抗生素 (5)课件.ppt

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1、关于抗生素关于抗生素(5)第1页，此课件共166页哦学习要求学习要求非经典非经典-内酰胺类抗生素和内酰胺类抗生素和-内酰胺酶抑制剂。内酰胺酶抑制剂。掌握内容掌握内容-内酰胺类内酰胺类抗生素典型药物的名称、化学结构、理化性质、临床用抗生素典型药物的名称、化学结构、理化性质、临床用途；氨基糖苷类抗生素的结构特点及其典型药物的理化性质、临床用途；氨基糖苷类抗生素的结构特点及其典型药物的理化性质、临床用途；四环素类抗生素的理化性质；红霉素及其衍生物的结构特征。途；四环素类抗生素的理化性质；红霉素及其衍生物的结构特征。熟悉内容熟悉内容-内酰胺类抗生素的分类、基本结构、作用机制；大环内酯类抗内酰胺类抗生素

2、的分类、基本结构、作用机制；大环内酯类抗生素的结构特征与理化性质；四环素类抗生素的基本结构特征。生素的结构特征与理化性质；四环素类抗生素的基本结构特征。了解内容了解内容第2页，此课件共166页哦重点难点重点难点典型药物的化学结构和结构特点。典型药物的化学结构和结构特点。重点重点典型药物：青霉素、苯唑西林钠、阿莫西林、头典型药物：青霉素、苯唑西林钠、阿莫西林、头孢氨苄、头孢噻肟钠、氯霉素的化学结构或结构孢氨苄、头孢噻肟钠、氯霉素的化学结构或结构特点、理化性质及临床用途。特点、理化性质及临床用途。难点难点第3页，此课件共166页哦 抗生素是某些微生物的抗生素是某些微生物的代谢产物或合成代谢产物或合

3、成的类的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活，而对宿主长和存活，而对宿主不会产生严重的毒性不会产生严重的毒性。在临床应用上，大多数抗生素是在临床应用上，大多数抗生素是抑制抑制病原菌病原菌的生长，用于治疗大多数细菌感染性疾病。的生长，用于治疗大多数细菌感染性疾病。除了抗感染的作用外，某些抗生素，还具有除了抗感染的作用外，某些抗生素，还具有抗肿瘤活性，用于肿瘤的化学治疗；抗肿瘤活性，用于肿瘤的化学治疗；有些抗生素还具有免疫抑制和刺激植物生长有些抗生素还具有免疫抑制和刺激植物生长作用。所以抗生素不仅用于医疗，而且还应作用。所以抗生素不仅用于医疗，而且

4、还应用于农业、畜牧和食品工业方面。用于农业、畜牧和食品工业方面。第4页，此课件共166页哦抗生素的来源：抗生素的来源：生物合成生物合成(发酵发酵)化学全合成化学全合成 半合成方法半合成方法第5页，此课件共166页哦半合成抗生素半合成抗生素 通过结构改造通过结构改造 增加稳定性增加稳定性 降低毒副作用降低毒副作用 扩大抗菌谱扩大抗菌谱 减少耐药性减少耐药性 改善生物利用度改善生物利用度 提高治疗效力提高治疗效力 改变用药途径改变用药途径第6页，此课件共166页哦抗生素的分类抗生素的分类 抗生素的种类繁多，结构比较复杂，分类的抗生素的种类繁多，结构比较复杂，分类的方法多种多样方法多种多样 产生菌产

5、生菌 以便对抗生素的产生菌种和生物学性质有所了解，以便对抗生素的产生菌种和生物学性质有所了解，为为抗生素的生物合成及寻找新产生菌服务抗生素的生物合成及寻找新产生菌服务 抗菌谱抗菌谱 临床应用提供基础临床应用提供基础 化学结构化学结构第7页，此课件共166页哦按化学结构分类的优点按化学结构分类的优点 认识抗生素的化学特性、理化性质、稳定性认识抗生素的化学特性、理化性质、稳定性 进行结构修饰，寻找新的半合成的抗生素进行结构修饰，寻找新的半合成的抗生素 扩大临床应用的知识扩大临床应用的知识第8页，此课件共166页哦 -内酰胺内酰胺抗生素抗生素四环素类四环素类抗生素抗生素氨基糖苷类氨基糖苷类抗生素抗生

6、素大环内酯类大环内酯类抗生素抗生素抗生素抗生素结构分类结构分类第9页，此课件共166页哦抗生素杀菌作用的主要机制抗生素杀菌作用的主要机制 抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成 抑制抑制粘肽转肽酶粘肽转肽酶，阻断细胞壁的形成，使细菌不能生长繁，阻断细胞壁的形成，使细菌不能生长繁殖。殖。(-内酰胺抗生素内酰胺抗生素)与细胞膜相互作用与细胞膜相互作用 影响膜的渗透性，对细胞具有致命的作用。影响膜的渗透性，对细胞具有致命的作用。(多粘菌素和短多粘菌素和短杆菌素杆菌素)干扰蛋白质的合成干扰蛋白质的合成 使细胞存活必需的酶不能被合成。使细胞存活必需的酶不能被合成。(利福霉素，氨基苷类，利福霉素，氨基苷

7、类，四环素类和氯霉素四环素类和氯霉素)抑制核酸的转录和复制抑制核酸的转录和复制(喹诺酮类喹诺酮类)第10页，此课件共166页哦耐药机制耐药机制 使抗生素分解或失去活性使抗生素分解或失去活性 使抗菌的作用的靶点发生改变使抗菌的作用的靶点发生改变 细胞特性的改变细胞特性的改变 细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞第11页，此课件共166页哦第一节第一节 -内酰胺抗生素内酰胺抗生素(-Lactam Antibiotics)第12页，此课件共166页哦 四个原子组成的四个原子组成的-内酰胺环的抗生素。内酰胺环的抗生素。ON 一、概述第13页，此课件共166页哦-

8、内酰胺环的作用内酰胺环的作用 发挥生物活性的必需基团发挥生物活性的必需基团 在和细菌作用时，在和细菌作用时，-内酰胺环开环与细菌发生酰内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长化作用，抑制细菌的生长 分子张力比较大分子张力比较大，使化学性质不稳定易产生，使化学性质不稳定易产生开环导致失活开环导致失活第14页，此课件共166页哦-内酰胺抗生素的分类内酰胺抗生素的分类(按结构分按结构分)经典经典 青霉素类青霉素类(Penicillins)头孢菌素类头孢菌素类(Cephalosporins)NSHXOCOOHRCONHX=-H or-OCH3NSHXOCOOHARCONHX=-H or-OCH3

9、第15页，此课件共166页哦青霉素类青霉素类(Penicillins)第16页，此课件共166页哦头孢菌素类头孢菌素类(Cephalosporins)NSHXACOOHRCONHOCephalosporinsX=H-or CH3COO-34567812第17页，此课件共166页哦非典型的非典型的-内酰胺抗生素类内酰胺抗生素类 单环的单环的-内酰胺内酰胺 MonobactamNO碳青霉烯碳青霉烯CarbapenemNSO青霉烯青霉烯 Penem氧青霉烷氧青霉烷 OxypenemNOONO第18页，此课件共166页哦结构特征结构特征 都具有一个四元的都具有一个四元的-内酰内酰胺环胺环-内酰胺环通过

10、氮原子和邻内酰胺环通过氮原子和邻近的第三碳原子与第二杂原近的第三碳原子与第二杂原子稠合子稠合(单环除外单环除外)与氮相邻的碳原子连有一个与氮相邻的碳原子连有一个羧基羧基(具有单环结构的诺卡具有单环结构的诺卡菌素除外菌素除外)-内酰胺环氮原子的内酰胺环氮原子的3位有一位有一个酰胺基侧链个酰胺基侧链C ephalosporinsP enicillinsNSON HHORHAOO HNSOHN HHORHOO HCephalosporinsPenicillinsNSON HHORHAOOHNSOHN HHORHOOH第19页，此课件共166页哦立体结构立体结构 稠合环不共平面稠合环不共平面 环上取代

11、基的立体化学标位用环上取代基的立体化学标位用和和符号符号OONNSOO右图为苄青霉素钾的单晶衍射三维立体结构图像CephalosporinsPenicillinsNSONHHORHAOOHNSOHNHHORHOOH第20页，此课件共166页哦手性碳 青霉素类的绝对构型：2S、5R、6R 头孢菌素类的绝对构型：6R、7RNSHXOCOOHRCONHNSHXOCOOHARCONH第21页，此课件共166页哦本节主要内容：本节主要内容：一、青霉素类一、青霉素类 二、头孢菌素类二、头孢菌素类 三、非经典的三、非经典的-内酰胺抗生素及内酰胺抗生素及-内酰胺酶抑内酰胺酶抑制剂制剂第22页，此课件共166页

12、哦二、青霉素类二、青霉素类:分为：分为：天然青霉素天然青霉素 从天然发酵中得到从天然发酵中得到 半合成青霉素半合成青霉素 以以6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸(6-APA)为基本母核，引入适当的侧链为基本母核，引入适当的侧链而获得的，其稳定性更好，抗菌谱更广，耐酸、耐酶而获得的，其稳定性更好，抗菌谱更广，耐酸、耐酶NHHHCNSOOH2OH第23页，此课件共166页哦（一）天然青霉素（一）天然青霉素 青霉素青霉素G 青霉素青霉素X 青霉素青霉素K 青霉素青霉素V 青霉素青霉素 NC NSOOONaHHHHNONSOOOHHHHHNOO第24页，此课件共166页哦青霉素钠青霉素钠 Benzylpen

13、icillin Sodium(2S,5R,6R)-3,3-二甲基二甲基-6-(2-苯乙酰氨基苯乙酰氨基)-7-氧代氧代-4-硫杂硫杂-1-氮杂双环氮杂双环3.2.0庚烷庚烷-2-甲酸钠盐甲酸钠盐 又名：苄青霉素、青霉素又名：苄青霉素、青霉素G，盘尼西林，盘尼西林NOHHHHCNSOOONa1 12 25 56 67 71 12 2第25页，此课件共166页哦桥环烃的桥环烃的命名命名词头后在词头后在方括号中方括号中按由多到少按由多到少的次序用阿拉伯数字注明各桥的次序用阿拉伯数字注明各桥所含碳原子数所含碳原子数三环三环3.2.1.02,4辛烷辛烷键桥的原子数用阿拉伯数字键桥的原子数用阿拉伯数字零零

14、（0）表示，并在数字表示，并在数字右上右上角加指数角加指数标出其桥接位次。标出其桥接位次。各数之间用下角各数之间用下角圆点圆点分开，以区别于标分开，以区别于标注位次时用的注位次时用的逗号逗号根据组成桥环烃的根据组成桥环烃的环数用环数用二环、三环二环、三环 作为词头作为词头计算桥上的碳原子时，要把共计算桥上的碳原子时，要把共用的碳原子除外，若桥中间无用的碳原子除外，若桥中间无碳原子时则称为碳原子时则称为“键桥键桥”以区以区别原子桥。别原子桥。最后用相当于环上最后用相当于环上全全部碳原子数的链烃名部碳原子数的链烃名称称作为词尾。作为词尾。C1和和C5为共用的叔碳原子，称为共用的叔碳原子，称“桥头（

15、碳原子）桥头（碳原子）”最长的桥最长的桥 1,2,3,4,5 含碳原子三个含碳原子三个次长的桥次长的桥 5,6,7,1 含碳原子二个含碳原子二个较短的桥较短的桥 1,8,5 含碳原子一个含碳原子一个短桥（键桥）短桥（键桥）2,4 含碳原子零个含碳原子零个第26页，此课件共166页哦(2S,5R,6R)-3,3-二甲基二甲基-6-(2-苯乙酰氨基苯乙酰氨基)-7-氧代氧代-4-硫杂硫杂-1-氮杂双环氮杂双环3.2.0庚烷庚烷-2-甲酸钠盐甲酸钠盐 又名：苄青霉素、青霉素又名：苄青霉素、青霉素G，盘尼西林，盘尼西林NOHHHHCNSOOONa1 12 25 56 67 71 12 2第27页，此课

16、件共166页哦结构特征结构特征 由由-内酰胺环、五元的氢化噻唑环及酰胺内酰胺环、五元的氢化噻唑环及酰胺侧链构成侧链构成NSHHOCOOHNHOR-内酰胺环-Lactam Ring四氢噻唑环Thiazolidine Ring6-氨基青霉烷酸6-Aminopenicillanic Acid(6-APA)NSHHOCOOHNHORCysVal酰胺侧链Acyl side chain第28页，此课件共166页哦结构特点结构特点 由由-内酰胺环、五元的氢化噻唑环及酰胺侧链构成内酰胺环、五元的氢化噻唑环及酰胺侧链构成-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，二个环的张力比较二

17、个环的张力比较大大-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不在同一平面，故不在同一平面，故不能共轭，不能共轭，易受到亲核性和亲电性试剂的进攻，使易受到亲核性和亲电性试剂的进攻，使-内酰胺环破裂，内酰胺环破裂，进攻来源于细菌，产生药效，进攻来源于细菌，产生药效，进攻来源于其它，则失效进攻来源于其它，则失效NOHHHHCNSOOONa第29页，此课件共166页哦发现发现 第一个用于临床的抗生素第一个用于临床的抗生素 由青霉菌的培养液中分离而得由青霉菌的培养液中分离而得第30页，此课件共166页哦理化性质理化性质 青霉素钠是白色结晶性粉未；无臭或微有特青霉素钠是白色结晶性粉

18、未；无臭或微有特异性臭味；有吸湿性。异性臭味；有吸湿性。青霉素钠或钾水溶液在室温易分解青霉素钠或钾水溶液在室温易分解 在水中极易溶解，在乙醇中溶解，在脂肪油在水中极易溶解，在乙醇中溶解，在脂肪油或液体石蜡中不溶或液体石蜡中不溶 游离的青霉素为一个有机酸游离的青霉素为一个有机酸，不溶于水，溶，不溶于水，溶于有机溶媒于有机溶媒第31页，此课件共166页哦稳定性 强酸性强酸性 弱酸性弱酸性 碱性或酶碱性或酶 胺或醇胺或醇CNSOOONaHHHHNO第32页，此课件共166页哦碱性或酶碱性或酶 在在碱性条件碱性条件下，或在某些酶下，或在某些酶(如如-内酰胺酶内酰胺酶)的的作用下，碱性基团或酶中亲核性基

19、团向作用下，碱性基团或酶中亲核性基团向-内酰内酰胺环进攻，生成胺环进攻，生成青霉酸青霉酸，加热时易失去，加热时易失去CO2，生存青霉噻唑酸生存青霉噻唑酸青霉噻唑酸Penilloic acid青霉酸Penicilloic acidHgCl2SHCOOHNHHOHN-CO2SHHOCOOHNHHOHNOHSHHOCOOHNHHONNHOOHSH NH2OOH青霉醛Penilloaldehyde青霉胺Penicillamine+OH-第33页，此课件共166页哦强酸性强酸性 在强酸性或氯化高汞作用下，发生裂解，生成青霉酸在强酸性或氯化高汞作用下，发生裂解，生成青霉酸和青霉醛酸，青霉醛酸不稳定，释放和

20、青霉醛酸，青霉醛酸不稳定，释放CO2，生成青霉生成青霉醛醛H+or HgCl2青霉醛Penilloaldehyde青霉醛酸Penaldic Acid青霉酸Penicilloic Acid+-CO2NHOONHOHOOHOHNSCOOHNHHOOOHNSHHOCOOHNHHO第34页，此课件共166页哦弱酸性弱酸性 在在稀酸溶液中稀酸溶液中(pH4.0)室温条件下，侧链上羰基氧原子室温条件下，侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻上的孤对电子作为亲核试剂进攻-内酰胺环，生成中间内酰胺环，生成中间体，再经重排生成体，再经重排生成青霉二酸青霉二酸，青霉二酸进一步分解生成，青霉二酸进一步分解生成

21、青霉醛和青霉胺青霉醛和青霉胺pH=4.H+H+青霉胺Penicillamine青霉醛Penilloaldehyde青霉二酸Penillic AcidHSH NH2OOHNHOOSHHOCOOHNHHONSCOOHN+HHOOHNSHCOOHNOHON第35页，此课件共166页哦稳定性稳定性NOHHHHCNSOOONa强酸性强酸性青霉酸青霉酸+青霉醛酸青霉醛酸青霉醛青霉醛稀酸溶液稀酸溶液pH4.0青霉二酸青霉二酸青霉酸青霉酸碱性或酶碱性或酶青霉酸青霉酸青霉噻唑酸青霉噻唑酸脱羧脱羧分解分解胺胺青霉酰胺青霉酰胺青霉酸酯青霉酸酯醇醇第36页，此课件共166页哦注射给药注射给药 不能经口服给药不能经口服

22、给药 胃酸导致胃酸导致-内酰胺环开环和侧链水解内酰胺环开环和侧链水解 失去活性失去活性 只能注射给药只能注射给药 青霉素钠或钾水溶液在室温也易分解，故用青霉素钠或钾水溶液在室温也易分解，故用粉针，注射前用注射用水现配现用。粉针，注射前用注射用水现配现用。C NSOOONaHHHHNO第37页，此课件共166页哦作用机制 抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成第38页，此课件共166页哦细菌细胞壁结构细菌细胞壁结构 包裹在细菌外面的一层刚性结构包裹在细菌外面的一层刚性结构 决定着微生物细胞的形状决定着微生物细胞的形状 保护其不因内部高渗透压而破裂保护其不因内部高渗透压而破裂第39页，此课件共1

23、66页哦-内酰胺抗生素的作用机制内酰胺抗生素的作用机制 青霉素和粘肽的末端结构类似青霉素和粘肽的末端结构类似 取代粘肽的取代粘肽的D-Ala-D-Ala，竞争性竞争性地和酶活性地和酶活性中心以共价键结合中心以共价键结合 不可逆的抑制粘肽转肽酶不可逆的抑制粘肽转肽酶 使其催化的使其催化的转肽反应不能进行转肽反应不能进行 从而阻碍细胞壁的形成从而阻碍细胞壁的形成 导致细菌死亡导致细菌死亡HHHNSOH2NOO-PenicillinHNHOHHH2NOO-HHD_Alanyl_D_alanin第40页，此课件共166页哦选择性选择性 哺乳动物细胞无细胞壁哺乳动物细胞无细胞壁 细菌细胞有细胞壁细菌细胞

24、有细胞壁 G+的细胞壁粘肽含量比的细胞壁粘肽含量比G-高高 青霉素青霉素G对对G+的活性比较高的活性比较高 也造成其抗菌谱比较窄的原因。也造成其抗菌谱比较窄的原因。第41页，此课件共166页哦体内代谢体内代谢 临床注射给药后，能够迅速吸收临床注射给药后，能够迅速吸收 很快以游离酸的形式经肾脏排出很快以游离酸的形式经肾脏排出第42页，此课件共166页哦延长作用时间的方法延长作用时间的方法 与丙磺舒合用丙磺舒合用 能抑制青霉素能抑制青霉素G的代谢，降低青霉素的代谢，降低青霉素G的排泄速度，延效的排泄速度，延效 制成难溶性的盐，维持血中有效浓度有较长的时制成难溶性的盐，维持血中有效浓度有较长的时间间

25、 普鲁卡因青霉素、苄星西林普鲁卡因青霉素、苄星西林H2NONO.PGCOOH.H2ONH2.2 PGCOOH.4 H2O 羧基酯化羧基酯化 在体内缓慢释放出青霉素在体内缓慢释放出青霉素G第43页，此课件共166页哦临床应用临床应用 主要用于主要用于G+，如链球菌，葡萄球菌、肺炎球菌等引起的全身，如链球菌，葡萄球菌、肺炎球菌等引起的全身或严重的局部感染。或严重的局部感染。第一个用于临床的天然的抗生素，不能口服，用其钠盐，增强第一个用于临床的天然的抗生素，不能口服，用其钠盐，增强水溶性水溶性 临床通常用粉针剂临床通常用粉针剂第44页，此课件共166页哦使用缺点及不良反应使用缺点及不良反应 对酸不稳

26、定对酸不稳定 只能注射给药，不能口服；只能注射给药，不能口服；抗菌谱窄；抗菌谱窄；对对G+的活性比较高的活性比较高 产生耐药性；产生耐药性；对某些病人引起对某些病人引起过敏反应过敏反应，严重时会死亡，严重时会死亡第45页，此课件共166页哦产生过敏的原因产生过敏的原因 青霉素类青霉素类-内酰胺类抗生素的过敏原有内酰胺类抗生素的过敏原有内源性内源性和和外源性外源性两种两种 外源性过敏外源性过敏原原主要来自主要来自-内酰胺类抗生素在内酰胺类抗生素在生物合成时带入的残留量的生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质蛋白多肽类杂质。内源性过敏内源性过敏原原可能来自于生产，贮存和使用可能来自于生产，贮存和使

27、用过程中过程中-内酰胺环的内酰胺环的开环自身聚合开环自身聚合，生成的，生成的高分子聚合物高分子聚合物。第46页，此课件共166页哦 过敏性休克过敏性休克 是外界某些是外界某些抗原抗原性物质进入已致敏的性物质进入已致敏的机体机体后后，通过免疫机制在短时间内发生的一种强烈，通过免疫机制在短时间内发生的一种强烈的的多脏器累及症群多脏器累及症群。过敏性休克的表现与程。过敏性休克的表现与程度，依机体反应性、抗原进入量及途径等而度，依机体反应性、抗原进入量及途径等而有很大差别。通常都突然发生且很剧烈，有很大差别。通常都突然发生且很剧烈，若若不及时处理，常可危及生命。不及时处理，常可危及生命。第47页，此课

28、件共166页哦荨麻疹荨麻疹 一种过敏性一种过敏性皮疹皮疹,俗称俗称风疹风疹疙疸疙疸,一种皮肤病。一种皮肤病。又称风疹块。症状是局部或全身性皮肤上突又称风疹块。症状是局部或全身性皮肤上突然成片出现红色肿块，甚痒。乍发乍退，不然成片出现红色肿块，甚痒。乍发乍退，不留痕迹，日或反复数次。急性的旬日可愈，留痕迹，日或反复数次。急性的旬日可愈，慢性的往往持续数月。致病因素复杂，某些慢性的往往持续数月。致病因素复杂，某些食物、药品、虫咬、细菌感染、接触刺激性食物、药品、虫咬、细菌感染、接触刺激性物质及冷热过敏等，均可能引起此种病症。物质及冷热过敏等，均可能引起此种病症。第48页，此课件共166页哦（二）半

29、合成青霉素（二）半合成青霉素 自五十年代开始，研究了数以万计的半自五十年代开始，研究了数以万计的半合成青霉素的衍生物合成青霉素的衍生物 以以6-APA为原料，对青霉素改造，取得为原料，对青霉素改造，取得了重大进展了重大进展 口服的耐酸青霉素口服的耐酸青霉素 耐酶青霉素耐酶青霉素 广谱的青霉素广谱的青霉素第49页，此课件共166页哦6APA6-Aminopenicillanic Acid 利用利用Penicillin G为原料，在为原料，在偏碱性条件偏碱性条件下，下，经青霉素酰化酶（经青霉素酰化酶（Penicillin acylase）进行）进行酶解，生成酶解，生成6-氨基青霉烷酸（氨基青霉烷酸

30、（6-APA），是），是半合成青霉素的主要中间体。半合成青霉素的主要中间体。6-APAPenicillin GPenicillin AcylaseNSHHOCOOHH2NNSHHOCOOHNHO第50页，此课件共166页哦1、耐酸、耐酸青霉素青霉素VNSOOOHHHHHNOO非奈西林Phenethillin R=-CHOC6H5丙匹西林Propicillin R=-CHOC6H5阿度西林Azidocillin R=-CHC6H5CH3C2H5N3NSHHOCOOHNHOR侧链具有吸电子基团侧链具有吸电子基团第51页，此课件共166页哦结构特点结构特点NONOHHHNSOCOONa.H2O异f

31、唑基甲基苯基空间位阻,吸电子()2、耐酶 侧链具有较大体积的基团取代侧链具有较大体积的基团取代 阻止了化合物与酶活性中心的结合阻止了化合物与酶活性中心的结合第52页，此课件共166页哦苯唑西林钠苯唑西林钠 Oxacillin SodiumH2O.NSOCOONaHHHNONO第53页，此课件共166页哦作用特点 是第一个耐酸，耐酶的青霉素是第一个耐酸，耐酶的青霉素 可可口服口服、注射用药、注射用药 主要用于耐青霉素主要用于耐青霉素G的金黄色葡萄球菌和表皮的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周围感染葡萄球菌的周围感染第54页，此课件共166页哦奈夫西林奈夫西林Nafcillin 乙氧萘西林 耐酸，耐

32、酶NSOOOHHHHHNOO第55页，此课件共166页哦氟氯西林氟氯西林 Flucloxacillin 口服胃肠道吸收好，血药浓度高，可维口服胃肠道吸收好，血药浓度高，可维持持4小时。小时。对耐药金黄色葡萄球菌作用是苯唑西林对耐药金黄色葡萄球菌作用是苯唑西林类药物中活性最强的类药物中活性最强的NSOOOHHHHHNONOClF第56页，此课件共166页哦3、广谱青霉素、广谱青霉素 侧链侧链亲水性的基团取代亲水性的基团取代 氨基、羧基或磺酸基等氨基、羧基或磺酸基等 来源于对天然青霉素来源于对天然青霉素N的研究的研究第57页，此课件共166页哦NH2H3H2O.NSOCOOHHHHNOHONH2H

33、NSOOOHHHHNOHNNNNOOOONSOCOOHHHHHHNSOCOOHNOCOOHH阿莫西林阿莫西林氨苄西林氨苄西林哌拉西林 羧苄西林羧苄西林第58页，此课件共166页哦阿莫西林阿莫西林Amoxicillin 化学名：化学名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基二甲基-6-(R)-(-)-2-氨基氨基-2-(4-羟基苯基羟基苯基)乙酰氨基乙酰氨基-7-氧代氧代-4-硫杂硫杂-1-氮杂双环氮杂双环3.2.0庚烷庚烷-2-甲酸三水合物甲酸三水合物 又名羟氨苄青霉素又名羟氨苄青霉素 侧链有一个手性碳原子，其构型为侧链有一个手性碳原子，其构型为R-构型。构型。临床用其右旋体临床用其右旋体NH2

34、H3H2O.NSOCOOHHHHNOHO1 12 23 36 61 12 21 14 4第59页，此课件共166页哦理化性质理化性质1.性状：性状：Amoxicillin是白色或类白色结晶性粉末，味微是白色或类白色结晶性粉末，味微苦。苦。微溶于水，不溶于乙醇。微溶于水，不溶于乙醇。2.酸碱两性：酸碱两性：羧基羧基(酸性酸性)、酚羟基、酚羟基(弱酸性弱酸性)氨基氨基(碱性碱性)第60页，此课件共166页哦3.稳定性：稳定性：水溶液水溶液pH6时比较稳定时比较稳定.Amoxicillin易易发生聚合发生聚合反应反应:侧链中含侧链中含游离氨基游离氨基nHNSNONHOHNSONHNOHNH2HNSO

35、NOHHOHOHOCOOHCOOHCOOHNSHHOCOOHNHOH NH2HONSHHOCOOHNHOH NH2HO第61页，此课件共166页哦体内代谢体内代谢 对胃酸稳定，口服吸收良好，半衰期为对胃酸稳定，口服吸收良好，半衰期为1.5小小时。时。约有约有1250%的药量在肝内代谢经肾排出的药量在肝内代谢经肾排出 24小时排出量约为给药量的小时排出量约为给药量的2060%。第62页，此课件共166页哦临床应用临床应用 对革兰氏阳性菌的抗菌作用与青霉素对革兰氏阳性菌的抗菌作用与青霉素G相同或稍低，对革兰氏阴性菌或淋球菌相同或稍低，对革兰氏阴性菌或淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌、流感杆菌

36、、百日咳杆菌、大肠杆菌、布氏杆菌等的作用较强。布氏杆菌等的作用较强。主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。的感染。使用后使用后易产生耐药性易产生耐药性。NH2H3H2O.NSOCOOHHHHNOHO第63页，此课件共166页哦三、头孢菌素类三、头孢菌素类分为：分为：天然头孢菌素天然头孢菌素 头孢菌素头孢菌素C、头菌素、头菌素C 半合成头孢菌素半合成头孢菌素第64页，此课件共166页哦天然头孢菌素天然头孢菌素 头霉素头霉素C:对酶稳定对酶稳定头孢菌素头孢菌素C:对酸较稳定对酸较稳定NSOCOOHNOOHOOCONH2HHHOCH3HNSOCOOHNOOHOO

37、CONH2H H第65页，此课件共166页哦头孢菌素头孢菌素CHHHNSOCOOHNOOHOOCONH2结构特点 母核母核 具有一个四元的具有一个四元的-内酰胺环与六元的氢化噻嗪环骈合而内酰胺环与六元的氢化噻嗪环骈合而成成 7氨基侧链氨基侧链-氨基已二单酰胺氨基已二单酰胺第66页，此课件共166页哦HHHNSOCOOHNOOHOOCONH2 头孢菌属真菌产生 对酸比较稳定 能抑制产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌，对革兰氏阴性菌亦有活性。第67页，此课件共166页哦稳定性稳定性 具有一个四元的具有一个四元的-内酰胺环内酰胺环与与六元的氢化噻嗪六元的氢化噻嗪环环骈合而成，骈合而成，“四元骈六元四元骈六

38、元”环的张力比青环的张力比青霉素的霉素的环张力小环张力小 2,3位位双键双键可与可与N-1的未共用电子对的未共用电子对共轭共轭，因此，因此头孢菌素比青霉素稳定头孢菌素比青霉素稳定第68页，此课件共166页哦C-3位乙酰氧基引起活性降低位乙酰氧基引起活性降低 较好的离去基团较好的离去基团 碱性条件下，碱性条件下，C-3位乙酰氧基带负电荷离去，位乙酰氧基带负电荷离去，导致导致-内酰胺环开环内酰胺环开环 引起头孢菌素失活的原因引起头孢菌素失活的原因NHHONHOSOOHROHHOO+HO-NHHONHOSOOHOOR第69页，此课件共166页哦体内易失活体内易失活 头孢菌素进入体内后头孢菌素进入体内

39、后C-3位的乙酰氧基易被体位的乙酰氧基易被体内的酶水解，而代谢失活，形成内酯无游离内的酶水解，而代谢失活，形成内酯无游离的羧基存在，而无活性的羧基存在，而无活性 故头孢菌素故头孢菌素C不能药用不能药用NHHONHOSOOHOORNHHONHOSOOHOHRNHHONHOSROO3-Hydroxycephalosporin头孢菌素内酯环Ceohalosporin LactoneC-3羟基化合物第70页，此课件共166页哦半合成头孢菌素半合成头孢菌素 现临床用药均为半合成头孢菌素现临床用药均为半合成头孢菌素 以头孢菌素以头孢菌素C或头霉素或头霉素C为先导化合物进行结为先导化合物进行结构改造。构改造

40、。7-氨基头孢烷酸(7-ACA)HHNSOCOOHOONH2第71页，此课件共166页哦结构改造结构改造 3-位取代基：能影响抗生素位取代基：能影响抗生素效力和药物动力学的性质效力和药物动力学的性质HRCNHOHNSOCOOHOO7-酰氨基部分：酰氨基部分：抗菌谱的决定性基团抗菌谱的决定性基团7-氢原子：能影响氢原子：能影响对对-内酰胺酶的稳定性内酰胺酶的稳定性环中的硫原子环中的硫原子：抗菌效力有影响抗菌效力有影响第72页，此课件共166页哦过敏反应过敏反应 发生率低，发生率低，且彼此不引起交叉过敏反应。且彼此不引起交叉过敏反应。侧链为主的抗原簇侧链为主的抗原簇第73页，此课件共166页哦第一

41、代第一代第二代第二代第三代第三代第四代第四代对革兰氏阴性菌的对革兰氏阴性菌的-内酰胺酶的内酰胺酶的抵抗力较弱，较易产生耐药性。抵抗力较弱，较易产生耐药性。对对G+抗菌效能与第一代相近或较低，对抗菌效能与第一代相近或较低，对G-的作用较为优异。的作用较为优异。主要特点为：主要特点为：抗酶性能强，抗菌谱广抗酶性能强，抗菌谱广。对对G+的抗菌效能普遍低于第一代的抗菌效能普遍低于第一代(个别品个别品种相近种相近)，对，对G-的作用较第二代更为优越。的作用较第二代更为优越。3位含有位含有带正电荷的季铵基团带正电荷的季铵基团，增加了药，增加了药物对细胞膜的穿透力和抗菌活性。物对细胞膜的穿透力和抗菌活性。半

42、合成Cephalosporins衍生物分类第74页，此课件共166页哦头孢氨苄头孢氨苄 Cefalexin 化学名为（化学名为（6R，7R）-3-甲基甲基-7-（R）-2-氨基氨基-2-苯乙酰氨苯乙酰氨基基-8-氧代氧代-5-硫杂硫杂-1-氮杂双环氮杂双环4.2.0辛辛-2-烯烯-2-甲酸一水合物甲酸一水合物 又称为先锋霉素又称为先锋霉素、头孢力新、头孢力新 母核为去乙酰氧基头孢霉烷酸（母核为去乙酰氧基头孢霉烷酸（7-ADCA)工业上用青霉素工业上用青霉素G扩环的方式制备扩环的方式制备H2O.HHHNSOOOHHNH2NO第75页，此课件共166页哦性质性质 本品为白色或微黄色结晶性粉末；微臭

43、。本品在水中微本品为白色或微黄色结晶性粉末；微臭。本品在水中微溶，在乙醇、三氯甲烷或乙醚中不溶。溶，在乙醇、三氯甲烷或乙醚中不溶。在水中（在水中（5mg/ml5mg/ml）比旋度为比旋度为+144+158。稳定性：干燥状态稳定。稳定性：干燥状态稳定。pH9pH9，水溶液易分解。，水溶液易分解。促进分解因素：强酸、强碱、加热及光照。促进分解因素：强酸、强碱、加热及光照。聚合反应：聚合反应：在温度升高和湿度加大的条件下易生成高聚物在温度升高和湿度加大的条件下易生成高聚物，引起过敏反应的发生。，引起过敏反应的发生。H2O.HHHNSOOOHHNH2NO第76页，此课件共166页哦临床用途临床用途 口

44、服给药口服给药 对革兰氏阳性菌效果好对革兰氏阳性菌效果好 对革兰氏阴性菌的效果较差对革兰氏阴性菌的效果较差 临床主要用于临床主要用于敏感菌敏感菌所致感染的治疗所致感染的治疗 呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位感染的治疗位感染的治疗第77页，此课件共166页哦头孢噻肟钠头孢噻肟钠 Cefotaxime Sodium 化学名：化学名：(6R,7R)-3-(乙酰氧基乙酰氧基)甲基甲基-7-(2-氨氨基基-4-噻唑基噻唑基)-(甲氧亚氨基甲氧亚氨基)乙酰氨基乙酰氨基-8-氧代氧代-5-硫杂硫杂-1-氮杂双环氮杂双环4.2.0辛辛-2-烯烯-2-甲酸钠

45、甲酸钠3 32 21 12 21 17 73 32 21 1NSONONOSNH2NOONaOOHHH第78页，此课件共166页哦结构特征：结构特征：7-位的侧链酰胺位的侧链酰胺位是位是顺式顺式的甲氧肟基、还有的甲氧肟基、还有2-氨基氨基噻唑的基团。噻唑的基团。甲氧肟基对甲氧肟基对-内酰胺酶的高度稳定作用。内酰胺酶的高度稳定作用。2-氨基噻唑基团可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白的氨基噻唑基团可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力。亲和力。耐酶、广谱耐酶、广谱HHHNSONONOSNH2NOONaOO1357124ACA母核7_乙酰氧甲基噻唑基甲氧亚氨基乙酰胺基甲氧肟基(顺式)第79页，此课件

46、共166页哦理化性质理化性质 1、性状：、性状：白色、类白色或淡黄白色结晶；无臭或白色、类白色或淡黄白色结晶；无臭或微有特殊臭味微有特殊臭味 易溶于乙醇，不溶于氯仿易溶于乙醇，不溶于氯仿第80页，此课件共166页哦2、稳定性 顺式异构体抗菌活性是反式异构体的顺式异构体抗菌活性是反式异构体的40100倍倍.光照下，甲氧肟基发生顺反异构化光照下，甲氧肟基发生顺反异构化:钠盐水溶液在紫外光照射下钠盐水溶液在紫外光照射下45分钟，分钟，50%转化；转化；4小时后，小时后，95%转化。转化。粉针，避光保存，水溶液注射剂临用前配制。粉针，避光保存，水溶液注射剂临用前配制。Trans-Cis-UV254nm

47、NHHONHOSOONaOONNSH2NONHHONHOSOONaOONONSH2N第81页，此课件共166页哦临床应用临床应用 对革兰氏阴性菌活性增强，尤其对肠杆菌作对革兰氏阴性菌活性增强，尤其对肠杆菌作用强，对大多数厌氧菌有强效抑制作用。用强，对大多数厌氧菌有强效抑制作用。用于敏感细菌引起的败血症、化脓性脑膜炎用于敏感细菌引起的败血症、化脓性脑膜炎，呼吸道、泌尿道、胆道、消化道、生殖器，呼吸道、泌尿道、胆道、消化道、生殖器等部位的感染等部位的感染 可用于免疫功能低下、抗体细胞减少等防御可用于免疫功能低下、抗体细胞减少等防御功能低下的感染性疾病的治疗功能低下的感染性疾病的治疗第82页，此课件

48、共166页哦四、非经典的四、非经典的-内酰胺抗生素内酰胺抗生素及及-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 非典型的非典型的-内酰胺抗生素类：内酰胺抗生素类：碳青霉烯碳青霉烯青霉烯青霉烯 氧青霉烷氧青霉烷 单环的单环的-内酰胺抗生素内酰胺抗生素氨曲南、诺卡霉素氨曲南、诺卡霉素-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 克拉维酸钾、舒巴坦克拉维酸钾、舒巴坦NONONSONOO第83页，此课件共166页哦-内酰胺酶内酰胺酶 细菌产生的保护性酶细菌产生的保护性酶 使某些使某些-内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活将其水解失活 产生耐药性的主要机制产生耐药性的主要机制第84页

49、，此课件共166页哦-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 针对细菌对针对细菌对-内酰胺抗生素产生耐药机内酰胺抗生素产生耐药机制而研究发现的一类药物制而研究发现的一类药物 对对-内酰胺酶有很强的抑制作用内酰胺酶有很强的抑制作用 本身又具有抗菌活性本身又具有抗菌活性第85页，此课件共166页哦克拉维酸钾克拉维酸钾Clavulanate Potassium 又名：棒酸又名：棒酸 氧青霉烷酸的结构氧青霉烷酸的结构HNOOOHOOK第86页，此课件共166页哦结构特点结构特点HNOOOHOOK羟乙烯基 内酰胺环氢化f 唑环乙烯基醚第87页，此课件共166页哦作用机制作用机制 克拉维酸的环张力比青霉素类的大，更

50、易接受克拉维酸的环张力比青霉素类的大，更易接受-内酰内酰胺酶结构中的亲核基团的进攻，产生不可逆的结合胺酶结构中的亲核基团的进攻，产生不可逆的结合物。物。对对G+菌和菌和G-菌产生的菌产生的-内酰胺酶均有效内酰胺酶均有效Isomer ofClavulanic AcidIsomer ofClavulanic AcidEnz-SerOHEnz-SerOOH2N+OOO-OHEnz-SerOONuEnzEnz-SerOOH2N+OOO-OHNuEnzEnz-SerOONOOOHOHEnz-SerOOHNOHOOHOHNOOHOOHOH第88页，此课件共166页哦作用特点作用特点 第一个用于临床的第一个