缓控释制剂 (2).ppt

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1、关于缓控释制剂(2)现在学习的是第1页，共90页2第一节第一节 基本概况基本概况o 一、基本概念一、基本概念o 广义地讲，广义地讲，缓控释制剂是使药物体内缓慢释放以控缓控释制剂是使药物体内缓慢释放以控制药物的吸收速度制药物的吸收速度，不仅使血药浓度在长时间内维持，不仅使血药浓度在长时间内维持有效浓度范围，而且避免药物浓度过高而引起的毒副有效浓度范围，而且避免药物浓度过高而引起的毒副作用。作用。现在学习的是第2页，共90页31、缓释制剂、缓释制剂&迟释制剂迟释制剂 中国药典中国药典2005年版的定义年版的定义o 缓释制剂缓释制剂(sustained release preparations)：指

2、在规定释指在规定释放介质中，按要求缓慢地放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物非恒速释放药物，其与相应，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能增加患者的顺应性药频率比普通制剂有所减少，且能增加患者的顺应性的制剂。的制剂。现在学习的是第3页，共90页4o 控释制剂控释制剂(controlled-release preparations):系指药物在系指药物在预定时间内，以预定时间内，以预定速度或接近恒速释放预定速度或接近恒速释放，使血浓长时，使血浓长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。间恒定维持在有效浓度范围

3、的制剂。o 迟释制剂迟释制剂(delayed release preparation)：系指在给药后系指在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂等。剂和脉冲制剂等。Others：slow-release,prolonged-release,timed-release等。等。现在学习的是第4页，共90页52、USP26版对缓释制剂及控释制剂的定义版对缓释制剂及控释制剂的定义o 缓释缓释(sustained release)、控释控释(controlled release)、长效长效(prolonged release)等视同

4、等视同延释延释(extended release)，比普，比普通速释制剂的给药次数至少减少通速释制剂的给药次数至少减少1/2或者显著提高病人或者显著提高病人服药顺应性或治疗效果的制剂。服药顺应性或治疗效果的制剂。现在学习的是第5页，共90页优点：优点：oSafe：有效血浓平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用；有效血浓平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用；oEffect：降低高剂量药物同时释放对胃肠道刺激，提高生物利用度，减少降低高剂量药物同时释放对胃肠道刺激，提高生物利用度，减少给药总剂量；给药总剂量；oConvenience：延长给药间隔（延长给药间隔（1224h），减少服药频率，从而），减少服药频

5、率，从而提高病人服药依从性（提高病人服药依从性（Compliance）。）。缺点缺点：缓控释制剂的优点缓控释制剂的优点 Vs Vs 缺点缺点临床应用中对剂量调节的灵活性较差；处方成本较高，制造过程临床应用中对剂量调节的灵活性较差；处方成本较高，制造过程复杂，大生产易出现质量问题（特别是膜控型）。复杂，大生产易出现质量问题（特别是膜控型）。现在学习的是第6页，共90页缓控释制剂的基本分类：缓控释制剂的基本分类：1）骨架型或基质型（水凝胶型、蜡质型等）2）膜控型或包衣型（微孔膜、半透膜等）不同包衣小丸血药浓度时间曲线不同包衣小丸血药浓度时间曲线现在学习的是第7页，共90页3）其它）其它o 渗透泵型

6、o 植入型o 脉冲式o 自调式现在学习的是第8页，共90页普通制剂与缓控释制剂比较普通制剂与缓控释制剂比较药时曲线下面积（药时曲线下面积（area under serum drug concentration,AUC）代表药物的生物利用度（药物在人体中被吸收利用的程度），）代表药物的生物利用度（药物在人体中被吸收利用的程度），AUC大则生物利用度高大则生物利用度高现在学习的是第9页，共90页缓释缓释(sustained-release)(sustained-release)制剂制剂系指用药后能在机体内缓慢释放药系指用药后能在机体内缓慢释放药物，是药物在较长的时间内维持有效血药浓度的制剂，药物的

7、释放物，是药物在较长的时间内维持有效血药浓度的制剂，药物的释放多数情况下符合多数情况下符合一级或一级或HiguchiHiguchi动力学过程动力学过程。控释控释(controlled-release)(controlled-release)制剂制剂系指药物按预先设定好的程序缓慢系指药物按预先设定好的程序缓慢地地恒速或接近恒速释放恒速或接近恒速释放的制剂，的制剂，一般符合零级动力学过程一般符合零级动力学过程，其特点是，其特点是释药速度仅受制剂本身设计的控制，而不受外界条件，如释药速度仅受制剂本身设计的控制，而不受外界条件，如pHpH、酶、酶、胃肠蠕动等因素的影响。胃肠蠕动等因素的影响。五、缓释制

8、剂与控释制剂的比较五、缓释制剂与控释制剂的比较(first-order Kinetic process)(first-order Kinetic process)一级动力学一级动力学过程又称一级速率过程过程又称一级速率过程,是指药物在是指药物在某房室或某部位的转运速率某房室或某部位的转运速率(dC/dt)(dC/dt)与该房室或该部位的药量或浓度的一次方成与该房室或该部位的药量或浓度的一次方成正比正比.dC =-KCdt(C为药物浓度为药物浓度,K为一级为一级速率常数速率常数)现在学习的是第10页，共90页Cmax高，高，Cmin低低一级动力学过程一级动力学过程零级动力学过程零级动力学过程现在

9、学习的是第11页，共90页o 1、缓释制剂虽然减少了服药次数，但是不能达到在、缓释制剂虽然减少了服药次数，但是不能达到在服药间隔保持平稳的血药浓度，并且药代动力学易服药间隔保持平稳的血药浓度，并且药代动力学易受胃肠道环境的影响受胃肠道环境的影响(如胃肠道动力与排空速度、胃如胃肠道动力与排空速度、胃肠道肠道pH、与食物共同服用、患者年龄、与食物共同服用、患者年龄)，血药浓度血药浓度的可预计性较差的可预计性较差。(一一)缓释制剂缺陷缓释制剂缺陷o例如，食物可通过与药物直接的化学作用或通过影响胃肠道动力及例如，食物可通过与药物直接的化学作用或通过影响胃肠道动力及p pH间接地影响缓释药物的吸收。间接

10、地影响缓释药物的吸收。现在学习的是第12页，共90页13o 2、缓释剂与食物同服时有可能造成缓释剂与食物同服时有可能造成“药物倾泻药物倾泻”现现象，即大幅度增加药物吸收的速率，造成血药浓度象，即大幅度增加药物吸收的速率，造成血药浓度的陡升，从而增加药物的副作用。因此，的陡升，从而增加药物的副作用。因此，患者服用患者服用缓释剂时常会受到限制缓释剂时常会受到限制，如必须空腹服药等。，如必须空腹服药等。(一一)缓释制剂缺陷缓释制剂缺陷为克服缓释剂的这些缺点，控释制剂应运而生。为克服缓释剂的这些缺点，控释制剂应运而生。现在学习的是第13页，共90页14(二二)控释制剂控释制剂o 控释制剂在药物制剂的发

11、展过程中属第三代，是目前控释制剂在药物制剂的发展过程中属第三代，是目前控释药物系统的领先主导剂型。控释药物系统的领先主导剂型。o 1、先进的控释给药系统完全可以替代静脉滴注给、先进的控释给药系统完全可以替代静脉滴注给药，并以药，并以疗效高、副作用小，安全方便疗效高、副作用小，安全方便很受医患很受医患者的欢迎。者的欢迎。现在学习的是第14页，共90页15o 2、控释制剂尽可能使药物释放接近、控释制剂尽可能使药物释放接近“0”级药级药代动力学，即单位时间释放固定量的药物，同时代动力学，即单位时间释放固定量的药物，同时使药物的释放更加具有可预见性，不受胃肠道动使药物的释放更加具有可预见性，不受胃肠道

12、动力，力，pH值，患者年龄以及是否与食物同服等因素值，患者年龄以及是否与食物同服等因素的影响。的影响。(二二)控释制剂优点控释制剂优点dA/dt=kCn，式中，式中n=0时为零级动力学时为零级动力学:消除的药物血浆消除的药物血浆半衰期半衰期随随C0下降而缩短，下降而缩短，不是固定数值。不是固定数值。现在学习的是第15页，共90页16(三三)控释制剂与缓释制剂的差异控释制剂与缓释制剂的差异o(1)主要目标不同主要目标不同 o 缓释制剂主要是延缓释放，而不包括使难溶药物释放缓释制剂主要是延缓释放，而不包括使难溶药物释放加快。加快。o 控释制剂主要控制释放速率，包括使难溶药物释放控释制剂主要控制释放

13、速率，包括使难溶药物释放加快。加快。现在学习的是第16页，共90页17(2)释药类型不同释药类型不同o 缓释包括的药剂广，多为不溶解骨架制剂和混杂基质缓释包括的药剂广，多为不溶解骨架制剂和混杂基质溶解或蚀解型制剂。溶解或蚀解型制剂。o 控释对药剂要求严格，主要为均匀基质全分散控制控释对药剂要求严格，主要为均匀基质全分散控制溶解型制剂和膜控释、溶解型制剂和膜控释、渗透压控释。渗透压控释。现在学习的是第17页，共90页18(3)释药规律不同释药规律不同o 缓释制剂缓释制剂释药速率不稳定，释药速率服从一级速释药速率不稳定，释药速率服从一级速率方程率方程(Q=Kit)、0.5级速率方程级速率方程(Q=

14、Kt1/2)或或Higuchi方程。方程。o 控释制剂控释制剂释药速率恒定，符合零级动力学方程或释药速率恒定，符合零级动力学方程或Ficks定律。定律。现在学习的是第18页，共90页19(4)释药精度不同释药精度不同o 缓释缓释对血药浓度和有效持续时间对血药浓度和有效持续时间要求不严要求不严，比普通，比普通制剂稍好，为控释制剂的过渡产物。制剂稍好，为控释制剂的过渡产物。o 控释控释要求严格要求严格控制血药浓度和有效持续时间，属控制血药浓度和有效持续时间，属精密给药系统，血药受给药系统控制，而不受吸精密给药系统，血药受给药系统控制，而不受吸收过程控制。收过程控制。现在学习的是第19页，共90页2

15、0(5)生物药剂学假设条件不同生物药剂学假设条件不同o 二种制剂体内吸收、分布、代谢、排泄平衡及影响因二种制剂体内吸收、分布、代谢、排泄平衡及影响因素的假设条件不同。素的假设条件不同。o 控释剂型更严格，更全面地针对体内诸多影响因素，控释剂型更严格，更全面地针对体内诸多影响因素，故更符合药物充分利用规律。故更符合药物充分利用规律。现在学习的是第20页，共90页21(6)临床效果不同临床效果不同o 缓释临床疗效低且不稳定，有效持续时间较控释缓释临床疗效低且不稳定，有效持续时间较控释制剂短，且不稳定，不良反应较大。制剂短，且不稳定，不良反应较大。o 控释制剂临床疗效高，有效持续时间长且稳定，控释制

16、剂临床疗效高，有效持续时间长且稳定，不良反应较小。不良反应较小。现在学习的是第21页，共90页22第二节第二节 缓缓(控控)释制剂的释药原理与处方设计释制剂的释药原理与处方设计o一、释药原理和方法一、释药原理和方法o 缓缓(控控)释制剂主要有释制剂主要有骨架型骨架型和和贮库型贮库型两种。两种。o药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂则形成骨架型缓、控释制剂 -骨架型骨架型o 药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、控药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、控释制剂释制剂 -贮库型贮库型o

17、释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换。现在学习的是第22页，共90页(一一)溶出原理溶出原理o假设固体表面药物浓度为饱和浓度假设固体表面药物浓度为饱和浓度Cs，溶液主体中药物浓度为，溶液主体中药物浓度为C，药物从，药物从固体表面通过边界层扩散进入溶液主体，药物的固体表面通过边界层扩散进入溶液主体，药物的溶出速度溶出速度dC/dt用用Noyes-Whitney方程描述：方程描述：dC/dt=KS(Cs-C)o式中，式中，K溶出常数溶出常数(K=D/V)；D药物扩散系数；药物扩散系数；扩散层边界扩散层边界厚度；厚度；V溶出介质的量；溶出介

18、质的量；S溶出界面的面积。溶出界面的面积。o在漏槽条件下，在漏槽条件下，C0：dC/dt=KSCs漏槽条件是指药物所处释放介质的浓度远小于其饱和浓度，生理学解释为药物在体内被迅速吸收，制剂的体外包括释放度等测定需要模仿体内生理条件的，满足药物溶解漏槽条件是指药物所处释放介质的浓度远小于其饱和浓度，生理学解释为药物在体内被迅速吸收，制剂的体外包括释放度等测定需要模仿体内生理条件的，满足药物溶解-吸收的过程，漏槽条件起到了吸收的过程，漏槽条件起到了修正作用，一般释放介质的体积为药物饱和溶液所需介质体积的修正作用，一般释放介质的体积为药物饱和溶液所需介质体积的35倍。倍。现在学习的是第23页，共90

19、页o根据根据Noyes-Whitney溶出速度公式，通过减少药物的溶解度，溶出速度公式，通过减少药物的溶解度，增大药物粒径，以降低药物的溶出速度达到长效作用，具体方法有增大药物粒径，以降低药物的溶出速度达到长效作用，具体方法有：1.1.成盐成盐（降低溶解度）（降低溶解度）如红霉素如红霉素红霉素乳糖酸盐红霉素乳糖酸盐（水溶性）（水溶性）青霉素普鲁卡因盐青霉素普鲁卡因盐青霉素钠盐青霉素钠盐（5h24h5h24h48h48h）N-N-甲基阿托品鞣酸盐甲基阿托品鞣酸盐（难溶性）（难溶性）2.2.成酯成酯（降低溶解度）（降低溶解度）如醇类药物如醇类药物（雌二醇的苯甲酸酯等）（雌二醇的苯甲酸酯等）核黄素及

20、其月桂酸酯核黄素及其月桂酸酯（后者用药一次可保持（后者用药一次可保持60609090天）天）3.3.成酰胺或其它化学修饰成酰胺或其它化学修饰 如头孢菌素如头孢菌素（如头孢三嗪）（如头孢三嗪）dC/dt=KSCs现在学习的是第24页，共90页25(二二)扩散原理扩散原理水不溶性包衣膜水不溶性包衣膜储库型储库型（reservoir devicesreservoir devices）微孔型包衣膜微孔型包衣膜骨架型骨架型（matrix devicesmatrix devices）包括包括现在学习的是第25页，共90页26(三三)溶蚀与扩散、溶出结合溶蚀与扩散、溶出结合o 药物通过溶出、扩散、溶蚀三种方

21、式释药。药物通过溶出、扩散、溶蚀三种方式释药。绝大部分缓控释制剂属于混合型绝大部分缓控释制剂属于混合型o1、骨架系统；、骨架系统；o2、通过化学键将药物与聚合物直接结合；、通过化学键将药物与聚合物直接结合；o3、膨胀型控释骨架。、膨胀型控释骨架。现在学习的是第26页，共90页27o 一、缓、控释剂型的释药类型一、缓、控释剂型的释药类型o(一一)骨架型缓、控释制剂骨架型缓、控释制剂o 1、骨架片、骨架片o(1)亲水性凝胶骨架片亲水性凝胶骨架片o骨架材料：骨架材料：HPMC-K4M(4000 cPas)、HPMC-K15M(15000 cPas)、MC(400 cPas，4000 cPas)、羟乙

22、基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、CMC-Na、海藻酸钠等、海藻酸钠等。现在学习的是第27页，共90页28o(2)蜡质类骨架片蜡质类骨架片o 由水不溶但可水溶蚀由水不溶但可水溶蚀(erodible)的蜡质材料制成的蜡质材料制成，如巴西棕榈蜡，如巴西棕榈蜡(carnauba wax)、硬脂醇、硬脂醇、硬脂酸、氢化蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酸酯、甘油硬脂酸、氢化蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酸酯、甘油三酯等。三酯等。o 制备工艺：溶剂蒸发技术；熔融技术；药物与制备工艺：溶剂蒸发技术；熔融技术；药物与十六醇在十六醇在60混合，团块用玉米朊醇溶液制粒。混合，团块用玉米朊醇溶液制粒。现在学习的是第28页，共90页2

23、9o(3)不溶性骨架片不溶性骨架片o 骨架材料：乙基纤维素骨架材料：乙基纤维素(EC)、聚乙烯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚氯乙烯、甲 基 丙 烯 酸甲 基 丙 烯 酸-丙 烯 酸 甲 酯 共 聚 物丙 烯 酸 甲 酯 共 聚 物(methyl acrylate-methacrylate copolymer)等。等。现在学习的是第29页，共90页30(四四)渗透压原理渗透压原理osmotic pump Preparations o 利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速地利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物，比骨架型缓释制剂更优越。释放药物，比骨架型缓释制剂更优越。已上市品种：已上市品

24、种：德国德国Bayer美国美国Alza Alza 公司公司沙丁胺醇其剂型有片剂、胶囊剂、沙丁胺醇其剂型有片剂、胶囊剂、气雾剂气雾剂及注射剂等，沙丁胺醇为选择性及注射剂等，沙丁胺醇为选择性2受体激动剂，能有效地抑制组胺等致过敏性物质的释放，防止支气管痉挛。适用于支受体激动剂，能有效地抑制组胺等致过敏性物质的释放，防止支气管痉挛。适用于支气管哮喘、气管哮喘、喘息性支气管炎喘息性支气管炎、支气管痉挛、肺气肿等症。、支气管痉挛、肺气肿等症。盐酸维拉帕米择时渗透泵片盐酸维拉帕米择时渗透泵片沙丁胺醇沙丁胺醇(舒喘灵舒喘灵)渗透泵片渗透泵片维拉帕米维拉帕米为为钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂。通过调节心肌传导细胞、

25、心肌收缩细胞以及。通过调节心肌传导细胞、心肌收缩细胞以及动脉血管动脉血管平滑肌平滑肌细胞细胞膜上的细胞细胞膜上的钙离子钙离子内流，发挥其药理学作用，主要作用为：内流，发挥其药理学作用，主要作用为：1.心绞痛心绞痛：变异型：变异型心绞痛心绞痛；不稳定性；不稳定性心绞心绞痛痛；慢性稳定性心绞痛。；慢性稳定性心绞痛。2.心律失常：心律失常：3.原发性高血压原发性高血压现在学习的是第30页，共90页31渗透泵型片剂结构渗透泵型片剂结构o 片芯片芯：由水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料制成；：由水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料制成；o半渗透膜半渗透膜：外面用水不溶性的聚合物，如醋酸纤维素、乙基纤维素：

26、外面用水不溶性的聚合物，如醋酸纤维素、乙基纤维素或乙烯醋酸乙烯共聚物等的包衣，成为半渗透膜壳，水可渗进此或乙烯醋酸乙烯共聚物等的包衣，成为半渗透膜壳，水可渗进此膜，但药物不能；膜，但药物不能；o释药小孔释药小孔：一端壳顶用适当方法：一端壳顶用适当方法(如激光如激光)开一细孔。开一细孔。现在学习的是第31页，共90页(五五)离子交换作用离子交换作用o药物游离释放：药物游离释放：o树脂树脂药物药物-X-树脂树脂X-药物药物o 树脂树脂-药物药物+Y+树脂树脂-Y+药物药物-o X-和和Y+为消化道中的离子，交换后游离的药物从树脂中扩散出为消化道中的离子，交换后游离的药物从树脂中扩散出来。来。应用强

27、酸性应用强酸性阳离子交换树脂阳离子交换树脂对对尿毒症尿毒症、急性肝衰竭急性肝衰竭患者进行患者进行血液灌流血液灌流治疗时，可明显清除治疗时，可明显清除尿素氮尿素氮和血氨；应用和血氨；应用阴离子阴离子交换树脂交换树脂对非结合对非结合胆红素胆红素及巴比妥类药物具有良好的吸附功能。及巴比妥类药物具有良好的吸附功能。现在学习的是第32页，共90页二、缓释、控释制剂的设计二、缓释、控释制剂的设计o(一一)影响口服缓、控释制剂设计的因素影响口服缓、控释制剂设计的因素o 1、理化因素、理化因素o(1)剂量大小剂量大小-一般认为一般认为0.51.0g的单剂量是常规制剂的最大的单剂量是常规制剂的最大剂量，同样适合

28、于缓剂量，同样适合于缓、控制剂。控制剂。o(2)pKa、解离度和水溶性、解离度和水溶性-设计缓释制剂时，对药物溶解度设计缓释制剂时，对药物溶解度要求的下限已有文献报道为要求的下限已有文献报道为0.1mg/ml。弱酸弱碱型药物在。弱酸弱碱型药物在胃肠道吸收存在差异。一般：溶解度愈小，溶出、吸收愈慢胃肠道吸收存在差异。一般：溶解度愈小，溶出、吸收愈慢，起效愈慢，疗效愈差（生物利用度愈低），起效愈慢，疗效愈差（生物利用度愈低）现在学习的是第33页，共90页343）分配系数）分配系数1（较佳）（较佳）分配系数过高：分配系数过高：脂溶性太大，药物能与脂质膜产生强结合力而不能进入血液脂溶性太大，药物能与脂

29、质膜产生强结合力而不能进入血液循环中循环中；分配系数过小：分配系数过小：透过膜较困难，从而造成其生物利用度较差。透过膜较困难，从而造成其生物利用度较差。4）稳定性）稳定性（注意胃肠道破坏）（注意胃肠道破坏）5）粒度）粒度（难溶性药物（难溶性药物微粉化，包合物等）微粉化，包合物等）此外：多晶型、溶剂化药物等因素此外：多晶型、溶剂化药物等因素指一定温度下指一定温度下,处于处于平衡状态平衡状态时，组分在固定相中的浓度和在流动相中的浓度之比，以时，组分在固定相中的浓度和在流动相中的浓度之比，以K表示。表示。分配系数反映了溶质在两相中的迁移能力及分离效能，是描述物质在两相中行为的重要物理化学特征参数。分

30、配系数反映了溶质在两相中的迁移能力及分离效能，是描述物质在两相中行为的重要物理化学特征参数。现在学习的是第34页，共90页352、生物因素、生物因素1.生物半衰期（评估消除速度）生物半衰期（评估消除速度）ot1/224h药物一般不宜（一般口服药物一般不宜（一般口服24h）2.吸收吸收o 全胃肠道吸收药物较合适全胃肠道吸收药物较合适o 主动吸收药物不宜主动吸收药物不宜（但胃内滞留型、生物粘附型可解决）（但胃内滞留型、生物粘附型可解决）3.代谢代谢o胃肠道首过效应胃肠道首过效应生物利用度生物利用度（增加剂量或酶抑制（增加剂量或酶抑制）现在学习的是第35页，共90页363、生理因素生理因素o 许多生

31、理因素对缓控释制剂的药物释放、吸收有一定影响，许多生理因素对缓控释制剂的药物释放、吸收有一定影响，特别是口服缓控释制剂，胃肠道生理因素影响甚大。特别是口服缓控释制剂，胃肠道生理因素影响甚大。o(1)胃排空胃排空o 对被动吸收药物：胃蠕动对被动吸收药物：胃蠕动胃排空胃排空吸收吸收；o 对主动吸收药物：胃蠕动对主动吸收药物：胃蠕动胃排空胃排空吸收吸收。现在学习的是第36页，共90页37o(2)胃肠道代谢胃肠道代谢o 缓控释制剂在胃肠道滞留时间延长，代谢增加。缓控释制剂在胃肠道滞留时间延长，代谢增加。o(3)食物食物o 食物一般延长吸收；大量脂肪促进胆汁分泌、增加血液食物一般延长吸收；大量脂肪促进胆

32、汁分泌、增加血液循环，增加溶蚀型制剂释药和难溶性药物吸收；酒精加循环，增加溶蚀型制剂释药和难溶性药物吸收；酒精加快吸收。快吸收。现在学习的是第37页，共90页38(二二)缓释、控释制剂的设计缓释、控释制剂的设计*o 1、药物的选择、药物的选择o缓、控释制剂一般适用于缓、控释制剂一般适用于半衰期短的药物半衰期短的药物(t1/2为为28h)；ot1/212h的药物，一般不宜制成的药物，一般不宜制成缓、控释缓、控释制剂；个别例外，如制剂；个别例外，如硝酸甘油硝酸甘油半衰期很短，也可制成半衰期很短，也可制成2.6mg的缓释片，而的缓释片，而地西泮地西泮半衰期长达半衰期长达32h，USP收载有其缓释制收

33、载有其缓释制剂产品。剂产品。用于冠心病心绞痛的治疗及预防用于冠心病心绞痛的治疗及预防用于镇静催眠、治疗惊恐症、缓解炎症引起的反射性肌肉痉挛等用于镇静催眠、治疗惊恐症、缓解炎症引起的反射性肌肉痉挛等现在学习的是第38页，共90页39o 对于口服缓释制剂，一般要求在整个消化道都有药物对于口服缓释制剂，一般要求在整个消化道都有药物吸收；具有特定吸收部位的药物，如维生素吸收；具有特定吸收部位的药物，如维生素B2，制成口，制成口服缓释制剂效果不佳。服缓释制剂效果不佳。o 抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故一般一般不宜制成不宜制成缓释制剂。缓释制剂。维

34、生素维生素B2在小肠上端以依赖在小肠上端以依赖Na的主动转运方式吸收的主动转运方式吸收现在学习的是第39页，共90页40o 溶解度极差的药物制成缓释制剂也不一定有利。溶解度极差的药物制成缓释制剂也不一定有利。o 其他其他 如剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的如剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物、剂量需要精密调节的药物、不能在小肠下端有药物、剂量需要精密调节的药物、不能在小肠下端有效吸收的药物，一般也不宜制成效吸收的药物，一般也不宜制成缓释制剂。缓释制剂。现在学习的是第40页，共90页41适合于制备缓控制剂的药物适合于制备缓控制剂的药物o 抗心率失常药、抗心绞痛药、降压药、抗组胺药、

35、抗心率失常药、抗心绞痛药、降压药、抗组胺药、支气管扩张药、抗哮喘药、解热镇痛药、抗精神失支气管扩张药、抗哮喘药、解热镇痛药、抗精神失常药、抗溃疡药、铁盐、氯化钾等。常药、抗溃疡药、铁盐、氯化钾等。现在学习的是第41页，共90页422、设计要求、设计要求o(1)生物利用度生物利用度(bioavailability)o 缓、控释制剂的相对生物利用度一般应在普遍制剂的缓、控释制剂的相对生物利用度一般应在普遍制剂的80%120%的范围内。的范围内。o 若药物主要在胃和小肠吸收，宜设计成若药物主要在胃和小肠吸收，宜设计成12小时口小时口服一次；若药物在大肠也有一定吸收，则可考虑服一次；若药物在大肠也有一

36、定吸收，则可考虑24小时口服一次。小时口服一次。现在学习的是第42页，共90页43o(2)峰浓度与谷浓度之比峰浓度与谷浓度之比o 缓、控释制剂的峰浓度与谷浓度之比应小于普通制缓、控释制剂的峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂，也可用波动百分数表示。剂，也可用波动百分数表示。o 一般半衰期短、治疗指数窄的药物，可设计为每一般半衰期短、治疗指数窄的药物，可设计为每12小时给药一次；而半衰期长或治疗指数宽的药小时给药一次；而半衰期长或治疗指数宽的药物，可设计为每物，可设计为每24小时给药一次；若设计成零级小时给药一次；若设计成零级释放型如渗透泵，其峰谷浓度比应显著小于普通释放型如渗透泵，其峰谷浓度比应显

37、著小于普通制剂。制剂。现在学习的是第43页，共90页444、缓、缓 释、控释制剂的辅料释、控释制剂的辅料excipientso 辅料是调节药物释放速度的重要物质。辅料是调节药物释放速度的重要物质。o 缓、控 释 制 剂 中 多 以 高 分 子 化 合 物 作 为 阻 滞 剂缓、控 释 制 剂 中 多 以 高 分 子 化 合 物 作 为 阻 滞 剂(retardants)控制药物的释放速度。控制药物的释放速度。o 阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。现在学习的是第44页，共90页45A、骨架型阻滞材料、骨架型阻滞材料o 溶蚀性骨架材料溶蚀性骨架材料o

38、常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油等，油、硬脂醇、单硬脂酸甘油等，可延滞水溶性药物可延滞水溶性药物的溶解、释放过程。的溶解、释放过程。现在学习的是第45页，共90页46o 亲水性凝胶骨架材料亲水性凝胶骨架材料o 有甲基纤维素有甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙甲基纤维素、羟丙甲基纤维素(HPMC)、聚维酮、聚维酮(PVP)、卡波普卡波普(carbopol)、海藻酸盐、脱乙酰壳多糖、海藻酸盐、脱乙酰壳多糖(壳聚壳聚糖，糖，chitosan)等。等。现在学习的是第46页，共90页47

39、o 不溶性骨架材料不溶性骨架材料o 有乙基纤维素有乙基纤维素(EC)、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(Eu RS，Eu RL)、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。乙烯共聚物、硅橡胶等。现在学习的是第47页，共90页48B、包衣膜阻滞材料、包衣膜阻滞材料o 不溶性高分子材料不溶性高分子材料，如，如EC等。等。o 肠溶性高分子材料肠溶性高分子材料，如醋酸纤维素酞酸酯，如醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、L和和S型丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素酞酸酯型丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素酞酸酯(H P M C P)、醋 酸 羟 丙 甲 纤 维 素 琥 珀 酸 酯、醋 酸

40、羟 丙 甲 纤 维 素 琥 珀 酸 酯(HPMCAS)等。等。o 主要利用其在肠液中的溶解特性，在适当部位溶解。主要利用其在肠液中的溶解特性，在适当部位溶解。现在学习的是第48页，共90页49C、增稠剂、增稠剂o 增稠剂是一类水溶性高分子材料，根据药物被动扩散增稠剂是一类水溶性高分子材料，根据药物被动扩散吸收规律，增加粘度可以减慢扩散速度，延缓其吸收吸收规律，增加粘度可以减慢扩散速度，延缓其吸收，主要用于液体药剂。，主要用于液体药剂。o 常用的有明胶、聚维酮常用的有明胶、聚维酮(PVP)、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素(CMC)、聚乙烯醇、聚乙烯醇(PVA)、右旋糖酐等。、右旋糖酐等。现在学习的是

41、第49页，共90页第四节 处方及制备工艺处方及制备工艺处方及制备工艺 常用缓释材料：常用缓释材料：1 1）成膜材料：）成膜材料：如如ECEC、醋酸纤维素、肠溶材料等。、醋酸纤维素、肠溶材料等。主主要用于包衣型缓控释制剂，由于材料本身成膜性能较差，需加入适量要用于包衣型缓控释制剂，由于材料本身成膜性能较差，需加入适量添加剂（增塑剂）增加其成膜性能，防止衣膜崩裂而影响缓释效果。添加剂（增塑剂）增加其成膜性能，防止衣膜崩裂而影响缓释效果。2 2）骨架材料：）骨架材料：如水凝胶、难溶性和肠溶性材料等。如水凝胶、难溶性和肠溶性材料等。主要用于基质型缓控释制剂，为了调节制剂的释药速度，常常主要用于基质型缓

42、控释制剂，为了调节制剂的释药速度，常常加入适量致孔剂。加入适量致孔剂。现在学习的是第50页，共90页一、骨架型缓控释片制备工艺一、骨架型缓控释片制备工艺1 1）原辅料：）原辅料：预处理（一般需过预处理（一般需过8080目筛细粉，对难溶性药物目筛细粉，对难溶性药物影响较大）；表面处理，混合次序、机械等。影响较大）；表面处理，混合次序、机械等。2 2）制粒：制粒方法）制粒：制粒方法（干法和湿法等）（干法和湿法等）、机械、机械（挤出和（挤出和离心等）离心等）、粒子密度、外观、大小及分布等。、粒子密度、外观、大小及分布等。3 3）压片：压片机械）压片：压片机械（单冲和旋转、高速等）（单冲和旋转、高速等

43、）、压力大、压力大小、形状等。小、形状等。现在学习的是第51页，共90页二、膜控型缓控释制剂制备工艺二、二、膜控型膜控型缓控释制剂制备工艺缓控释制剂制备工艺u工艺：普通片制备工艺：普通片制备包衣包衣（微孔、肠溶、半透膜等）（微孔、肠溶、半透膜等）u影响因素：影响因素：包衣机械类型，操作条件，膜均匀度、厚度、强度等包衣机械类型，操作条件，膜均匀度、厚度、强度等。u主要型类：主要型类：微孔膜包衣微孔膜包衣 膜控释小片和小丸膜控释小片和小丸 溶膜控释片溶膜控释片 渗透泵渗透泵现在学习的是第52页，共90页法莫丁脉冲控释胶囊a）结构b）体外释放曲线c）人口服后的药时曲线羟丙甲基纤维素现在学习的是第53

44、页，共90页drug chamber药室semipermeable membrane带释药小孔的半透膜expanding compartment膨胀层动力室单室渗透泵多室渗透泵EC（乙基纤维素）or CA（醋酸纤维素）Drug渗透压物质渗透泵基本组成现在学习的是第54页，共90页渗透泵片渗透泵片u组成组成：药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等u膜材：膜材：ECEC、CACA等；渗透压物质：乳糖、葡萄糖或氯化钠等；推进等；渗透压物质：乳糖、葡萄糖或氯化钠等；推进剂：剂：HPMCHPMC、PEOPEO等。等。u释药原理释药原理：药物与渗透压活性物质等

45、压制呈片芯，再外采用：药物与渗透压活性物质等压制呈片芯，再外采用CACA（或或ECEC等半透膜材料等半透膜材料)包衣包衣,激光打一小孔。当与水接触后，水透过半激光打一小孔。当与水接触后，水透过半透膜渗入片芯，溶解药物呈饱和溶液，产生高于外部环境的渗透压，透膜渗入片芯，溶解药物呈饱和溶液，产生高于外部环境的渗透压，在渗透压的作用下药物由细孔释放出来。在渗透压的作用下药物由细孔释放出来。u影响因素影响因素包括半透膜厚度、孔径和孔率（影响吸水速度等）；片芯的组成（影响形成的渗透压大小等）；释药小孔的直径（影响释药速度）等。现在学习的是第55页，共90页三、缓控释颗粒（微囊）骨架片制备工艺三、缓控释颗

46、粒（微囊）骨架片制备工艺方法：方法：u不同释药颗粒混合后压片不同释药颗粒混合后压片u微囊与成型辅料混合后压片微囊与成型辅料混合后压片u缓控释小丸与成型辅料混合后压片、包衣缓控释小丸与成型辅料混合后压片、包衣现在学习的是第56页，共90页四、胃内滞留骨架片制备工艺四、胃内滞留骨架片制备工艺胃定位释药系统主要是口服胃滞留给药系统胃定位释药系统主要是口服胃滞留给药系统(oral stomach-retained drug delivery system(oral stomach-retained drug delivery system，OSDDS)OSDDS)，对于易，对于易在胃中吸收的药物或在酸

47、性环境中溶解的药物，在小肠上部吸收率高的药物和治疗胃，十二指肠溃疡等疾病在胃中吸收的药物或在酸性环境中溶解的药物，在小肠上部吸收率高的药物和治疗胃，十二指肠溃疡等疾病的药物适宜制成此类制剂。的药物适宜制成此类制剂。片剂密度片剂密度133点：点：2 4 8h2 4 8h（12h12h）2 6 12h2 6 12h（24h24h）释放度：释放度：30%50%70%30%50%70%第一点为开始0.52h的取样时间点，累积释放率约30%，用于考察药物制剂是否有突释效应第二点为中间的取样时间点，累积释放率约50%，用于确定释药特性u最后的取样时间点712h，累积释放率75%，用于考察释药量是否基本完全

48、。现在学习的是第59页，共90页EquipmentDISSOLUTION APPARATUSDISINTEGRATION APPARATUS溶出仪崩解仪现在学习的是第60页，共90页二、体内生物利用度试验二、体内生物利用度试验1.1.研究对象：动物（比克狗）研究对象：动物（比克狗）人类（健康、自愿）人类（健康、自愿）2.2.参比制剂：同类公认高质量制剂参比制剂：同类公认高质量制剂3.3.分析方法要求：专属、准确、精密、灵敏分析方法要求：专属、准确、精密、灵敏u绝对回收率绝对回收率70%70%；RSDRSD(相对标准偏差相对标准偏差)10%10%；u低浓度低浓度20%20%4.4.试验方案：随机

49、交叉（双盲）、单剂量和多剂量试验方案：随机交叉（双盲）、单剂量和多剂量5.5.数据统计分析数据统计分析三、体内相关性评价三、体内相关性评价（线、点或参数相关）（线、点或参数相关）现在学习的是第61页，共90页体内体外相关性检验体内体外相关性检验u(1)A(1)A类相关类相关uA A类相关系指体内每个时间的吸收分数或用折积法类相关系指体内每个时间的吸收分数或用折积法计算的参数与体外各时间释放量相关，故又称点计算的参数与体外各时间释放量相关，故又称点对点相关；对点相关；uA A类相关一般是直接的线性关系。类相关一般是直接的线性关系。uA A类相关是最普遍推荐应用的相关关系。类相关是最普遍推荐应用的

50、相关关系。现在学习的是第62页，共90页63In vitro in vivo correlation profile(A level)Release%Absorption%现在学习的是第63页，共90页u(2)B(2)B类相关类相关uB B类相关系根据体内血药浓度类相关系根据体内血药浓度-时间的曲线按折时间的曲线按折积法计算的体内平均驻留时间或平均释放时间积法计算的体内平均驻留时间或平均释放时间与体外平均释放时间的相关性。与体外平均释放时间的相关性。现在学习的是第64页，共90页MDT vitro(hours)MRT vivo(hours)1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7