华法林致出血病例分析.ppt

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1、,华法林致出血病例分析,患者女性，68岁。主因皮下瘀斑3天，伴黑便、头晕、乏力4小时于2012年8月11日由平车推送入消化内科。,患者8月8日开始出现皮下瘀斑，并逐渐增多。8月11日中午12时左右无明显诱因出现解黑便，共2次，约200g, 伴头晕、乏力、出汗。无腹痛、腹胀，无呕血，无牙龈及鼻出血，无胸痛。,既往史,有“高血压病”20余年 2011年8月因左侧肢体麻木乏力在神经内科明确诊断为“脑梗塞” 1986年因左眼外伤导致左眼失明,既往史,2011年1月因 “冠心病（缺血性心肌病型 心绞痛型） 不稳定性心绞痛”在我科住院治疗。期间行冠脉造影示：右冠状动脉优势型，左主干及回旋支无狭窄，前降支中

2、段有一99%狭窄，右冠中段闭塞。在前降支中段植入一枚雷帕霉素洗脱支架。,既往史,同年3月再次于我科住院在右冠状动脉植入二枚雷帕霉素洗脱支架。术后规律服用“拜阿司匹林0.1 QD”和“波立维 75mg QD”1年后，未再服用“波立维”。近期服药史不详。,入院查体,BP120/60mmHg，P94次/分，神清合作，精神差，重度贫血貌，全身皮肤可见多处大小不等皮下瘀斑（头部、四肢、躯干均可见），尤以四肢为甚，右侧臀部及大腿背侧瘀斑融合成片，皮肤张力高并伴压痛，双肺呼吸音清晰，无啰音，心率108次/分，律绝对不齐，第一心音强弱不等，心尖区可闻及2/6收缩期吹风样杂音，腹平软，无压痛反跳痛，肝脾肋下未扪

3、及，肝肾区无叩击痛，肠鸣音6次/分，左侧肢体肌力IV/V级，双下肢轻度凹陷性浮肿。,门诊资料,血常规：WBC13.75X109/L，HB52G/L， PLT170.0X109/L，N62.24%。 心电图：快速房颤，RV1-3递增不良，ST-T改变。 头颅CT：右侧放射冠区腔隙性脑梗死，右侧颞顶叶脑梗死（脑软化灶）。,入院诊断,1.黑便查因：（1）消化道出血？ （2）血液系统疾病？ 2.重度贫血 3.高血压病 正常血压 极高危组,入院诊断,4.冠心病（缺血性心肌病型） 心脏大 快速房颤 PTCA+支架植入术后 心功能级 5.脑梗塞后遗症期 6.左眼失明 7.右眼白内障,诊疗经过,入院后考虑血液

4、系统疾病可能性大，予以以下下主要治疗： 5%葡萄糖液100ml+泮托拉唑注射剂60mg 静滴 2次/日（8月11日-8月17） 5%葡萄糖液250ml+维生素K1针40mg 静滴 1次/日（8月11日-8月17） 氨甲环酸（贝瑞宁）0.5g 静滴 2次/日 （8月11日-8月16）,诊疗经过,急抽血复查血常规、凝血功能、生化等，并完善输血前检查，备浓缩少白细胞红细胞。 于入院当日21：30输注浓缩少白细胞红细胞 2U 。,诊疗经过,血常规：WBC9.51X109/L，HCT14.2%， HB51G/L， PLT155X109/L ，N80.7%。 肾功能：BUN17.71mmol/L，CREA

5、117.1umol/L，UA498.8umol/L 。 电解质：K+ 5.79mmol/L CL 108.2mmol/L 。 心肌酶正常。 钠尿肽：1800 pg/ml。,诊疗经过,凝血常规：PT、INR、APTT连续测定三次均无法测得，Fbg 3.151g/L，TT11.9秒。 8月12日床旁B超：肝光点稍增粗，右侧臀部肿块及皮下软组织内不均匀回声团块，皮下软组织水肿？血肿？（结合查体考虑肌间血肿）,诊疗经过,再次追问服药史，患者仍诉去年1月开始口服拜阿司匹林、波立维，今年3月已停用波立维，且服药期间无出血症状及瘀斑，故排除药物因素，考虑血液系统疾病可能性大，如血友病、血小板无力症等。预约冷

6、沉淀，并于8月12日15：30输注同型冷沉淀凝血因子1.75U补充凝血因子，继予泮托拉唑护胃，奥曲肽、维生素K1止血及补液等对症支持治疗。,诊疗经过,经上述处理患者头晕、乏力症状有减轻，精神改善，皮肤瘀斑无增加，小便正常。,诊疗经过,8月13日抽血复查 血常规：WBC7.40X109/L，HCT18.2%，HB65g/L， PLT175X109/L，N56.8%。 肾功能：BUN13.2mmol/L ， CREA65umol/L。 电解质恢复正常。 凝血功能： 正常 PT13.0秒，INR1.11，APTT28.70秒，Fbg 3.9g/L，TT15.1秒。,诊疗经过,8月14日解褐色软便1次

7、，送检OB阳性。8月15日解黄软便，皮肤瘀斑颜色较入院时有变浅，无新出现的瘀斑。经上级医生查房考虑患者经止血等治疗，出血控制，复查凝血功能正常，血友病可能性不大，不排除药物性凝血功能紊乱，故请我科会诊。,诊疗经过,我科会诊时追问病史：患者今年6月19日曾因心衰加重入住我科，经相关治疗后好转出院，出院后在服用出院所带的口服药，并部分药物在外购买，包括拜阿司匹林（具体用药不详）。,诊疗经过,后查阅病历得知：患者上次入院时HB119 g/L，心电图示快速房颤（既往住院心电图均为窦性心律），予以华法林抗凝，并监测凝血功能，6月24日凝血功能示PT24.30秒，INR2.12，APTT31.60秒，Fb

8、g 2.9g/L，TT15.7秒，目标值内。于6月25日出院。,诊疗经过,出院医嘱：1.注意休息，低盐低脂饮食，监测血压、心率，避免劳累及受凉。2.出院带药：替米沙坦 80mg 1次/日；呋塞米 10mg 2次/天；螺内酯 20mg 1次/天；单硝酸异山梨酯片 50mg 每天1次；地高辛 0.083mg（1/3片） 1次/天；华法林钠 2.5mg 每隔天一次（单日）；华法林 1.875mg（3/4片）每隔天一次（双日）；阿托伐他汀片 20mg 1次/晚；倍他乐克 6.25mg 每日2次。3.一周时复诊并复查肾功能、电解质、凝血、INR及心电图等，动态监测INR变化，保持在2.0-3.0之间。4

9、.不适随诊，门诊调整药物。,诊疗经过,从而推测患者在服用华法林，考虑出血为华法林过量所致，建议转科治疗。经患者及家属同意后于8月18日转入心内科。 入我科后继续扩冠，制酸护胃，抗心肌重塑，护心，并利尿、强心抗心力衰竭，控制心室率等治疗，并拟抽血复查血常规、凝血功能等。,诊疗经过,然8月19日晨抽血，抽血过程中即出现血液凝固，无法取得标本。考虑凝血功能亢进，当天予以临时口服拜阿司匹林0.1及氯吡格雷75mg。8月20日晨再次抽血仍出现凝固，于第三次终于抽出小量血液标本送检。,诊疗经过,血常规：WBC7.45109/L，N64.4%，L29.1%， HB90g/L，HCT26.8%，PLT2191

10、09/L。 凝血功能PT12.6秒，INR1.07，APTT25.4秒，Fbg 3.06g/L，TT16.4秒。 血生化示：TP 58.4g/L，ALB33.9g/L，GLB24.5g/L，TBIL33.9umol/L，DBIL13.9umol/L。 血脂示CHOL2.9mmol/L，HDLC0.99mmol/L，LDLC 1.26mmol/L，TG1.42mmol/L。 肾功能、电解质、心肌酶正常。,诊疗经过,鉴于患者冠心病 心脏支架植入术后，血液处于高凝状态，易出现冠状动脉及冠状动脉支架内血栓，给予低分子肝素钠针（克赛）4000u Q12H*4天+拜阿司匹林0.1 QD，8月21日开始口服

11、华法林1.25mg QD抗凝。患者未新出现皮下瘀斑及黑便。,诊疗经过,8月24日复查血常规，凝血功能。 结果示：HB100g/L；凝血功能：PT12.4秒，INR1.05，APTT27.50秒，Fbg 3.90g/L，TT26.8秒，考虑华法林实际上仅服2次，且之前大剂量的维生素K1可在一周内引起华发林抵抗，故暂未调整华法林用量。,期间患者丈夫把患者在家口服的药物拿来。我们发现患者不仅按嘱服用出院时开的华法林，而且在厂里医院开了华法林，并且服用5mg QD。,诊疗经过,患者于8月27日症状好转出院。 出院诊断：1.华法林过量 2.重度失血性贫血 余同入院时,诊疗经过,出院医嘱：1.出院带药：拜

12、阿司匹林 0.1g 每日一次，华法林 1.25mg 每日一次，地高辛 0.083mg 每日一次，立普妥 10mg 每晚一次，消心痛 5mg 每日三次，速尿 20mg 每日2次，安体舒通 20mg 每日2次。2. 注意休息，低盐低脂饮食，严格按医嘱服药，一周后复查凝血功能、血常规。 3.注意有无出血及出血倾向。4.不适随诊。,从该病例我们看出，华法林的抗凝治疗是一把双刃剑，用好了，可以有效地防止血栓形成，用得不好，或者血栓依然形成，或者引发致命性的出血。,那么怎样规范进行房颤的抗凝治疗？,心房颤动抗凝治疗中国专家共识,心房颤动（房颤）是最常见的心律失常之一。血栓栓塞性并发症是房颤致死致残的主要原

13、因，而脑卒中则是最为常见的表现类型。预防卒中的新发与复发应成为房颤患者综合管理策略中的主要内容。,合理的抗凝治疗是预防房颤患者血栓栓塞事件的有效措施，但与此同时亦将增加出血性并发症的风险。因此，在确定患者是否适于进行抗凝治疗前应评估其获益风险比，只有预防血栓栓塞事件的获益明显超过出血性并发症的风险时方可启动抗凝治疗。,房颤患者发生缺血性卒中的风险水平与其基线特征密切相关，根据基线特征对患者进行危险分层是制定正确的抗凝治疗策略的基础。目前CHADS2评分系统是临床应用最为广泛的评估工具。随着CHADS2评分的增高，房颤患者未来发生缺血性卒中的风险逐渐增高。若无禁忌证，所有CHADS2评分2分的房

14、颤患者均应进行长期口服抗凝药治疗。若房颤患者CHADS2评分为1分，可应用阿司匹林（100mg300mg, qd）治疗，部分患者也可考虑应用口服抗凝药治疗。CHADS2评分为0分时一般无需抗凝治疗。,抗凝治疗可增加患者出血性并发症风险，因此在治疗前以及治疗过程中应注意对患者出血风险进行评估，并根据评估结果确定相应的治疗方案。目前有多种评估方法应用于临床，其中HAS-BLED评分系统被认为是最为简便可靠的方案。评分为02分者属于出血低风险患者，评分3分时提示患者出血风险增高。,说明：“高血压”系指收缩压160 mm Hg；“肾功能异常”系指长期透析或肾移植或血清肌酐200mol/L者；“肝功能异

15、常”指慢性肝病（例如肝硬化）或具有肝功能明显受损的生化证据（胆红素高于正常上限的2倍，谷草转氨酶/谷丙转氨酶/碱性磷酸酶高于正常上限的3倍等）；“药物”是指同时应用抗血小板药物、非甾体类抗炎药物、皮质激素等增强华法林作用的药物。,需要指出的是，出血风险增高者发生血栓栓塞事件的风险往往也增高，这些患者接受抗凝治疗的净获益可能更大。因此，只要患者具备抗凝治疗适应证（CHADS2评分2分）仍应进行抗凝药物治疗，而不应将HAS-BLED评分增高视为抗凝治疗禁忌证。对于此类患者应注意筛查并纠正增加出血风险的可逆性因素，并需进一步加强监测。华法林治疗的初始剂量宜更低（1.0mg/d-1.5mg/d），对凝

16、血指标的监测频度亦应增加。启动华法林治疗时或调整剂量期间需要每1-2日检测INR，INR达标后每2周检测1次.,华法林一直广泛应用于临床，在房颤患者缺血性卒中的预防中一直发挥着重要作用。该药通过减少凝血因子II、VII、IX与X的合成等环节发挥抗凝作用。只有所有依赖于维生素K的凝血因子全部被抑制后才能发挥充分的抗凝作用，因此华法林的最大疗效多于连续服药4-5天后达到，停药5-7天后其抗凝作用才完全消失。,作用机制（一）,华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶，阻止维生素K还原形式KH2的形成。 KH2通过对维生素K依赖性凝血因子、氨基末端谷氨酸残基的羧化作用，使其具有生物活性，促进凝血因子结合于

17、磷脂表面，加速凝血过程。 除此之外香豆素类药物尚能抑制抗凝蛋白调制素C和S 的羧化作用。,作用机制（二）,香豆素类药物抗凝作用能被低剂量的维生素K1拮抗。维生素K1在肝脏中的储积使维生素K环氧化物还原酶通过旁路起作用。应用大剂量的维生素K1治疗（通常5mg），通过启动维生素K环氧化物还原酶旁路，能在一周内引起华法林抵抗。,用药方法,华法林的起始治疗剂量从较低剂量（如1.5mg/d-3.0mg/d）开始。初始剂量治疗INR不达标时，可按照1.0mg/d-1.5mg /d的幅度逐渐递增并连续检测INR，直至其达到目标值。特殊人群（如老年人、体质虚弱、营养不良、心力衰竭、肝脏疾病、近期曾进行手术治疗

18、、或正在服用可增强华法林作用的药物者）应从更低剂量（如1.5mg/d）开始用药。,用药方法,在应用华法林治疗过程中，应定期监测INR并据此调整华法林剂量，将INR控制在2.0-3.0之间。,用药方法,INR的监测频度应视患者具体情况而定。应用华法林治疗初期，至少应每3-5日检测一次INR。当INR达到目标值、华法林剂量相对固定后，每4周检测一次即可。,用药方法,如患者在接受华法林治疗过程中患者应用了可能影响华法林作用的药物或发生其他疾患，则应增加检测频度，并视情况对华法林剂量做出调整。,用药方法,增强华法林抗凝作用的常用药物主要包括：抗血小板药，非甾体类抗炎药, 奎尼丁，水合氯醛，氯霉素，丙咪

19、嗪，西咪替丁等。减弱华法林抗凝作用的常用药物包括：苯巴比妥，苯妥英钠，维生素K，雌激素，制酸剂，缓泻剂，利福平，氯噻酮，螺内酯等。,用药方法,一些中药（如丹参、人参、当归、银杏等）可对华法林的抗凝作用产生明显影响，故同时接受中药治疗时亦应加强监测。一些食物（如葡萄柚、芒果、大蒜、生姜、洋葱、海带、花菜、甘蓝、胡萝卜等）也可增强或减弱华法林的抗凝作用，在用药过程中也需予以注意。,在华法林治疗过程中，若患者INR高于目标值或出现出血性并发症，应予以积极处理。 停用华法林INR可在几天后降到正常。静脉、皮下或口服维生素K1，INR将在24小时内降到正常.,下列情况下暂不宜应用华法林治疗：1）围手术期

20、（含眼科与口腔科手术）或外伤；2）明显肝肾功能损害；3）中重度高血压（血压160/100 mmHg）；4）凝血功能障碍伴有出血倾向；5）活动性消化性溃疡；6）妊娠；7）其他出血性疾病。,禁忌证,虽然华法林的抗凝效果肯定，但该药也存在一些局限性。首先，不同个体之间应用华法林后凝血机制受影响的程度存在很大差异且无法预测，因此其有效剂量变异幅度较大。其次，该药的抗凝作用易受多种食物和药物的影响，在用药过程中需要频繁监测凝血功能并及时调整药物剂量，这可影响患者长期治疗的依从性。,局限性,INR的即时检测,新近我国开始引进INR即时检测技术（point-of-care test, POCT），该技术易于

21、操作，只需一滴指血，可即时报告检测结果，大大简化了抗凝治疗的检测流程，为INR的门诊、急诊快速检测以及患者家庭监测提供了便利。,直接凝血酶抑制剂：达比加群酯 ，作用于凝血酶（即IIa因子）发挥抗凝疗效。 Xa因子抑制剂：利伐沙班及阿哌沙班。 这些药物具有用法简便、药代动力学特性稳定、不需要常规监测凝血指标、药物作用较少受食物和其他药物影响等优点，对于有效提高房颤患者的抗凝治疗覆盖率和依从性必将起到积极促进作用。,新型口服抗凝剂,特殊人群的抗凝治疗 围手术期抗凝治疗 正在接受华法林治疗的房颤患者在手术或介入性操作前需暂时停药，并应用肝素过渡性治疗。若非急诊手术，一般需要在术前5天左右（约5个半衰

22、期）停用华法林，使INR降低至1.5以下。若INR1.5但患者需要及早手术，可予患者口服小剂量（1-2mg）维生素K，使INR尽快恢复正常。对于植入机械心脏瓣膜或存在其他血栓高危因素的房颤患者围术期的抗凝治疗尚存争议，一般认为应停用华法林并使用低分子量肝素或普通肝素进行过渡性抗凝治疗。,特殊人群的抗凝治疗 稳定型心绞痛与外周动脉疾病 房颤患者合并稳定型心绞痛、颈动脉粥样硬化性疾病或外周动脉疾病时，其最佳抗凝治疗策略尚有待探讨。虽然一些学者建议为此类患者联合应用抗血小板药（特别是阿司匹林）与华法林，但现有研究提示在华法林治疗基础上加用阿司匹林并不能进一步降低卒中与心肌梗死发生率，却显著增加出血事

23、件风险。稳定性冠心病患者单独应用华法林进行二级预防至少与阿司匹林等效，因此建议此类患者仅应用华法林治疗。,特殊人群的抗凝治疗 不稳定型心绞痛和/或经皮冠状动脉介入术 现有证据提示，与仅应用双联抗血小板药物治疗者相比，短期（如4周）加用华法林并不会显著增加出血事件风险，具有可接受的获益/风险比，但长期应用三联抗栓药物的安全性尚有待论证。置入金属裸支架的房颤患者可短期（4周）进行三联抗栓治疗，随后应用华法林与一种抗血小板药物（阿司匹林或氯吡格雷）治疗。12个月后若患者病情稳定，则参照稳定性冠心病患者的治疗原则仅使用华法林抗凝治疗。置入药物洗脱支架后需要进行更长时间的三联抗栓治疗（西罗莫司、依维莫司

24、和他克莫司洗脱支架应治疗3个月，紫杉醇洗脱支架应治疗至少6个月），之后给予华法林加氯吡格雷（75mg/日）或阿司匹林（75-100mg/日）治疗，必要时可联用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂。12个月后若病情稳定，可单独应用华法林抗凝治疗。,特殊人群的抗凝治疗 急性心肌梗死 若无禁忌证，急性心肌梗死应联合应用阿司匹林与氯吡格雷进行双重抗血小板疗法。若患者伴有房颤且具有中至高度脑卒中风险，还需同时进行抗凝治疗。急性期患者可选用阿司匹林、氯吡格雷、普通肝素或低分子肝素、或比伐卢定和/或糖蛋白IIb/IIIa抑制剂，随后应用三联抗栓治疗（华法林、阿司匹林和氯吡格雷）至少3-6个月。若患者出血风险较低而血

25、栓栓塞风险较高，可应用华法林与氯吡格雷（75mg/日）或阿司匹林（75-100mg/日加胃粘膜保护剂）治疗12个月。此后单独应用华法林长期治疗。,特殊人群的抗凝治疗 急性缺血性卒中 迄今关于缺血性卒中急性期抗栓治疗的研究尚少。急性脑卒中常作为房颤患者的首发表现，且心源性卒中后的最初2周内卒中复发的风险最高，然而在卒中急性期进行抗凝治疗将会增加颅内出血或梗死后出血的风险，因此不推荐为发病2周以内的缺血性卒中患者进行抗栓治疗。发病2周以后若无禁忌证应开始抗栓治疗，其治疗原则与一般房颤患者相同。,特殊人群的抗凝治疗 心房扑动 回顾性研究显示，心房扑动患者发生血栓栓塞并发症的风险与房颤患者相同，因此应

26、遵循房颤患者的抗栓治疗原则对此类患者进行处理。,特殊人群的抗凝治疗 房颤复律 在房颤持续时间48小时或持续时间不明的患者中，拟行择期心脏复律前建议行经食道超声检查以了解是否存在左心房或心耳血栓。无条件进行经食道超声检查时应使用剂量调整的华法林（INR2.0-3.0）进行至少3周的抗栓治疗。由于复律后常存在左心房功能障碍（心房顿抑），患者发生心房内血栓的风险显著增加，故复律后应继续进行约4周的抗凝治疗。房颤发作48小时且伴血流动力学不稳定（心绞痛、心肌梗死、休克或肺水肿）时应立即进行心脏复律，且在复律前应用肝素治疗，复律后继续口服抗凝药物治疗。口服抗凝治疗的持续时间（4周或终生）取决于患者是否存在脑卒中的危险因素。,谢谢！,