趋化因子受体CCR研究概述(4页).doc

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1、-趋化因子受体CCR研究概述-第 4 页趋化因子受体CCR研究概述趋化因子要发挥生物学作用，必须与相应的受体结合才行。趋化因子受体(Chemokine Receptor)属于G蛋白偶联受体，具有7个富含疏水氨基酸的螺旋穿膜区结构，主要表达于骨髓来源的各白细胞亚群，同时也表达于上皮细胞、血管内皮细胞、神经细胞等类型的细胞。趋化因子受体根据其结合的配体不同也分为4个亚家族：CCR、CXCR、XCR和CX3CR。其中CCR亚族已克隆11种（CCR1-CCR11），CXCR亚族6种（CXCR1-CXCR6），另俩个亚族分别各有1种：XCR1和CX3CR1。本文主要论述CCR的研究进展。CCR1对多种人

2、类CC趋化因子有反应，包括钙动员、腺苷酸环化酶抑制、细胞外酸化和趋化性增加。CCR1已经从多个种属获得克隆，如恒河猴、兔、小鼠和大鼠，并且这些序列之间存在高度的序列同源性，人和恒河猴的相似性为87。人CCR1序列的大部分显著特征是保守的，其存在的变化主要限于N末端和细胞外环，可能参与配体结合的区域。人和小鼠CCR1蛋白以高亲和力结合人和小鼠CCL3和CCL5。通过靶向基因破坏研究和通过有效的CCR1拮抗剂的研究，提供了对CCR1的生理和病理生理作用的了解。CCR2的cDNA可以编码两个蛋白质CCR2A和CCR2B。CCR2B是主要表达形式，并且在慢性炎症中起作用，特别是动脉粥样硬化和多发性硬化

3、疾病。CCR2的mRNA可以在单核细胞、血源性树突状细胞、天然杀伤细胞和T淋巴细胞中检测到，但不能在嗜中性粒细胞或嗜酸性粒细胞中检测到。抗体研究显示CCR2B在单核细胞、活化记忆T细胞、B细胞和嗜碱性粒细胞中表达。CCR2通过与配体结合，产生许多生物学信号，包括腺苷酸环化酶的抑制、细胞内钙动员和细胞趋化性的增加。CCR2已从许多物种克隆，包括小鼠、大鼠和恒河猴。序列高度同源并且显示与人CCR2的78-95氨基酸一致。小鼠CCR2特异性结合了具有高亲和力的与MCP-1和MCP-3。在诱发的腹膜巨噬细胞以及几只小鼠器官中检测到CCR2 mRNA表达。Spiropiperidine家族的成员是CCR

4、2的拮抗剂之一，可以特异性的阻断CCL2与CCR2的结合，而不会抑制CXCR1、CCR1或CCR3与相应配体的结合。小鼠敲除CCR2的结果表明，CCR2在动脉粥样硬化形成中起重要作用。CCR3主要在嗜酸性粒细胞发现，在调节这些细胞的迁移中起重要作用。近期研究结果显示CCR3中和单克隆抗体7B11，阻断嗜酸细胞活化趋化因子与CCR3转染子或嗜酸性粒细胞的结合。CCR3可能更多参与TH2反应，并在哮喘和特应性皮炎在内的过敏反应中发挥重要作用。CCR3由几组显示为HIV-1共同受体，并且在脑的小胶质细胞上表达，其可能潜在地促进HIV-1对AIDS的感染，从而导致艾滋病、痴呆等疾病。此外，CCR3也被

5、证明在树突细胞上表达，并且可能在HIV-1感染中发挥作用。CCR4最初是从人类嗜碱性白血病细胞系文库克隆出来的。许多研究表明CCR4是TH2淋巴细胞的选择性标记，并被T细胞受体激活上调。CCR4可在血液中的记忆T细胞检测到，参与全身性的淋巴细胞免疫反应。CCR4可能在肝损伤的病理生理学中起作用。CCR5除了作为趋化因子受体外，还被证明在HIV-1的关键细胞进入共感受器的病理学上起作用。最近的三篇研究论文表明，人类CCR5基因（CCR5-32）中的32个碱基对缺失导致了氨基酸的移码并产生严重截短。CCR5也可以通过将修饰的CC趋化因子（intrakine）靶向内质网来阻断新合成的CCR5的表面表

6、达而失活。CCR5配体还包括来自M-Tropic HIV-1菌株的gp120包膜糖蛋白，其需要CD4结合。CCR5拮抗剂包括Met-RANTES和AOP RANTES，它们都是N末端修饰的RANTES蛋白，它们是有效的CCR5拮抗剂，并抑制巨噬细胞和淋巴细胞中M-tropic HIV-1毒株的感染。虽然CCR5在TH1和TH2系上均表达，但在几个TH2克隆中没有表达，其表达受到白介素IL-2的显著影响。这些结果表明，趋化因子受体基因表达的灵活程序可以控制效应T细胞的组织特异性迁移并发挥作用。CCR6主要表达于脾脏、淋巴结、阑尾和胎肝。在各种白细胞亚群中，在淋巴细胞（CD4（+）和CD8（+）T

7、细胞和B细胞）中检测到CCR6 mRNA，而在自然杀伤细胞、单核细胞或粒细胞中未检测到。CD4（+）和CD8（+）T细胞中CCR6 mRNA的表达被IL-2强烈上调。由活化的巨噬细胞、树突状细胞和内皮细胞产生的CCL20（LARC）是CCR6唯一的高亲和力配体和有效的激动剂。克隆获得的鼠CCR6与人的氨基酸同一性约76。CCR6在树突细胞的生理和功能上起着重要的作用。CCR6及其配体CCL20在牛皮癣中显著上调，可能参与该疾病的免疫发病机制。CCL20/CCR6可能在T细胞募集到损伤性银屑病皮肤中起作用。CCR7在T淋巴细胞和树突状细胞运输中起重要作用。CCL19 mRNA在胸腺和淋巴结中表达

8、最强烈，研究发现重组CCL19蛋白以高亲和力结合CCR7，并诱导钙动员和趋化反应。CCL19是CCR7的高度特异性配体，其在活化的B和T淋巴细胞中表达，并且在感染了EB病毒和感染疱疹病毒的T细胞或B细胞中被强烈上调。因此，CCR7可能在正常淋巴细胞的迁移和归巢以及感染这些疱疹病毒的淋巴细胞的病理生理学中发挥作用。CCL19和CCR7可能参与广泛的淋巴细胞特别是活化的T细胞的运输。通过CCR7发出的信号对艾滋病毒的增长有很强的积极作用CCR8，以前称为孤儿受体TER1、ChemR1或CKR-L1，在胸腺和脾脏中高度表达，并且在外周血淋巴细胞中几乎检测不到。一些NK和T细胞系和TH2淋巴细胞中CC

9、R8信息也很丰富。来自人痘病毒MCV的MC148 CC趋化因子的结合特征，并且显示出以高亲和力仅与CCR8结合，而不与所测试的任何其他趋化因子受体结合。此外，该组能够显示MC148剂量依赖性地阻断CCR8趋化因子I-309在钙动员测定中的刺激作用。因此，MC148似乎是高度选择性的CCR8拮抗剂，可能帮助病毒克服免疫应答，干扰单核细胞侵袭和树突细胞。虽然CCR8的生物学作用目前是未知的，推测其在TH2细胞中的表达，可能表明CCR8在过敏性炎症中发挥作用。CCR9在人和小鼠胸腺中表达非常高，淋巴结和脾脏较低。未成熟和成熟的胸腺细胞表达CCR9，表明其在胸腺T细胞发育中起作用。CCR9在小肠淋巴细

10、胞中高水平表达，可能参与胃肠道的免疫应答。CCR10在人睾丸和小肠中表达较高，其他组织中表达较低。小鼠CCR10在小肠、结肠、淋巴结和派耶氏斑块以及胸腺和脾脏中较低水平表达。CCR10可以由黑素细胞、真皮成纤维细胞和真皮微血管内皮细胞表达，也可由T细胞以及皮肤衍生的朗格汉斯细胞生产。总之，这些研究表明CCR10在皮肤内稳态以及炎症反应中的具有潜在作用。CCR11主要表达在心脏、小肠和肺中，在外周血中检测不到。CCR11可以在实质细胞上表达，但是所起作用还不清楚。通过小鼠敲除实验表明，CXCR4对心脏、小肠和脑的正常发育至关重要。此外，病毒编码的趋化因子受体US28可能在血管病变的巨细胞病毒加重

11、中起作用。附图：CCR及其配体主要表达细胞、靶细胞图注释：IL-6家族各白介素主要表达或靶细胞示意图，: Macrophages, : Monocytes, : Fibroblasts, : Neutrophils, : Megakaryocytes, : T Cells, : Epithelial Cells, : Endothelial Cells, : Eosinophils, : Basophils, : B Cells, : Mast cells, : Myeloid cells, : Osteoclasts, : Dendritic cells, : Melanocytes；更多内容请关注我们近期在官网分享的细胞因子海报（Post of human cytokine and chemokine-Cell sources, cell targets and major funcetions）。