抗生素 (4)课件.ppt

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1、关于抗生素(4)第1页，此课件共62页哦抗生素定义v 某些微生物的代谢产物或合成的类似物 在低微浓度下对各种病原性微生物或肿瘤细胞有选择性杀灭、抑制作用(对宿主不会产生严重的毒性)应用 v 抑制病原菌的生长 用于治疗细菌感染性疾病v 具有抗肿瘤活性 用于肿瘤的化学治疗v 免疫抑制和刺激植物生长作用 抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜 牧和食品工业方面第2页，此课件共62页哦 抗生素药物杀菌作用的4种主要机制：1抑制细菌细胞壁的合成 抑制细胞壁的合成会导致细菌细胞破裂死亡，以这种方式作用的抗菌药物至少包括青霉素类和头孢菌素类，哺乳动物的细胞没有细胞壁，不受这些药物的影响。2与细胞膜相互作用

2、 一些抗生素与细菌的细胞膜相互作用而影响膜的渗透性，这对细胞具有致命的作用。以这种方式作用的抗生素有多粘菌素和短杆菌素。第3页，此课件共62页哦3干扰蛋白质的合成 干扰蛋白质的合成意味着细胞存活所必需的酶不能被合成。干扰蛋白质合成的抗生素包括利福霉素类，氨基糖苷类，四环素类和氯霉素。4抑制核酸的转录和复制 抑制核酸的功能，阻止细胞分裂和(或)所需酶的合成。（如喹诺酮类：Pipemidic Acid吡哌酸）第4页，此课件共62页哦 抗生素产生耐药性的4种主要机制：1使抗生素分解或失去活性 细菌产生一种或多种水解酶或钝化酶，水解或修饰进入细菌内的抗生素，使之失去活性。2使抗生素药物的作用靶点发生改

3、变 由于细菌自身发生突变或细菌产生某种酶的修饰使抗生素的作用靶点的结构发生变化，使抗生素无法发挥作用。3细胞特性的改变 细菌细胞膜渗透性的改变或其它特性的改变使抗菌药物无法进入细胞内。4细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞 第5页，此课件共62页哦 来源：生物合成(发酵)化学全合成 半合成 半合成抗生素是针对生物合成抗生素的化学稳定性、毒副作用、抗菌谱等存在的问题，通过结构改造得到的。目的：为了增加稳定性、降低毒副作用、扩大抗菌谱、减少耐药性、提高治疗效力第6页，此课件共62页哦抗生素的发现和使用使人类的平均寿命延长了10-15年，但它的使用却给细菌造成进化的压力而使之产生耐药性，培养出一大

4、批耐药菌，致使难治性感染越来越多，使人类的生命受到严重的威胁。如果说抗生素是20世纪最伟大的发明之一的话，也许细菌耐药性将成为21世纪人类面临的最严峻的挑战之一。目前半合成抗生素研究的关键问题就是要解决耐药菌的问题。第7页，此课件共62页哦加拿大布鲁克大学附属医院的专家透露，从2003年年初至今，一种普通的肠道细菌-梭装芽孢杆菌历经两年变异，已成为致命的“超级病菌”，它可引起65岁以上老年人和服用抗生素的病人产生严重痢疾，并最终致死。该病菌已使这家医院的100名病人死亡，如不采取紧急行动，这种“超级细菌”很可能会引发一场致命传染病的蔓延。第8页，此课件共62页哦最近几年出现了一批抗万古霉素的新

5、型致病菌(如：SARS)。这些抗性菌株常常居住在医院的病房中，造成了越来越多的难以治愈的医源性传染病的发生。对抗万古霉素菌种的自然选择作用，普遍认为是由动物饲料中相关抗生素的广泛使用所造成的。目前，传染病专家已经开始敦促医院进一步健全卫生服务体系，出台相关的法律，禁止在农业生产上使用抗生素，研究人员也已经修改了万古霉素的部分化学结构，生产出若干类其衍生物，以期杀灭对万古霉素有抗性的细菌。第9页，此课件共62页哦 抗生素的种类繁多，结构比较复杂 多种分类方法 产生菌 抗菌谱 化学结构分类 化学结构分类的优点 u认识抗生素的化学特性，理化性质，稳定性u进行结构修饰寻找新的半合成抗生素，u扩大临床应

6、用第10页，此课件共62页哦v-内酰胺抗生素v四环素类抗生素v氨基糖甙类抗生素v大环内酯类抗生素v氯霉素类抗生素等主要内容：介绍用于细菌感染疾病治疗中常用的抗生素 第11页，此课件共62页哦11.1 b-内酰胺抗生素-内酰胺环 四原子内酰胺环的抗生素-内酰胺环的作用 四元环张力较大v 使化学性质不稳定 易发生开环v 发挥生物活性的必需基团 -内酰胺环开环与细菌发生酰化作用 抑制细菌的生长第12页，此课件共62页哦-内酰胺抗生素的分类 青霉素（西林）类（Penicillins）头孢菌素类（Cephalosporins）经典 非经典碳青霉烯青霉烯 氧青霉烷 单环的-内酰胺第13页，此课件共62页哦

7、 都具有一个四元的b-内酰胺环；N相邻的C上连有一个-COOH；b-内酰胺的-C上均有一个酰胺侧链；4.立体化学：稠合环都不共平面。结构特征 ONSOONaNHHHO第14页，此课件共62页哦X单晶衍射 苄青霉素钾的三维立体结构图像 第15页，此课件共62页哦 一、青霉素类 二、头孢菌素类 三、非经典的-内酰胺抗生素及-内酰胺酶抑制剂第16页，此课件共62页哦青霉素类 包括天然青霉素和半合成青霉素。NOSNHOCOONaHHH1234567青霉素钠苄青霉素青霉素G p-内酰胺环内酰胺环p 四氢噻唑环四氢噻唑环p 6-苯乙酰胺基苯乙酰胺基由半胱氨酸、缬氨酸及侧链构成 6-氨基青霉烷酸(6-APA

8、)第17页，此课件共62页哦两个环的张力都比较大，易受亲核或亲电试剂进攻，使-内酰胺环破裂，而抗菌活性与-内酰胺环的完整有很大的关系来自细菌则产生药效来自其它情况则导致失效NOSNHOCOONaHHH1234567第18页，此课件共62页哦发现：第一个用于临床的抗生素由青霉菌的培养液中分离而得第19页，此课件共62页哦青霉素的发现始于一个现象的意外观察，而我唯一的功劳仅是没有忽视观察。A.Fleming（弗莱明）细心与协作精神的胜利 化学家和经过生物学训练或具有生物学知识的行家之间的合作是非常关键之处，这也是在此之前对大批已知抑制剂的研究成果甚少的原因之所在。Florey（弗洛里）第20页，此

9、课件共62页哦第21页，此课件共62页哦生产 用发酵的方法进行制备 天然的Penicillins至少有五种青霉素G青霉素X青霉素K青霉素V 青霉素N 第22页，此课件共62页哦性质 v 有机酸，溶于水，有机溶剂 常用钠盐或钾盐 v 水溶液在室温下易分解 v 不能口服，胃酸会导致酰胺侧链水解和-内酰胺环开环失去活性，临床上通常用粉针，注射前用注射水新鲜配制第23页，此课件共62页哦 稳定性 1.强酸性条件：发生裂解，生成青霉酸和青霉醛酸，青霉醛酸不稳定，放出CO2，生成青霉醛。第24页，此课件共62页哦2.弱酸性条件：侧链羰基O上的孤对作为亲核试剂进攻-内酰胺环，生成中间体，再经重排生成青霉二酸

10、，再分解生成青霉胺和青霉醛。第25页，此课件共62页哦3.碱性条件或酶（-内酰胺酶，产生耐药）：亲核性基团向-内酰胺环进攻，生成青霉酸，加热失去CO2，生成青霉噻唑酸；青霉噻唑酸遇HgCl2分解成青霉胺和青霉醛。第26页，此课件共62页哦4.醇和胺 Benzylpenicillin遇到胺和醇时，胺和醇也同样会向-内酰胺环进攻，生成青霉酸酯和青霉酰胺。（醇解、胺解）第27页，此课件共62页哦作用机制 抑制细菌细胞壁的生物合成。v 细菌细胞壁v 包裹在细胞外面的一层刚性结构 决定着微生物细胞的形状 保护,不因内部高渗透压而破裂第28页，此课件共62页哦细菌细胞壁成分：主要成分 粘肽 线型高聚物在粘

11、肽转肽酶的催化下，经转肽反应形成网状的细胞壁第29页，此课件共62页哦-内酰胺类抗生素的作用部位 抑制粘肽转肽酶（不可逆的）不能进行转肽反应阻碍细胞壁的形成 导致细菌死亡选择性 哺乳动物细胞无细胞壁细菌细胞有细胞壁革兰氏阳性菌（G+）的细胞壁粘肽含量比G-高Benzylpenicillin对G+的活性比较高 注射给药后，能被快速吸收 以游离酸的形式经肾脏排出第30页，此课件共62页哦为对细菌进行分类，常用一种染色方法，即先将细菌涂在玻片上，用结晶紫初染，加入碘液后用酒精脱色。最后用稀复红复染，经这一系列处理后，菌体呈现紫色的为革兰氏阳性菌，如乳酸杆菌、破伤风杆菌、链球菌、葡萄球菌等，均属这种类

12、型；反之，经一系列处理后，菌体呈红色的为革兰氏阴性菌，如痢疾杆菌、脑膜炎双球菌等，属革兰氏阴性细菌。这种方法最初是丹麦医师革兰氏（Christian Gram）首先发现和使用的，所以得此名。第31页，此课件共62页哦过敏反应 某些病人中易引起过敏反应严重时会导致死亡 在临床应用中需严格按要求进行皮试后再进行使用过敏原 v 外源性过敏原-蛋白多肽类杂质 生物合成时带入（残留量）v 内源性过敏原-高分子聚合物 可能来自于生产，贮存和使用过程-内酰胺环开环、聚合第32页，此课件共62页哦青霉素G的缺点 v 对酸不稳定 -只能注射给药，不能口服 v抗菌谱比较狭窄 -对G+效果比对G-的效果好 v耐药性

13、 v有严重的过敏性反应第33页，此课件共62页哦半合成青霉素 自五十年代开始，研究了数以万计的半合成青霉素衍生物取得重大进展口服的耐酸青霉素广谱青霉素 G+，G-耐酶青霉素第34页，此课件共62页哦耐酸青霉素在青霉素的发酵液中加入苯氧乙酸作前体而生物合成的青霉素V较青霉素G稳定，不易被胃酸破坏，血药浓度维持时间较长。机理:青霉素V在侧链酰胺的-C上多一O原子，由于吸电子诱导效应，阻碍了青霉素在酸性条件下电子转移产生的分解反应。增加了对酸的化学稳定性。第35页，此课件共62页哦耐酶青霉素侧链含三苯甲基的青霉素，有较大的空间位阻，保护了b-内酰胺环。61NOSNHOCOOHHHH葡萄球菌可产生b-

14、内酰胺酶，使青霉素G b-内酰胺开环失活 第36页，此课件共62页哦苯唑西林钠 氯唑西林 奈夫西林 异噁唑类半合成青霉素被认为是耐酶青霉素的一大进展，不仅能耐酶，还能耐酸，抗菌作用也比较强。第37页，此课件共62页哦广谱青霉素青霉素N 阿地西林 含有-氨基己二酰胺侧链-氨基改变分子的极性，使药物易通过细胞膜，扩大了抗菌谱在青霉素酰基位引入极性亲水性基团NH2、COOH、SO3H等，发展了广谱的半合成青霉素。第38页，此课件共62页哦广谱青霉素的设计方法 6-位酰胺侧链进行修饰 1 2 3 4 5 6 7 R=(1)-氨基 氨苄西林 (2)-羧基 R=羧苄西林 (3)-磺酸基 R=磺苄西林 阿莫

15、西林 第39页，此课件共62页哦第40页，此课件共62页哦nHNSNONHOHNSONHNOHNH2HNSONOHHOHOHOCOOHCOOHCOOHNSHHOCOOHNHOH NH2HONSHHOCOOHNHOH NH2HO第41页，此课件共62页哦青霉素的构效关系 1 2 3 4 5 6 7 四元环及五元环的骈合及环上三个手性碳原子(2,5,6)是活性必需的3位二个甲基不是活性必需的2位羧基是保持活性的必需基团，还原为羟基，活性丧失，简单酯化可做成前药6位侧链是结构修饰的主要部位，能产生各式各样的作用第42页，此课件共62页哦半合成青霉素衍生物的化学合成方法 HHNSOCOOHH2N6-氨

16、基青霉烷酸 6-APA NOHHHNSOCOOH青霉素G 青霉素酰化酶 A、酰氯法 B、酸酐法 C、DDC法 第43页，此课件共62页哦头孢菌素类 结构特点母核：7-氨基头孢烷酸 (7-ACA)四元的内酰胺环并合六元的氢化噻嗪环7-酰胺侧链比青霉素稳定v2,3双键与1位N的孤电子对形成共轭 v四元-六元环稠和系统，分子内张力小 第44页，此课件共62页哦头孢菌素C C-3位乙酰氧基引起活性降低 v 较好的离去基团 -C-2,3间的双键及内酰胺环成较大的共轭体系 -易接受亲核试剂对内酰胺羰基的进攻 v C-3位乙酰氧基带负电荷离去，导致内酰胺环开环 v 头孢菌素药物失活第45页，此课件共62页哦

17、NHHONHOSOOHOORNHHONHOSOOHOHRNHHONHOSROO3-Hydroxycephalosporin头孢菌素内酯环Ceohalosporin LactoneC-3羟基化合物头孢菌素进入体内后C-3位的乙酰氧基易被体内的酶水解，而代谢失活，形成内酯无游离的羧基存在，而无活性第46页，此课件共62页哦提高稳定性的方法 C-7位侧链C-3位取代基12345678HNSOCOOHOHHNOROCH3决定抗菌谱影响对内酰胺酶的稳定性 影响抗菌效力 影响抗生素效力和药物动力学的性质 与青霉素相比 可修饰部位较多 上市的药物较多第47页，此课件共62页哦头孢氨苄先锋霉素，头孢力新 发现

18、-苯甘氨酸侧链 v 青霉素的结构改造的经验v 将氨苄西林的侧链(苯甘氨酸)与7-氨基头孢烷酸结合v 得到第一个口服的半合成头孢菌素-头孢甘氨第48页，此课件共62页哦v 能够抑制绝大多数G+和奈瑟菌、大肠杆菌及奇异变形杆菌v 使用较高浓度-易迅速代谢转化成活性很差的去乙酰氧基代谢产物v 在临床上不再使用v 将C-3位的乙酰氧基甲基换成甲基从而得到头孢氨苄 比头孢甘氨更稳定，且口服吸收较好 第49页，此课件共62页哦C-3位取代基的重要性 v C-3位的改造得到一系列含7-位苯甘氨酰基的半合成衍生物 v 使口服吸收更好 v 对一些G-活性更强头孢氨苄作用 v 对G+效果较好 v 对G-效果差 v

19、 用于敏感菌所致感染的治疗 呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位第50页，此课件共62页哦头孢噻肟钠 结构特点 第三代头孢菌素 7位的侧链上，位顺式的甲氧肟基 连有2-氨基噻唑 甲氧肟基对-内酰胺酶有高度的稳定作用2-氨基噻唑基可增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力，具有广谱、高效的特点第51页，此课件共62页哦立体异构和活性 甲氧肟基通常是顺式构型（Cis）Cis：Trans=40100倍 稳定性光照，顺式向反式异构体转化钠盐水溶液在紫外光照射下45分钟，有50%转化为反式异构体4小时后，可达到95%的损失需避光保存，在临用前加注射水溶解后立即使用 第52页，此课件共62页哦头孢菌素

20、的换代 按发明年代的先后和抗菌性能的不同在临床上将新头孢菌素划分一、二、三代等第一代 六十年代初开始上市敏感菌 主要有溶血性链球菌和其它链球菌（包括肺炎链球菌）、葡萄球菌、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、贺志菌等第53页，此课件共62页哦第二代 抗酶性能强用于对第一代产生耐药性的G-抗菌谱广较第一代扩大对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形杆菌、部分肠杆菌属均有效第54页，此课件共62页哦第三代 对G+的抗菌效能普遍低于第一代（个别品种相近）对G-的作用较第二代强抗菌谱扩大 对绿脓杆菌、沙雷杆菌、不动杆菌等有效；耐酶性能强第55页，此课件共62页哦第四代 头孢匹罗 3位带正电荷的

21、季铵基正电荷增加药物对细胞膜的穿透力 具较强的抗菌活性第56页，此课件共62页哦非经典的内酰胺抗生素及内酰胺酶抑制剂碳青霉烯青霉烯 氧青霉烷 单环的-内酰胺内酰胺酶 v 细菌产生的保护性酶v 使某些内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活 v 产生耐药性的主要原因第57页，此课件共62页哦内酰胺酶抑制剂 v 针对细菌对内酰胺抗生素产生耐药机制一类药物v 对内酰胺酶有很强的抑制作用v 也具抗菌活性克拉维酸钾 棒酸从链霉菌发酵得到非经典的-内酰胺抗生素第一个用于临床的-内酰胺酶抑制剂第58页，此课件共62页哦结构特点v 由-内酰胺和氢化异噁唑骈合v 在氢化异噁唑氧原子的旁边有一个sp2杂化

22、的碳原子，形成乙烯基醚结构v C-6 无酰胺侧链存在克拉维酸的环张力比青霉素要大得多易接受-内酰胺酶结构中亲核基团的进攻，导致开环，形成亚胺，进一步与酶结构中的亲核试剂反应，从而使-内酰胺酶彻底失活，属于“自杀性酶抑制剂”第59页，此课件共62页哦舒巴坦钠 青霉烷砜一种不可逆竞争性内酰胺酶抑制剂 和内酰胺酶不可逆反应使酶失活最终形成无活性的化合物作用 v 对G+和G-都有作用 v 与氨苄西林合用，显著提高抗菌作用 v 治疗对氨苄西林耐药的金葡菌、脆弱拟杆菌、肺炎杆菌、普通变形杆菌引起的感染第60页，此课件共62页哦制剂 舒巴坦钠口服吸收很少 通常将其与氨苄西林以1：2的形式混合，形成易溶于水的粉末供注射使用 混合物不太稳定，极易破坏失效互联体前药-舒它西林 双酯结构的前体药物(以次甲基相连形成)口服后迅速吸收第61页，此课件共62页哦氨曲南 第一个全合成单环-内酰胺抗生素1976年，发现诺卡霉素,对酸、碱都比较稳定改变了人们认为-内酰胺环不与另一个环骈合就没有抗菌活性的观点诺卡霉素的抗菌作用比较差至今未用于临床第62页，此课件共62页哦