抗癌药物的药代动力学课件.ppt

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1、抗癌药物的药代动力学第1页，此课件共116页哦第2页，此课件共116页哦吸收吸收排泄排泄分布分布转化转化-药动学过程药动学过程-药效学过程药效学过程效应效应药物药物第3页，此课件共116页哦第4页，此课件共116页哦第5页，此课件共116页哦ADME系统系统l 指药物体内过程的吸收（指药物体内过程的吸收（Absorption)、分布（、分布（Distribution)、代谢（、代谢（Metabolism)及排泄（及排泄（Excretion)。可概括为药物的转运和转化。可概括为药物的转运和转化。l 作用：制定合理的临床给药方案；比较新药的生物等效作用：制定合理的临床给药方案；比较新药的生物等效性

2、的等。性的等。l 药代动力学药代动力学:一门用时间函数来定量描述药物在体内的一门用时间函数来定量描述药物在体内的吸收、吸收、分布分布、生物转化生物转化和和排泄排泄过程及其规律的学科。过程及其规律的学科。第6页，此课件共116页哦第7页，此课件共116页哦第8页，此课件共116页哦第9页，此课件共116页哦第10页，此课件共116页哦l药物吸收药物吸收-静脉注射静脉注射 注射注射 快速滴注快速滴注 恒速滴注恒速滴注 起效时间起效时间 快快 稍慢稍慢 较慢较慢最高浓度最高浓度 -药物浓度药物浓度 -滴注速度滴注速度 -滴注速度滴注速度 -滴注速度滴注速度 总剂量总剂量特点特点 血药波动血药波动 维

3、持峰浓度维持峰浓度 血药浓度波血药浓度波 动小安全性较大动小安全性较大 第11页，此课件共116页哦第12页，此课件共116页哦第13页，此课件共116页哦血浆蛋白结合血浆蛋白结合影响因素：影响因素：*可逆性可逆性*可饱和性可饱和性*DP不能通过细胞膜不能通过细胞膜*非特异性和竞争性非特异性和竞争性 血脑屏障血脑屏障 特点：特点：*大分子、脂溶度低、大分子、脂溶度低、DP不能通过不能通过*有中枢作用的药物脂溶度一定高有中枢作用的药物脂溶度一定高*也有载体转运，如葡萄糖可通过也有载体转运，如葡萄糖可通过*可变：炎症时，通透性可变：炎症时，通透性，大剂量青霉素有效，大剂量青霉素有效第14页，此课件

4、共116页哦第15页，此课件共116页哦 前药前药 活性药物活性药物 活性代谢物活性代谢物 非活性代谢物非活性代谢物 结合型衍生物结合型衍生物第16页，此课件共116页哦第17页，此课件共116页哦 5.药物的排泄药物的排泄药物及其代谢产物经机体的排泄或分泌器官排出体外的过程药物及其代谢产物经机体的排泄或分泌器官排出体外的过程器官：肾脏，肺，胆汁，肠道，唾液腺，乳腺，汗腺器官：肾脏，肺，胆汁，肠道，唾液腺，乳腺，汗腺特点：特点：被动转运被动转运治疗价值同时造成不良反应治疗价值同时造成不良反应排泄器官功能障碍均能引起排泄速率减慢，药物蓄积排泄器官功能障碍均能引起排泄速率减慢，药物蓄积第18页，此

5、课件共116页哦肾排泄肾排泄-肾小球滤过肾小球滤过 -肾小管分泌肾小管分泌 -肾小管重吸收肾小管重吸收药物排泄滤（药物排泄滤（1-FR）*(滤过率分泌率滤过率分泌率)胆汁排泄胆汁排泄-主动分泌过程主动分泌过程肠道排泄肠道排泄其它途径排泄：唾液，乳汁，汗液和泪液其它途径排泄：唾液，乳汁，汗液和泪液第19页，此课件共116页哦代动力学参数代动力学参数定义：由实验得到的时量曲线经数据处理可得到定义：由实验得到的时量曲线经数据处理可得到 药物在体内吸收、分布和消除各环节的参数药物在体内吸收、分布和消除各环节的参数意义：意义：定量描述药物的体内过程和给药后血药浓度的变化规律定量描述药物的体内过程和给药后

6、血药浓度的变化规律调节和控制血药浓度以达到期望的药物效应调节和控制血药浓度以达到期望的药物效应第20页，此课件共116页哦 房室模型房室模型概念概念:是药动学研究中按药物在体内转运速率差异，以是药动学研究中按药物在体内转运速率差异，以实验与理论计算结合设置的数学模型实验与理论计算结合设置的数学模型分类：分类：开放性一室模型开放性一室模型 开放性二室模型开放性二室模型 无房室模型无房室模型第21页，此课件共116页哦一室模型一室模型VS二室模型二室模型 一室模型一室模型 二室模型二室模型将整个机体看作一个房室将整个机体看作一个房室 将机体划分为两个房室将机体划分为两个房室 （血流量多、血流速度快

7、的（血流量多、血流速度快的 组织器官构成中央室，其余组织器官构成中央室，其余 构成周边室）构成周边室）机体组织内药量机体组织内药量 周边室的药物要返回中央室代周边室的药物要返回中央室代 与血浆内药物分子与血浆内药物分子 谢与排泄谢与排泄 瞬时取得平衡瞬时取得平衡第22页，此课件共116页哦第23页，此课件共116页哦 半衰期（半衰期（t1/2）定义：定义：生物半衰期：药物效应下降一半所需的时间生物半衰期：药物效应下降一半所需的时间血浆半衰期：是指药物得血浆浓度下降血浆半衰期：是指药物得血浆浓度下降 一半所需的时间一半所需的时间 消除半衰期：是指消除相时血浆药物浓消除半衰期：是指消除相时血浆药物

8、浓 度降低一半所需的时间度降低一半所需的时间第24页，此课件共116页哦意义：意义：反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢程度反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢程度 与药物转运和转化关系行为，单次给药后，经过与药物转运和转化关系行为，单次给药后，经过56个个t1/2 ，体内药物消除基本干净（消除，体内药物消除基本干净（消除96.9%）；每间）；每间隔一个隔一个t1/2用药用药1次，则给药次，则给药5次后，血药浓度达稳态血药次后，血药浓度达稳态血药浓度浓度 按按t1/2长短将药物分为长短将药物分为5类：类：超短效（超短效（t1/21h）短效（短效（t1/2 18h）中效中效 （t1/2 48

9、h）长效（长效（t1/2 824h）超长效（超长效（t1/224h）第25页，此课件共116页哦 表观分布容积（表观分布容积（Vd,L.kg-1）定义：假设药物均匀的分布于各种组织与定义：假设药物均匀的分布于各种组织与体液，且其浓度与血液种相同，在这种假想体液，且其浓度与血液种相同，在这种假想条件下药物分布所需的容积。条件下药物分布所需的容积。是个数学概念，并不代表具体的生理空间是个数学概念，并不代表具体的生理空间代表给药剂量或体内的药物总量与血浆药代表给药剂量或体内的药物总量与血浆药浓度相互关系得一个比例常数浓度相互关系得一个比例常数Vd=Dose/Css第26页，此课件共116页哦意义意义

10、 估算血容量及体液量估算血容量及体液量 反应药物分布的广度和药物与组织结合的程度反应药物分布的广度和药物与组织结合的程度。正常体液值：正常体液值：0.6L/kg 药物药物Vd为为0.10.3L/kg，表明药物不易进入组织，表明药物不易进入组织药物药物Vd0.6L/kg,表明有组织蓄积表明有组织蓄积 第27页，此课件共116页哦代表药物透膜转运和分布到体内各部位的特性。代表药物透膜转运和分布到体内各部位的特性。除了蛋白结合率极高的药物，分布容积小的药物排除了蛋白结合率极高的药物，分布容积小的药物排泄越快，体内存留时间短；分布容积大的药物排泄越泄越快，体内存留时间短；分布容积大的药物排泄越慢，在体

11、内存留时间越长慢，在体内存留时间越长根据药物的分布容积调整剂量根据药物的分布容积调整剂量 D=Vd*C对于抗癌药物特别是作用于实体瘤的药物，对于抗癌药物特别是作用于实体瘤的药物，Vd大可能与其抗肿瘤药物的疗效有关。大可能与其抗肿瘤药物的疗效有关。第28页，此课件共116页哦定义：以血浆药物浓度为纵坐标，时间为横坐标定义：以血浆药物浓度为纵坐标，时间为横坐标，绘出的曲线为血药浓度时间曲线，坐标轴和，绘出的曲线为血药浓度时间曲线，坐标轴和血药浓度时间曲线之间所围成的面积称为血药浓度时间曲线之间所围成的面积称为AUC。意义：许多抗癌药物的疗效和毒性都与意义：许多抗癌药物的疗效和毒性都与AUC有关有关

12、第29页，此课件共116页哦第30页，此课件共116页哦定义：在恒定给药间隔时间重复给药，当一个定义：在恒定给药间隔时间重复给药，当一个给药间隔内的摄入药量等于排出量时，血药浓给药间隔内的摄入药量等于排出量时，血药浓度达到稳态。度达到稳态。所有的药物到达稳态的时间只与药物本身的半衰期所有的药物到达稳态的时间只与药物本身的半衰期有关，一般给药后有关，一般给药后45个半衰期到达稳态个半衰期到达稳态稳态的药时曲线稳态的药时曲线第31页，此课件共116页哦稳态的药代动力学参数稳态的药代动力学参数 稳态血药浓度：稳态血药浓度：Css 最高稳态血药浓度：最高稳态血药浓度：(Css)max 最低稳态血药浓度

13、：最低稳态血药浓度：(Css)min 平均稳态血药浓度平均稳态血药浓度 积累系数积累系数:R 负荷剂量负荷剂量:DL第32页，此课件共116页哦第33页，此课件共116页哦定义：是指单位时间内整个机体和某消除器官能定义：是指单位时间内整个机体和某消除器官能消除多少毫升血中所含的药物，即单位时间消除消除多少毫升血中所含的药物，即单位时间消除的药物表观分布容积。的药物表观分布容积。CL=CLH+CLR第34页，此课件共116页哦肾清除率：包括肾小球滤过、肾小管细胞主动分泌肾清除率：包括肾小球滤过、肾小管细胞主动分泌和重吸收。和重吸收。若药物只是经肾小球滤过，正常若药物只是经肾小球滤过，正常CL大约

14、为大约为125ml/min Cockcroft&Gault男性：男性：CLcr(ml/min)=(140-年龄）年龄）体重（体重（kg）72 血清肌酐（血清肌酐（mg/dl）女性：女性：CLcr(ml/min)=0.85 (140-年龄）年龄）体重体重(kg)72 血清肌酐血清肌酐(mg/dl)第35页，此课件共116页哦如果发生药物再吸收，清除率在如果发生药物再吸收，清除率在1125ml/min，如果如果99的药物被再吸收，则清除率接近于的药物被再吸收，则清除率接近于1ml/min。如果药物可由肾小管迅速主动分泌，那么在通过肾如果药物可由肾小管迅速主动分泌，那么在通过肾脏时血浆中所有的药物分

15、子被迅速清除，清除率脏时血浆中所有的药物分子被迅速清除，清除率约为约为600700ml/min。影响因素：尿液影响因素：尿液PH、血浆蛋白结合程度以及肾血、血浆蛋白结合程度以及肾血流量。流量。第36页，此课件共116页哦肝清除率（肝清除率（CLH）CLH=QH fu CLint QH+fu.ClintQH:肝血流量，肝血流量，fu：血液中未结合药物分数：血液中未结合药物分数Clint：肝脏总的内在清除活性：肝脏总的内在清除活性影响因素：肝血流量、药物在血浆内的结合及肝酶影响因素：肝血流量、药物在血浆内的结合及肝酶的内在活性，药物在肝血窦中被摄取，药物被代的内在活性，药物在肝血窦中被摄取，药物被

16、代谢和谢和/或胆汁排泄消除或胆汁排泄消除第37页，此课件共116页哦定义：可定量的比较药物转运速率的快慢，速定义：可定量的比较药物转运速率的快慢，速率常数越大，过程越快率常数越大，过程越快K：一级消除速率常数：一级消除速率常数K12：二房室模型药物从中央室进入周边室的速率：二房室模型药物从中央室进入周边室的速率常数常数K21：二房室模型药物从周边室进入中央室的速：二房室模型药物从周边室进入中央室的速率常数率常数第38页，此课件共116页哦定义：指药物吸收进入血循环的程度和速率，指定义：指药物吸收进入血循环的程度和速率，指药物吸收进入血液循环的速度和程度药物吸收进入血液循环的速度和程度意义：评价

17、药物制剂质量得重要指标，也是选择给意义：评价药物制剂质量得重要指标，也是选择给药途径得依据之一药途径得依据之一分类：相对生物利用度（分类：相对生物利用度（F）绝对生物利用度（绝对生物利用度（Fr）第39页，此课件共116页哦 小小 结结在所有的药代动力学参数中，在所有的药代动力学参数中，CL和和Vd与剂量无关，与剂量无关，只与病人本身的肝、肾功能，血浆蛋白清除率，血只与病人本身的肝、肾功能，血浆蛋白清除率，血浆和尿的浆和尿的PH有关。有关。可以通过可以通过AUC和和Css调节剂量，从而达到目调节剂量，从而达到目 标标AUC和和Css。Dose=AUC CL Dose=Css Vd第40页，此课

18、件共116页哦抗癌药物药代动力学参数及其应用抗癌药物药代动力学参数及其应用l烷化剂烷化剂l抗代谢类抗代谢类l抗生素类抗生素类l植物类植物类l铂类铂类l其它类其它类第41页，此课件共116页哦烷化剂烷化剂 机制：机制：C集电集团进攻集电集团进攻 DNA，RNA，蛋白质富电子位，蛋白质富电子位点，引进烷基，即用自身的烷基取代生点，引进烷基，即用自身的烷基取代生 物大分子的氢物大分子的氢分类分类 脂肪氮：氮芥脂肪氮：氮芥氮芥类氮芥类 芳香氮芳香氮RN-CH2CH2CL 杂环氮杂环氮 甾体氮芥甾体氮芥亚硝酸类亚硝酸类 乙亚胺类乙亚胺类第42页，此课件共116页哦 第43页，此课件共116页哦第44页，

19、此课件共116页哦机制：体外无活性，进入体内被肝脏或肿瘤内存在的磷机制：体外无活性，进入体内被肝脏或肿瘤内存在的磷 酰胺酶或磷酸酶水解，变为活化型的磷酰胺氮芥酰胺酶或磷酸酶水解，变为活化型的磷酰胺氮芥药代动力学特点：药代动力学特点：口服易吸收，达峰时间为口服易吸收，达峰时间为1h，t1/2为为46h，48h经肾脏排泄经肾脏排泄5070，血浆蛋白结合率，血浆蛋白结合率5070经肝脏代谢：中度肝功能损害经肝脏代谢：中度肝功能损害-暴露在药物活性并没有改变暴露在药物活性并没有改变，不需调整剂量，不需调整剂量相互作用相互作用 西咪替叮西咪替叮-提高提高4-OH CTX血药浓度血药浓度 吗啡、泼泥松龙吗

20、啡、泼泥松龙-抑制抑制CTX代谢转化代谢转化年龄年龄70y的患者，骨髓抑制发生率增加的患者，骨髓抑制发生率增加第45页，此课件共116页哦第46页，此课件共116页哦年龄年龄60y t1/2 6.03h 25mg/kg 口服吸收饱和口服吸收饱和 10mg/kg 口服吸收口服吸收1/10第48页，此课件共116页哦药代动力学特点药代动力学特点体内过程：体内过程：t1/2 28min t1/2 23h t1/2 810h 蛋白结合率蛋白结合率 60 主要主要经肾脏排泄，肾小球滤过，肾小管分泌经肾脏排泄，肾小球滤过，肾小管分泌排排泄泄，肌肝消除率肌肝消除率10mm LV很难解毒很难解毒 3540ml

21、/min LV过多过多-解救肿瘤细胞解救肿瘤细胞 过少过少-毒性作用毒性作用(静脉给药静脉给药)口服口服 剂量剂量40mg.生物利用度生物利用度 第52页，此课件共116页哦 第53页，此课件共116页哦测定：双抗体夹心法，放射测定：双抗体夹心法，放射HPLC法法 测定测定H2U/U间接反应间接反应DPD酶的活性酶的活性 正常值：正常值：4.5H2U/U 2.25 部分缺失：部分缺失：20 中度缺失中度缺失：50 重度缺失：重度缺失：100Gamelin 等人研究每周给药方案，等人研究每周给药方案，8h恒速静脉滴注，探恒速静脉滴注，探讨了根据讨了根据DPD酶活性调节剂量。酶活性调节剂量。治疗窗

22、：治疗窗：Css：20003000ug/L AUC：1624mg/L.h第54页，此课件共116页哦给药方式：静推，持续静脉滴注给药方式：静推，持续静脉滴注 静推静推：370-720mg/m2 Cmax：300 m-1 m 2h后血药浓度低后血药浓度低 于于1 m 5-Fu消除只有饱和，剂量增加，非线性增加消除只有饱和，剂量增加，非线性增加 持续静脉滴注：持续静脉滴注：5000mg/m2 毒性与毒性与AUC有关，通过调整有关，通过调整 Css，即调整滴速，来避免严，即调整滴速，来避免严 重的毒重的毒 付反应。付反应。第55页，此课件共116页哦第56页，此课件共116页哦机制：快速静脉注射在体

23、内被迅速代谢失活，而在缓机制：快速静脉注射在体内被迅速代谢失活，而在缓慢动脉灌注时，可在体内转化为活化型氟尿苷单磷酸慢动脉灌注时，可在体内转化为活化型氟尿苷单磷酸盐，抑制盐，抑制TP酶酶 5-FU FudRFudr 0.2mg/kg/d 连用连用14天，小剂量持续灌注患天，小剂量持续灌注患 者好耐受，给药方式不同毒性不一样者好耐受，给药方式不同毒性不一样第57页，此课件共116页哦第58页，此课件共116页哦 第59页，此课件共116页哦阿糖胞苷阿糖胞苷 机制：经磷酸激酶转化为阿糖胞苷三磷酸及阿糖胞机制：经磷酸激酶转化为阿糖胞苷三磷酸及阿糖胞苷而磷酸，抑制苷而磷酸，抑制DNA 聚合酶及抑制二磷

24、酸胞苷转聚合酶及抑制二磷酸胞苷转变为二磷酸脱氧胞苷变为二磷酸脱氧胞苷药代动力学特点：药代动力学特点：口服吸收少且不规则，极易被肠道粘膜及肝脏口服吸收少且不规则，极易被肠道粘膜及肝脏的胞嘧啶核苷酸失活的胞嘧啶核苷酸失活 第60页，此课件共116页哦小剂量小剂量100mg-200 mg/m2/d 0.2-1.0mmol CSF50%血药浓度血药浓度 缺胞苷脱氨酶，半衰期缺胞苷脱氨酶，半衰期2-4h大剂量大剂量 Ara-c2 g/m2 1-3h 滴注滴注 16min 1.8h 6h 血药浓度血药浓度60-150mm，12h后浓度后浓度0.5 mmCSF50%血药浓度血药浓度:10mmol第61页，此

25、课件共116页哦第62页，此课件共116页哦第63页，此课件共116页哦 第64页，此课件共116页哦第65页，此课件共116页哦l核酸转移酶 SLC29A1 MrnlDCK缺乏-耐药特点：随着年龄，tumor DCK表达 OS、PFS 360G/201-T -高的效率第66页，此课件共116页哦 第67页，此课件共116页哦第68页，此课件共116页哦 VP-16分子量分子量 588.6Pka 9.7 44%-60%由肾脏排泄由肾脏排泄 16粪便排泄粪便排泄 1-10给药后（给药后（2-20h）静静t1/2 0.13-2.03h 3.33-6.52h 口服口服 t1/2 0.12-3.04h

26、 t1/2 1.77-37.15h蛋白结合率蛋白结合率 92-94（白蛋白）（白蛋白）低蛋白血症，增加低蛋白血症，增加VP-16 的游离血药浓度的游离血药浓度 VM-26 656.7 10.1 主要经肝代谢主要经肝代谢 脑脊液浓度脑脊液浓度1 口服吸收非线性，剂量与口服吸收非线性，剂量与AUC不成比例不成比例 t1/2 620h 99第69页，此课件共116页哦 VP-16 VM-26生物利用度生物利用度 50 40 24137 1653 2070 314%达峰时间达峰时间 .054.0 h 1.01.5h剂量线性剂量线性 nonlinearF=0.76 at 100mg/m2 F=0.36

27、at 100mg/m2F=0.48 at 100mg/m2 F=0.24 at 100mg/m2 口服比静脉给药口服比静脉给药VP16个体个体差异大差异大 第70页，此课件共116页哦白蛋白白蛋白，胆红素高，胆红素高游离药物浓度游离药物浓度，毒性，毒性 游离药物游离药物1.4胆红素胆红素mg/dLl (6.8 白蛋白白蛋白g/dL+34.4简单研究：血浆白蛋白简单研究：血浆白蛋白8 m 3 mg/dL 25 5mg/dL 不使用不使用个体差异大，胆红素个体差异大，胆红素3 mg/dL ,首个疗程的首个疗程的AUC,测定，测定，个体化疗药。个体化疗药。第77页，此课件共116页哦Idarubic

28、in（去甲柔红霉素）（去甲柔红霉素）血清肌酐血清肌酐=2mg/dL 剂量剂量75%肝脏肝脏 中度，高度损害中度，高度损害-剂量调整剂量调整总胆红素总胆红素 1.55.0 mg/dL AST 60180 U/L 50总胆红素总胆红素 5.0 Epirubicin（吡喃阿霉素）（吡喃阿霉素）经肝脏代谢经肝脏代谢CLAST有关与胆红素，碱性磷酸酯酶、蛋白、肌酐有关与胆红素，碱性磷酸酯酶、蛋白、肌酐无关无关AST预示吡喃阿霉素的药代动力学行为预示吡喃阿霉素的药代动力学行为 第78页，此课件共116页哦紫杉醇类紫杉醇类机制：微管机制：微管-微管蛋白微管蛋白N-末端末端31氨基酸氨基酸 可逆的可逆的 最低

29、有效浓度最低有效浓度 1 mol（泰素）（泰素）0.5 mol（泰素帝）（泰素帝）生物利用度低生物利用度低 p-gp 首过效应首过效应第79页，此课件共116页哦 Paclitaxel Docetaxel 剂量剂量(mg/m2)135(24h),175225(3h)75100药代行为药代行为 分布分布/消除饱和消除饱和 三相三相T1/2 1020h 1020hCL 2025L/h 36L/h代谢代谢 肝代谢，胆道消除肝代谢，胆道消除 肝代谢肝代谢,胆道消除胆道消除 代谢酶代谢酶 CYP2C8 CYP3A4主要毒性主要毒性 白细胞下降白细胞下降 白细胞下降白细胞下降其它毒性其它毒性 脱发，神经毒

30、性脱发，神经毒性 脱发，皮肤毒性脱发，皮肤毒性 肌痛，过敏反应，无肌痛，过敏反应，无 力力 无力，肌痛，无力，肌痛，神经毒性神经毒性第80页，此课件共116页哦药代动力学特点：药代动力学特点：蛋白结合率蛋白结合率 97,71%由粪便排泄，由粪便排泄，14%由肾脏由肾脏排泄排泄调整剂量调整剂量 白蛋白过少症白蛋白过少症 肝功能损害肝功能损害AST不超过正常值的不超过正常值的2倍倍 胆红素胆红素1.5mg/dL 135 mg/m2。1.6 胆红素胆红素 3.0mg/dL 75 mg/m2 胆红素胆红素 3.0mg/dL 50 mg/m2。第81页，此课件共116页哦 175mg/m2 肾消除达到饱

31、和肾消除达到饱和 剂量剂量血药浓度不成比例血药浓度不成比例药物相互作用药物相互作用T followed P CL 减少减少 33%白细胞下降白细胞下降A followed P A CL 减少减少 33%心脏毒性增加心脏毒性增加 机制：竞争机制：竞争p-gp,oil vehicle,代谢酶代谢酶第82页，此课件共116页哦C+P VS C 白细胞下降（白细胞下降（-），血小板下），血小板下 降减少降减少 P followed CTX VS CTX followed P 血液学毒性大血液学毒性大诱导嘧啶磷酸化酶活性，增加希洛达的转化诱导嘧啶磷酸化酶活性，增加希洛达的转化P450诱导剂增加诱导剂增加

32、CLp皮质酮增加皮质酮增加Paclitaxel毒性，毒性，Amiforstine保护组织，保护组织，不影响药物疗效不影响药物疗效第83页，此课件共116页哦第84页，此课件共116页哦第85页，此课件共116页哦长春生物碱类长春生物碱类l 机制：微管蛋白机制：微管蛋白 高亲合力结合位点（高亲合力结合位点（1617),kd 12 mol,位于位于 微管尾端，抑制微管变长，变短。微管尾端，抑制微管变长，变短。V浓度浓度2 mol 低亲合力结合位点（低亲合力结合位点（2),kd 3 mol，抑制微管的解聚，抑制微管的解聚l 特点特点：易被细胞摄取，在细胞内蓄积（：易被细胞摄取，在细胞内蓄积（5500

33、倍），脂溶倍），脂溶性越高，蓄积越多（能量性越高，蓄积越多（能量/温度依赖）温度依赖）l PK 特点：三室模型，特点：三室模型，V大大第86页，此课件共116页哦 Vincristine Vinblastine Vindesine Vinorelbine药代动力学模型药代动力学模型 三室三室 三室三室 三室三室 三室三室半衰期半衰期（min）5 5 5 3.0mg/dL 剂量剂量75Nifedipine显著减少长春新碱的清除率，增加显著减少长春新碱的清除率，增加AUC第88页，此课件共116页哦长春瑞宾（长春瑞宾（Oinorelbine）血小板结合率血小板结合率-78%血小板减少血小板减少游离

34、药物游离药物血液学毒性血液学毒性胆红素胆红素 2.03.0mg/dL 50%3.0mg/dL 75%第89页，此课件共116页哦第90页，此课件共116页哦CPT-11（SN-38）排泄排泄 胆道排泄胆道排泄SN-38C10 UGT1A1 glucuronic acid 无活无活性产物，转化程度与腹泻显负性产物，转化程度与腹泻显负相关相关SN-38由由CMOAT经胆道排泄经胆道排泄肾脏排泄占的部分很小肾脏排泄占的部分很小总胆总胆红素红素3倍的患者倍的患者剂量是常规剂量是常规1/3剂量剂量 Topotecan50%-65%经肾脏排泄经肾脏排泄N-desmethy1 topotecan 显有肿瘤活

35、性显有肿瘤活性0.5 topotecan 5%尿排尿排泄泄肝功能异常毒性、处置肝功能异常毒性、处置topotecan未见改变，不用未见改变，不用进行剂量调整。进行剂量调整。肾中重度肾功能损害患者肾中重度肾功能损害患者NTD 0.5 g/m2/d （5d）第91页，此课件共116页哦 Tapotecan IrinotecanF 0.19-0.91 NAVdss(60ml/min 1.5 mg/m2/day CLCR3960ml/min 1.5 mg/m2/day （未接受过强烈化疗）（未接受过强烈化疗）1.0 mg/m2/day （接受过强烈化疗）（接受过强烈化疗）CLCR 2039ml/min

36、 1.0 mg/m2/day （未接受过强烈化疗）（未接受过强烈化疗）0.75 mg/m2/day（接受过强烈化疗）（接受过强烈化疗）第95页，此课件共116页哦铂类化合物铂类化合物第96页，此课件共116页哦顺顺 铂铂给药方式：静脉、动脉、腔内给药给药方式：静脉、动脉、腔内给药分布：肝、肾、卵巢、子宫、皮肤、骨。分布：肝、肾、卵巢、子宫、皮肤、骨。90药物药物与蛋白结合与蛋白结合共价键结合（不可逆）共价键结合（不可逆）白蛋白减少白蛋白减少剂量减少剂量减少肾脏消除（肾脏消除（2070）24h 19-34 5d 25-45 CLCR 60ml/min 75%CLCR 45ml/min 50第97

37、页，此课件共116页哦l毒性毒性肾功能：剂量相关，并且有聚集性，肾功能：剂量相关，并且有聚集性，Cfree 大小大小。大剂量：水化疗法大剂量：水化疗法 利尿剂利尿剂 高渗高渗3，防止肾小管摄取顺铂，防止肾小管摄取顺铂胃肠道胃肠道骨髓抑制：剂量相关骨髓抑制：剂量相关50mg/m2 18d-23d 4W-6W恢复恢复 可逆性可逆性神经毒性：神经毒性：300mg/m2，多见，多见 第98页，此课件共116页哦l 药物相互作用：顺铂增加博莱霉素的毒性；药物相互作用：顺铂增加博莱霉素的毒性；l 吩噻嗪类药物顺铂耳毒性，与顺铂合用要注意吩噻嗪类药物顺铂耳毒性，与顺铂合用要注意第99页，此课件共116页哦卡

38、铂卡铂药代动力学特点：药代动力学特点：77经肾脏排泄，经肾脏排泄，CL主要由肾小球主要由肾小球滤过率决定，滤过率决定，AUC与与CL有关而与有关而与BSA无关。无关。卡铂根据卡铂根据AUC个体化给药的公式个体化给药的公式Calvert and co-workers 公式公式 Dose=AUC CL Dose=AUC free (GFR+25)第100页，此课件共116页哦CLCR 计算方法：计算方法：*51Cr-EDTA法法 繁琐，但准确性高繁琐，但准确性高*收集收集24h尿量法尿量法 不准确不准确*Cockcroft-Gault 公式：公式：CLCR-CG1.23(140-age)BW(0.

39、85 if female)SCR*Chatelut 公式：公式：Clcarboplatin=0.134+218 BW (1-0.000457 AGE)(1-0.314 gender)SCR第101页，此课件共116页哦欧洲研究表明，应用欧洲研究表明，应用Calvert公式结合公式结合CLCR-CG和和CLCR-24计算的计算的AUC分别有分别有10高误差和高误差和10的低的低误差，认为误差，认为Chatelut公式较能准确的预测公式较能准确的预测AUC。日本研究刚好相好，认为日本研究刚好相好，认为Calvert和和CLCR-CG公式较能公式较能准确的预测准确的预测AUC。中国研究中国研究Cal

40、vert和和CLCR-CG公式较能准确的预测公式较能准确的预测AUC,能达到个体化给药的目的。能达到个体化给药的目的。第102页，此课件共116页哦l奥沙利铂奥沙利铂40药物药物红细胞结合，红细胞降低，调整剂量红细胞结合，红细胞降低，调整剂量3050肾脏排泄，肾脏排泄，CLCR（2757ml/min）不需调）不需调整剂量整剂量研究表明研究表明CLCR减少，延长减少，延长t1/2，但并不增加毒性。，但并不增加毒性。与与5-FU合用，药代动力学不改变合用，药代动力学不改变。第103页，此课件共116页哦靶向治疗抗肿瘤药靶向治疗抗肿瘤药第104页，此课件共116页哦第105页，此课件共116页哦第1

41、06页，此课件共116页哦药代动力学特点l 吉非替尼吉非替尼 埃罗替尼埃罗替尼 第107页，此课件共116页哦l Effect of smoking on imatinib pharmacokinetics Smokers nonsmokersl CL 9.65.5 9.2 4.6l V 216.5 114.3 207 116.9l AUC 133.6 71.0 207.0 116.9l T1/2 16.1 6.0 16.5 6.0第108页，此课件共116页哦l Pharmacokinetic of gefitinib predicts the antitumor activity for

42、advanced non-small cell lung cancer high D8/D3 low D8/D3 hazard rateTTP 209 d 43d 0.458 never smoking smoking hazard rateTTP 224 d 32d 2.005 腺癌 非腺癌TTP 97 d 27 d第109页，此课件共116页哦抗癌药物根据PK参数给药l 抗癌药物常规给药是依据体表面积（BSA）给药l 依据依据：BSA与基本代谢速率相关 BSA与血容量成正比 BSA与肾小球滤过率成正比 有些药物如sulfadiazine依据BSA 给药，血药浓度与剂量成正比。第110页，此

43、课件共116页哦l不足之处：不足之处：l Gehan和George 应用DuBois公式计算401例人的BSA，直接测定BSA,发现DuBois公式有15过高偏差。l BSA与PK参数无关l 如果按BSA给药，不同病人的Cl和AUC应该相同，但实际上AUC和CL存在很大的变异。第111页，此课件共116页哦 PK参数与毒性的关系参数与毒性的关系5FU AUC30mg.h/L associated with gastrointestinal toxicity and leukopenia Css1.5umol/L or low CL associated leukopeniaCarboplati

44、n AUC of platinum correlated with throbocytopeniaDoxorubicin doxorubicin AUC correlated with leukopenis,and thrombocytopeniaCPT-11 Diarrhea correlated with AUC of CPT-11 and SN-38Topotecan AUC and Css correlated with hematologic toxicity AUC correlated with myelotoxicity and severity of diarrheaMeth

45、otrexate Mucositis and myleosuppression correlated with 48-hour methotrexate level 0.9umol/L 第112页，此课件共116页哦 PK参数与疗效的关系参数与疗效的关系Methotrexate High CL associated with increased relapse rateDoxorubicin 3-hour plasma level after bolus correlated with death during induction and length of remissionAra-c Ar

46、a-CTP retention in leukemic lbasts at 4-hour correlated with rate and duration of complete response Etoposide Response=5/11 for pateints with Css of 2ug/ml,1/10 for 1ug/ml(14-day infusion)No correlation between drug level and response(oral)5-FU and folinic acid Patients failing to respond had lower

47、plasma and folate concentration v those who respond5-FU Gowth in liver metastases associted with low AUC 第113页，此课件共116页哦 PK参数与抗癌药物的关系参数与抗癌药物的关系PK参数预测毒性优于参数预测毒性优于BSAPK参数预测毒性优于预测疗效参数预测毒性优于预测疗效预测疗效仅限于对化疗敏感的肿瘤如淋巴预测疗效仅限于对化疗敏感的肿瘤如淋巴瘤、急淋瘤、急淋第114页，此课件共116页哦 治疗药物监测（治疗药物监测（TDM）定义：综合了药代动力学原理，新的分定义：综合了药代动力学原理，新的分析技术使监测药物在尽可能短的时间析技术使监测药物在尽可能短的时间内达到最理想的药理效应，使药物的内达到最理想的药理效应，使药物的毒性作用最小。毒性作用最小。抗癌药物进行抗癌药物进行TDM的必要性：的必要性：1、治疗指数窄、毒性反应强、治疗指数窄、毒性反应强2、肿瘤患者的药代动力学差异大、肿瘤患者的药代动力学差异大3、肿瘤患者肝、肾功能化疗前后变化较大、肿瘤患者肝、肾功能化疗前后变化较大第115页，此课件共116页哦 第116页，此课件共116页哦