定剂，赋形剂,溶剂对测定有干扰。现在学习的是第50页，共50页