人类与疫病之间的战争.ppt

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1、人类和疫病之间的战争 2013/11/27,给水三班： 邹志炎 20117801218 梁梓庆 20110112331 张雪 20110112330,在人类不断向文明发展的过程中，也伴随着人类与各种细菌，病毒，微生物的斗争。有些重大疫病甚至有灭绝人类的力量，在这些重大疫病中死去的人数甚至要多于死于各种战争中的人数。有些疫病毁灭了一个村落，有些毁灭了一个城邦，而有些甚至毁灭了一个文明。 接下来我们跟随历史来探索人类与重大疫病之间的斗争历史。,历史上的重大疫病,黑死病，又名鼠疫，是由鼠疫耶尔森菌引起的自然疫源性疾病。公元542年爆发的查士丁尼鼠疫，断送了罗马帝国复兴的希望，一天就有5000到700

2、0人，甚至上万人不幸死去。而14世纪时爆发的第二次鼠疫，有近1/3的欧洲人因其而死去。是危害人类最严重的烈性传染病之一，属国际检疫传染病，在我国传染病防治法中列为甲类传染病之首。病疫学家认为，20世纪下半叶之后，随着医学及相关科学的进步，各国鼠疫发病现象已明显减少，世界性的鼠疫大流行已不太可能。,千年死神黑死病,鼠疫耶尔森菌,耶尔森菌属(Yersinia)现归入肠杆菌科，原系动物感染性疾病的病原菌，人通过接触感染动物或污染食物而患病。典型形态为革兰阴性短粗杆菌，菌体两端钝圆且浓染，亦易被苯胺染料着色。大小为0.51.0m1.02.0m。一般分散存在，偶尔成双或呈短链排列。无鞭毛，可与本属其它细

3、菌相区别。不形成芽胞。有荚膜。,培养特性： 耶尔森菌属兼性厌氧型细菌。最适生长温度2730，最适pH为6.97.1。在普通培养基中能够生长，但生长较缓慢，在含血液或组织液的营养培养基中，经24小时48小时形成可见菌落。菌落细小，圆形，无色半透明，中央厚而致密，边缘薄而不规则。有毒菌株形成灰白色，粘液性菌落。在肉汤培养基中沉淀生长和形成菌膜，液体一般不混浊，稍加摇动，菌膜下沉呈钟乳石状，此特征有一定鉴别意义。该菌所有菌株均发酵葡萄糖，多数菌株能发酵阿拉伯糖、木糖和甘露糖，只有个别菌株能发酵乳糖和蔗糖。多数菌株还原硝酸盐。一般不分解尿素，不产生硫化氢。,天花（Smallpox）是由天花病毒引起的一

4、种烈性传染病，也是到目前为止，在世界范围被人类消灭的第一个传染病。天花是感染痘病毒引起的，无药可治，患者在痊愈后脸上会留有麻子，“天花”由此得名。被史学家甚至称为人类史上最大的种族屠杀事件不是靠枪炮实现的，而是天花。15世纪末，欧洲人踏上美洲大陆时，这里居住着2000-3000万原住民，约100年后，原住民人口剩下不到100万人。古代世界越60%的人口收到了天花的威胁，1/4的感染者会死亡，大多数幸存者会失明或者留下疤痕。1798年，英国医生琴纳在牛痘中发现了天花的抗体，但是到了20世纪中叶才开始普及。1979年，联合国卫生组织宣布人类已经完全战胜并消灭了天花病毒。,致命的印记天花,天花病毒,

5、天花由同名病毒天花病毒（Variola virus）引起。下图中近似于圆形的两个小黑点就是天花病毒粒子(其遗传物质为DNA）。天花之所以在历史上造成如此之大的伤害与天花的特性密切相关。天花病毒繁殖速度快，而且是通过空气传播，传播速度惊人。带病毒者在感染后1周内最具传染性，因其唾液中含有最大量的天花病毒。但是直到病人结疤剥离后，天花还是可能透过病人传染给他人,很多人都称霍乱为“曾摧毁地球的最可怕的瘟疫之一”。1831年，霍乱病菌第一次全球大爆发，人们被这种突如其来的疾病打了个措手不及，仅英国每天就有十几万人死亡，一些规模比较小的村庄甚至彻底消失了。当患者从肠痉挛到腹泻，到呕吐 发烧，几天甚至几小

6、时内就面临死亡时，人们能够感受到的，除了恐惧，还是恐惧。在霍乱第五次大流行之时，德国细菌学家科勒终于在人体上成功分离出了致病的元凶“逗号”杆蓖，即霍乱弧菌 。1905年，他因此获得了诺贝尔医学奖，霍乱对人类的影响也从20世纪开始逐渐减弱 而在这漫长的研究过程中，疫病学家形成了一整套严谨的理论与方法，人类对疫病的系统性研究也正是从此开始。,人类疫病研究的引擎,霍乱,霍乱弧菌,霍乱弧菌包括两个生物型：古典生物型和埃尔托生物型。这两种型别除个别生物学性状稍有不同外，形态和免疫学性基本相同，自1817年以来，全球共发生了七次世界性大流行，前六次病原是古典型霍乱弧菌，第七次病原是埃尔托型所致。新从病人分

7、离出古典型霍乱弧菌和ELtor弧菌比较典型，为革兰氏阴性菌，菌体弯曲呈弧状或逗点状，菌体一端有单根鞭毛和菌毛，无荚膜与芽胞。经人工培养后，易失去弧形而呈杆状。营养要求不高，在PH8.89.0的碱性蛋白胨水或平板中生长良好。因其他细菌在这一PH不易生长，故碱性蛋白胨水可作为选择性增殖霍乱弧菌的培养基。在碱性平板上菌落直径为2mm,圆形，光滑，透明。霍乱弧菌对热，干燥，日光，化学消毒剂和酸均很敏感，耐低温，耐碱。湿热55，15分钟，100，12分钟，水中加0.5ppm氯15分钟可被杀死。0.1%高锰酸钾浸泡蔬菜、水果可达到消毒目的。在正常胃酸中仅生存4分钟。,狂犬病是一种时至今日我们仍然经常能见到

8、的疫病，在欧洲，公元前5世纪就有与狂犬病有关的记录。不过一直到中世纪，人们通常都还认为这是上帝对人类的一种惩罚。被染病动物咬伤，伤势越严重，越容易发病。病毒在中枢神经中主要侵犯迷走神经核、舌咽神经核和舌下神经核等。这些神经核主要支配吞咽肌和呼吸肌，受到狂犬病病毒侵犯后，就处于高度兴奋状态，当饮水时，听到流水声，受到音响、吹风和亮光等刺激时，即可使吞咽肌和呼吸肌发生痉挛，引起吞咽和呼吸困难。到了19世纪末，人们对狂犬病才有了比较全面和科学的认识。在这些人类对狂犬病的研究与认识之中，贡献最大的当属法国微生物学家巴斯德。19世纪中叶，狂犬病每年都要夺走数以千计的法国人的生命，巴斯德于是毅然于1880

9、年开始了他对狂犬病的探索不久，巴斯德发现，病毒在空气中氧化的时间越长，其毒性就越弱，将这些弱毒的病毒再次植入人体体内，人不但不会染病反而会被刺激出抗体，达到免疫的效果 。,免疫学诞生的动力,狂犬病,狂犬病毒,狂犬病毒（Rabies virus, RV)属于弹状病毒科弹状病毒属。外形呈弹状，核衣壳呈螺旋对称，表面具有包膜，内含有单链RNA。病毒颗粒外有囊膜，内有核蛋白壳。囊膜的最外层有由糖蛋白构成的许多纤突，排列比较整齐，此突起具有抗原性，能刺激机体产生中和抗体。病毒易为日光、紫外线、甲醛、升汞季胺类化合物（如新洁尔灭）、脂溶剂、50%-70%酒精等灭活，其悬液经5630-60分钟或1002分钟

10、即灭活。病毒于-70或冻干后置0-4中可保持活力数年。狂犬病毒具有两种主要抗原：一种是病毒外膜上的糖蛋白抗原，另一种为内层的核蛋白抗原。,人类历史上虽然有过如此众多的疫病，但至今仍然没有一种疫病像流感一样规模巨大反复发作感染人数众多。根据世界卫生组织提供的材料，目前得到确证的第一次流感大流行是在1918年的欧洲大陆。那年春天，西班牙女郎 病毒于美国本土发轫，并随士兵远过重洋到达欧洲大陆几个月中，流感共使得 2500-4000万人丧生，而在刚刚结束的第一次世界大战中丧生的人数也没有超过1000万据估计，这场流感之后，美国人的平均寿命下降了整整10岁。与其他疫病不同的是，流感病毒自身变异能力非常强

11、，往往在一年之中就会发生几次变化，这是流感能够长期反复发作的条件 。不过，随着医学水平的提高，人类在流感面前也越来越主动起来，免疫部门每年都会预测新型流感病毒并生产出相应的疫苗。,规模最大的感染,流感,流行性感冒病毒,流行性感冒病毒，简称流感病毒，是一种造成人、狗、马、猪及禽类等患流行性感冒的RNA病毒，在分类学上，流感病毒属于正黏液病毒科，它会造成急性上呼吸道感染，并借由空气迅速的传播。包括人流感病毒和动物流感病毒，人流感病毒分为甲（A）、乙（B）、丙（C）三型，是流行性感冒（流感）的病原体。其中甲型流感病毒抗原性易发生变异，多次引起世界性大流行。乙型流感病毒对人类致病性较低；丙型流感病毒只

12、引起人类不明显的或轻微的上呼吸道感染，很少造成流行。流感病毒呈球形，新分离的毒株则多呈丝状，流感病毒结构自外而内可分为包膜、基质蛋白以及核心三部分。流感病毒抵抗力较弱，不耐热，5630分钟即可使病毒灭活。室温下传染性很快丧失，但在04能存活数周，70以下或冻干后能长期存活。病毒对干燥、日光、紫外线以及乙醚、甲醛、乳酸等化学药物也很敏感。,人类历史上一段很长的时间，人类并不知道存在着微生物的世界，人类在过去漫长的岁月里都是靠自身的免疫力来对抗强大的微生物魔鬼，所以在很长的一段时间里都处于下风。以至于在“忆昔开元全盛日，小邑犹藏万家室”的开元盛唐人均寿命也才27岁。可悲的是，人们甚至不知道是怎样的

13、魔鬼夺取了那么多人的生命。 微生物学鼻祖荷兰人列文虎克于1673年第一次用他自己的发明显微镜观察到了干枯木片里的细胞空壳，自此，一个庞大芜杂的微生物世界展现在人们面前。然而，可悲的是尽管虎克活到了91岁并且观察了无数生物，发现了他们的运动规律，但是人们对于这些小东西究竟如何生存究竟有哪些特点却一无所知。情有可原的是，虎克时代的显微镜能力有限。此后的两百多年，人们对微生物的研究没有丝毫进展，战争的感染、鼠疫、霍乱.每天都在夺走数以千计人的生命。,巴斯德开创了人类同微生物感染性疾病的先河，他的巴氏消毒法，减毒活疫苗挽救了成千上万人的性命。然而直到他逝世都没有真正的一种抗菌药物。 1932年出现转机

14、，多马克，发现了一种叫做磺胺的染料百浪多息，但直到1935年他才公布了它的抗菌效果，并分离了百浪多息的活性成分无色磺胺。链球菌感染的“猩红热”已不是不治之症。在青霉素被发现之前，磺胺是最好的抗菌药物。磺胺不是通过直接杀死细菌，而是用阻断它们增殖的方式来发挥作用的，人们首次有了治疗诸如肺炎。产褥热等疾病的药物。 弗莱明，1929年发现了青霉素，直到1939年提纯，再到1941年用于第一例病人并成功，青霉素的推广比经历了比磺胺更为曲折的过程。,抗生素,抗生素的生物起源 生存竞争说：共生与拮抗，抗生素是拮抗菌分泌的用来与别的微生物战斗的武器 代谢说：抗生素的产生是由于生物的代谢功能，而抗生素的抗生现

15、象，只是其作用表现。 作用对象：病毒、细菌、真菌、原生动物、寄生虫、藻类、肿瘤细胞等。因此不能把抗生素仅仅作为抗菌药物。 抗生素的工业化生产主要是来自微生物的大量发酵法，微生物是抗生素舞台上的主角。,定义,早期：一般认为来源于微生物，且主要作用于细菌感染。故认为抗生素是微生物在代谢过程中产的，在低浓度下就能抑制它种微生物生长和活动，甚至杀死他种微生物的化学物质。由于抗生素的这种杀菌能力，我们曾经把这类物质叫做抗菌素。 目前，一个大多数专家所接受的定义是：抗生素是由生物（包括某些微生物、植物和动物在内）在其生命活动过程中产生的，能在低浓度下有选择地抑制他种生物机能的低分子量的有机物质。 狭义的定

16、义是：抗生素是低分子量的微生物代谢产物，能在很低的浓度下抑制其他微生物的生长。,A、低分子量：分子量一般不超过几千。如溶菌酶这类酶及其他复杂的蛋白质分子虽然也具有抗菌活性，但由于它们的分子量很大，因而在习惯上不将它们归入抗生素一类。 B、天然代谢产物：只有微生物的天然代谢产物才能称为抗生素，通过化学修饰的只能称为半合成抗生素，根据天然抗生素的结构完全采用化学合成方法制造的则称为全合成抗生素。 C、抑制其他微生物生长：是指抑制细胞的繁殖，因此是针对微生物群体而不是个别细胞而言的。这种抑制作用一类是永久性的，例如杀细菌剂和杀霉菌剂等可以将微生物杀死；另一类抗生素只能起到抑制微生物繁殖生长的作用，但

17、不能将它们杀死。 D、低浓度：典型的抗生素的抗菌活性非常高，只要在微摩尔甚至纳摩尔浓度时就会有显著的抗菌活性。,抗生素的特性,制备,1、生物合成法： 传统方法 “工程菌”制造法 细胞融合技术法 2、化学合成法 3、生物合成加化学合成法,生物合成法,传统方法：大多数抗生素是由放线菌和霉菌产生的。菌种是通过从土壤中分离、筛选获得，一般采用深层通风搅拌发酵罐生产。 工程菌：通过基因工程构建工程菌，工程菌产生全新的抗生素。 细胞融合技术法：对抗生素产生菌采用细胞融合技术的成果更为突出。橄榄色无孢小单孢菌细胞融合株抗生素产率比原菌株提高140倍。,化学合成法,根据某种抗生素的化学组成和结构，通过化学合成

18、的方法，可生产部分抗生素。如：氯霉素、磷霉素等。 为了对付细菌的抗药性，科学家对原有的抗生素进行了改造，细菌因再无法识别改头换面的抗生素而被抑制或杀死。,生物合成加化学合成法,抗生素的作用机制,（1）抑制细胞壁合成的抗生素：如青霉素。 （2）影响细胞膜功能的抗生素：多粘菌素。 （3）抑制病原菌蛋白质合成的抗生素：四环素。 （4）抑制核酸合成的抗生素：如影响DNA结构和功能的丝裂霉素C。 （5）抑制生物能作用的抗生素：如抑制电子转移的抗霉素。,抗生素的工业化生产 以青霉素为例,工业化生产的意义：人类可以战胜疾病，并大规模地使一些病菌灭亡，一度作为人类得心应手的武器，人类的黄金岁月到来。 菌种孢子

19、制备种子制备发酵发酵液预处理提取及精制成品包装 任何一种微生物发酵均需要适当的温度、pH、溶解氧、营养物等，保证最适的发酵条件是发酵成功获得高产产品的关键。,发酵是利用微生物来生产产品，因此菌种至关重要。为了利用发酵生产所需的产物，不是随便拿来一个菌种就行。直接从自然界分离到的微生物不一定具有生产特定产物的能力，须在实验室里对几百株、数千株微生物进行筛选。即使得到了产生特定产物能力的菌株，其生产能力和性能也不见得能够满足生产的需要，还须经过诱变选育得到高产、性能优良的菌种。即使利用基因工程构建的具有特殊生产能力的工程菌，都还要对其进行仔细研究，全面了解产生产物的规律、影响菌株产生产物的各种因素

20、和它们之间的关系，以及控制办法，并在实验室里进行验证和扩大规模的验证，才能够用于生产。还必须通过适当的措施提供足够量的种子。 使用的培养基必须满足微生物细胞生长、繁殖的需要，必须有利于微生物大量合成产物。 现代发酵工业绝大多数采用纯种发酵，可以保证高产及生产过程和产品质量的稳定。 微生物不同的生理活动需要在不同的温度条件下进行，所以，生长速率、发酵速度、代谢产物积累速度的最适温度往往不在同一温度下。（变温发酵）,超级细菌,1961年，MRSA（耐甲氧西林的葡萄球菌属）被发现； 1987年，VRE（耐万古霉素的肠球菌）被发现，人类最后一根救命稻草万古霉素对其无效； 1992年，MRSA的孪生兄弟

21、社区获得性MRSA被发现； 2010年，印度发现的“NDM-1”超级细菌被发现，除了替甲环素对其有效外，所有抗生素对其无效。遗憾的是替甲环素现在还没有大量生产。 细菌早在第一个抗生素产生之时就开始进化出耐药的性能。每当抗生素进步一点点，细菌的耐药性就会加倍的进步，并通过质粒传递给自己的子二代。随着一代一代的繁衍，目前的细菌具备了四大耐药机制： 1、产生耐药酶或者纯化酶破坏抗生素。 2、改变药物的作用靶位使抗生素失去结合位点从而变成垃圾。 3、细菌细胞膜渗透性改变关闭抗生素进入体内的大门。 4、细菌主动外排系统将抗生素“吐出”体外。,特点,泛指临床上出现的多重耐药菌诸如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(

22、MRSA)、抗万古霉素肠球菌(VRE)、耐多药肺炎链球菌(MDRSP)、多重抗药性结核杆菌(MDR-TB),以及碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌(KPC)等。与传统“超级细菌”相比,“产NDM-1耐药细菌”,其耐药性已经不再是仅仅针对数种抗生素具有“多重耐药性”,而是对于绝大多数抗生素均不敏感,这被称为“泛耐药性”(pan-drugresistance)。 “超级细菌”所携带的NDM-1基因能够编码分解碳青霉烯抗生素的“新德里-金属-内酰胺酶”。该基因本身没有致病能力,但是,临床上的病原菌若携带这种基因,则对绝大多数抗生素均不敏感,所引起的重症感染也就几乎无药可治。 “超级细菌”的真正威胁在于“耐药性”

23、的传播,而非“致病力”的强弱。,细菌是会进化的，很快细菌们优胜劣汰，抗药性强的细菌活了下来，并且把抗药性一代一代传了下去。为了应对耐药菌，人类只好研发更新一代的抗生素，形成了死循环。人们大规模应用抗生素的黄金岁月迅速开始他们挥舞着这个得心应手的武器，却没想过埋下了深深隐患。据统计，上世纪五六十年代，全世界死于感染的人数每年不过700 万，而到了上个世纪末，因为耐药菌越来越多，死于感染的人数复又上升到2000万。,产生的主要原因,基因突变是产生此类细菌的根本原因。但在自然状况下，变异菌在不同微生物的生存斗争中未必处于优势地位，较易被淘汰。 抗生素的滥用则是这类细菌今日如此盛行的导火线！由于人类滥

24、用抗生素，使得原平衡中的优势种被淘汰，而这种“抗抗生素”的细菌则顺利成长成为了优势种，取得了生存斗争的优势地位，从而得以大量繁衍、传播。,抗生素成为超级细菌的推手,青霉素的发现和提纯是人类历史上最伟大的发现之一。自1941年青霉素应用于临床后，人们相继发现了上万种抗生素，有200余种抗生素应用于临床。然而随着抗生素的使用，引起人类疾病的许多细菌已经对它的对手产生了耐药性。抗生素使用较为集中的医院是培养超级细菌的温床。细菌无声地在患者、医护人员、患者间播散，并可存在于人体达数月之久。因为这些医院里细菌感染的机会较多，耐药菌株既可由感染病人带入医院，也可因滥用抗生素在医院内产生。而超级细菌NDM-

25、1就是从印度的整形和外科医院患者中传播开来。,抗生素的中国式滥用,中国是抗生素使用大国，也是抗生素生产大国：年产抗生素原料大约21万吨，出口3万吨给世界人民，其余18万吨留给自己用（包括医疗与农业使用），人均年消费量138克左右（美国仅13克）。据统计，每年因抗生素滥用导致医疗费用增长800亿元，仅超前使用第三代头孢菌素，全中国一年就多花费7亿多元人民币。,在中国住院患者中，抗生素的使用率达到70%，外科患者更是几乎人人使用，比例高达97%。,中国：每年8万人因滥用抗生素死亡,如今中国存在的几乎对所有抗生素都有抵抗能力的“超级细菌”名单越来越长，它们已成为医院内感染的重要病原菌。如绿脓杆菌可以

26、改变细胞膜的通透性，阻止青霉素类药物的进入；结核杆菌通过改变体内蛋白质结构阻止抗生素与其结合；更有甚者，有的革兰氏阴性菌可以主动出击，用水解酶水解掉青霉素和头孢菌素类药物。这种耐药性既能横向被其他细菌所获得，也能纵向遗传给后代。临床上出现很多这样的现象：由于耐药菌引起感染，抗生素无法控制，最终导致病人死亡。,盲目使用抗生素不但不能帮助消除感冒症状，还会延误病情，危害身体健康。,国外如何管制抗生素？,美国：买抗生素比买枪支还难 在美国买抗生素，要过医生、药店、监管三道关。医生乱开会受到处罚。比如一旦发现医生有违规开处方的行为，会立即给予警告乃至吊销行医执照的处罚。美国医生为门诊病人开口服抗生素处

27、方时，药量最多一周，如果症状仍不见好，需要进一步诊断，而不是无限制吃药。 欧盟：连动物使用抗生素也受管制 为防止不必要的抗生素处方，欧盟制定了治疗人类与动物疾病时抗生素的使用原则。除了针对人体抗生素滥用问题，欧盟还注重动物用抗生素作为饲料添加物的管制，尤其是那些与治疗人类疾病相同类别的药物。 英国：国家教育课程中加入抗生素课程 英国举办全国性的“抗生素使用宣传活动”，宣传重点包括：简单的咳嗽及感冒，勿用抗生素；因过滤性病毒感染引起的喉咙痛，勿用抗生素等。此外，除了医疗专业人员外，英国卫生部门还建议在国家基本教育课程中加入抗生素处方原则的教育课程。,合理使用抗生素,确认抗生素药效，“对症”选用抗

28、生素； 经验治疗与药敏检查相结合，结合患者全身情况选用适宜抗生素，尽早实现目标用药； 了解药代动力学和药效学制定合理用药方案； 针对患者特殊病理情况谨慎用药，密切监察/及时处理抗生素的不良反应。,临床应用上，抗生素仍然是人类手中抵御感染疾病的最有力武器。因此合理使用现有抗生素,积极开发新型抗生素,依然是目前抵御“超级细菌”的最有效的手段。 细菌的进化速度很快,人类自身含有丰富的共生菌群,具有多种天然致病菌。因此,伴随着抗生素的使用,临床上出现“超级细菌”不可避免。“NDM-1耐药菌”不是第一个,也不会是最后一个。 面对“超级细菌”,及时、有效的细菌耐药性监控,才是抵御超级细菌的工作重点。只有掌

29、握耐药菌的流行趋势、特点,才能为合理用药、遏止疫情提供科学的依据。,为什么印度、巴基斯坦会成为“超级细菌”最先发现的地方,而不是别的地方? 事实上,无论印度、巴基斯坦,还是中国、马来西亚,出现原发病例的国家都是人口众多、卫生条件较差的发展中国家。而与西方发达国家相比,发展中国家的抗生素滥用现象尤为严重。除此之外,我国和印度还是目前世界上主要的抗生素原料药生产国。 在发展中国家,卫生条件的恶劣,以及医疗设施的不足,使得大量低收入人群,不会选择到医院去看病,而是想当然地买些价格低廉的抗生素,用于治疗,或是预防疾病。即便去了医院,由于医疗水平所限,诊断设备不足,临床上普遍存在抗生素的“误用”和“滥用”。加之,发展中国家药品管理制度并不健全,药品流通环节存在假药、劣药,药品使用环节缺乏有效的处方药管理。医生为了保证疗效,往往会主动增加药物剂量,或直接使用二线、三线抗生素治疗普通感染。 在媒体都在以“印度新德里”命名“超级细菌”的时候,却忽视了发展中国家普遍存在的恶劣医疗卫生条件,而这恰是出现“超级细菌”的深层次问题。至于印度“新德里”,只不过是恰巧最早在此发现而已。,