非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体_省略_血清癌胚抗原和糖类抗原检测的关系_杨福利.doc

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1、132 中国临床保健杂志 2016 年 4 月第 19 卷第 2 期 Chin J Clin Healthc， April 2016， Vol 19 ， NO 2 肿 瘤 ： 基 础 与 临 床 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 表 皮 生 长 因 子 受 体 突 变 与 血 清 癌 胚 抗 原 和 糖 类 抗 原 检 测 的 关 系 杨福利 ，王继松 ，牟坤 ，黄振宇 ，施 明亮 （ 山东莱芜市人民医院肿瘤科， 271199 ） 摘要 目的 研究非 小细胞 肺癌 （ CEA） 、 （ CA125、 CA199） （ NSCLC） ， 患 者表皮 生长 因子 受体 。 （ EGF） 基因 突变

2、与血 清癌 胚抗 原 193 ， 糖类抗原 的关系 研究 其对靶向 治疗的 价值 方 法 选 择非小细 胞肺癌 患者 例 术前行 血清 CEA、 CA125、 CA199 检 测作 为备 用 数据，术 后 对标 本行 EGF 检 测，分 析 CEA、 CA125、 CA199 与 EGF基因突变的关系及临床意义。 结果 全组患者中发 生 EGF 基 因突变者共 83 例，基因突 变率为 43 0% ； EGF 基因突变在女性 、非吸烟及 腺癌 患者 多见 （ P 0 05） ； EGF 基 因突 变与 CEA 值呈 正相 关（ P 0 05） ； EGF与 CA125、 CA199 无相关性（

3、 P 0 05） 。 结论 非小细胞肺癌 EGF 基 因突变在 女性、非 吸烟及腺癌 患者 中多见，其突变与血清 CEA 水平升高有关。 关键词 癌，非小细胞肺 ； 受体，表皮 生长因子； 癌胚抗原； CA-19-9 抗原； CA-125 抗原 中图分类号： 734 2 文献标识码： A DOI： 10 3969 / J issn 1672-6790 2015 02 006 The relationship between epidermal growth factor receptor （ EGF） gene mutation and serum carcinoembry- onic ant

4、igen and carbohydrate antigen in patients with NSCLC Yang Fuli， Wang Jisong， Mu Kun， Huang Zhenyu， Shi Mingliang（ Department of Oncology， Laiwu City People Hospital， Laiwu 271199， China） Abstract Objective To investigate the relationship between epidermal growth factor receptor （ EGF） gene mutation

5、and carcino embryonie antigen （ CEA） ， carbohydrate antigen （ CA125，CA199） in patients with none small cell lung cancer （NSCLC） and explore prognostic values Method 193 cases with NSCLC from January 2012 to January 2014 in the Laiwu Peoples Hospital were selected， the preoperative serum levels of CE

6、A， CA125， CA199 were detected and the relationship between the CEA， CA125， CA199 and EGF gene mutation were analyzed esult EGF gene mutations were detected in 83 cases（ 43 0% ） ； EGF gene mutation were more commonly found in female， non-smokes and adenocarcinoma （ P 0 05） ； EGF gene mutation was pos

7、itive correlated with CEA level（ P 0 05 ） ； while there were no correlation between EGF and CA125 /CA199（ P 0 05） Conclusion EGF gene mutation is more common- ly found in female， non-smokers and adenocarcinoma ， which is related to the increased serum CEA level Key words Carcinoma， non-small-cell lu

8、ng； eceptor， epidermal growth factor； Carcinoembryonic antigen ； CA- 19-9 antigen； CA-125 antigen 近年来，肺癌的发病率逐渐增高，肺癌的发病率 和死亡率已跃居为恶性肿瘤的首位，非小细胞肺癌 约占 80% 。以表皮生长因子受体（ EGF） 为治疗 靶标的分子靶向治疗的作用越来越突出。检测非小 细胞肺癌 EGF 基因突变可用来预测口服表皮生长 因子受体酪氨酸激酶抑制剂（ EGF -TKIs） 的疗效， 对于发 生 EGF 基 因 突 变的 非 小 细 胞 肺癌 口 服 EGF -TKIs的疗效 明显高于

9、 EGF 野生型患 者，其 作者简介： 杨福利 主治医师， ， Email： yangfuli1974 126 com 疗效不亚于含 铂类两 药联 合化疗，而 且副 反应 更 低 。 EGF 是一种受体型酪氨酸激酶，其过度表 达及基因突变控制肿瘤的发生和发展，对肿瘤的侵 袭和转移起着重要的作用。癌胚抗原是预测肿瘤疗 效的重要肿瘤标志物，也是判断肺癌是否复发转移 的重要指标之一。但是癌胚抗原和 EGF 是否据有 相关性及癌胚抗原（ CEA） 对于肺癌术后患者分 子 靶向治疗的疗效判断研究较少。 1 对象和 方法 1 1 研究对象 选择莱芜市人民医院 2012 年 1 月 1 中国临床保健杂志 2

10、014 1 2016 年 4 月第 19 卷第 2 期 Chin J Clin Healthc， April 2016， Vol 19 ， NO 2 193 ， 3 57% 。 、 133 、 至 年 月原发性支气管肺癌患者 例 患者 突变病例的 其中女性 不吸烟者 腺癌更 年龄区间为 29 90 岁，平均年龄 （ 60 3 7 6） 岁， 其中 60 岁的占 105 例， 60 岁的占 88 例。均行 肺癌根治术，肿瘤组织标本行 EGF 基因检测 其中， 突变的共有 83 例。按照 WHO 最新分期标准，其中 期占 111 例， 期占 24 例， A 期占 58 例。术前 均 行 肿 瘤 标

11、 志 物 检 测，其 中 包 括 CEA、 CA125、 CA199 检测。 1 2 入选标准 （ 1 ） 术前未接受过放化疗及分子 靶向治疗等抗癌治疗。（ 2） 接受完全性根治性手术 切除。（ 3） 选择病例资料完整，排除术后 1 月内死 亡病例。 1 3 治疗方法 全组均接受以手术治疗为主的综 合治疗。其中 13 例行全肺切除术， 170 例行肺叶切 除术， 10 例行肺段切除术。 IB 期以上的病例术后常 规行含铂类两药化疗，包括多西他 赛、长春瑞滨、吉 西他滨及培美曲塞联合顺铂或者卡铂化疗，均化疗 6 个周期。其中 EGF 基因突变者联合吉非替尼或 者厄洛替尼行分子靶向治疗。术后辅以放

12、疗 者 88 例，主要为纵膈淋巴结多发转移者或者术后复发转 移的患者。 1 4 统计学处理 应用 SPSS 13 0 软件进行统计 学分析，计数资料 用 检验进行 分析。生 存率用 Kaplan-Meier 方法进行计算。 P 0 05 表示差异有 统计学意义。 2 结果 2 1 临床病理与 EGF 基因突变的关系 全组患 者中产生 EGF 基因突变的共有 83 例， 83 例中女 性 56 例，男性 27 例； 按照不同病理类型分组，其中 腺癌 74 例，鳞癌 6 例，大细 胞癌 3 例，其中腺癌占 89 16% ； 按照是否吸烟分组，其中突变病例中不吸 烟者 占 52 例，吸 烟 者 占

13、31 例，不 吸 烟 患 者 占 62 65% 。其中 19 外显子 缺失突 变的占 42 例， 21 外显子点突变的占 35 例， 18 和 20 外显子均产生突 变的占 3 例，有 3 例产生 2 个基因位点突变，占所有 1 EGF 易发生 EGF 基因突变（ P 0 05） ，见表 1。 2 2 EGF 基因突变与肿瘤标志物之间的关系 CEA 异常增 高 者更 容 易出 现 在 EGF 基 因突 变 的患者 中，差 异 有 统 计 学 意 义 （ P 0 05 ） ，见 表 2。 3 讨论 有研究显示， 40% 80% 的非小细胞肺癌存在 EGF 基因突变， EGF 基因突变是肺 癌靶向

14、治疗的 重要靶点之一， EGF 基因系统参与肿瘤细胞生长、 侵袭、转移及凋亡 。人类 EGF 基因位于 7 号染 色体的短臂上，有 188 307 个碱基构成，有 28 个外 显子，突变主要发生于 18 21 外显子上，靶向药物 主要作用于 EGF 基因胞内 ATP 结合区，影响肿瘤 细胞的侵袭及生长 。 EGF 基因突变仅见于肿瘤 组织，特别是 NSCLC 肿瘤细胞，正常细胞不存在此 类突变 。多项实验证明，厄洛替尼治疗 NSCLC 患 者生存期延长，亚裔女 性、不吸 烟者及腺癌疗 效 更 好 。 Wu 等 研 究 表 明， EGF 基 因 突 变 的 NSCLC 患者，大部 分为不 吸烟的

15、 亚裔 女性 腺癌 患 者。本研究发 现，女性、不 吸烟 者、腺癌 有 更高 的 EGF 基因突变率，与既往研究结果一致。 EGF 基 因检测对于 NSCLC 分子靶向个体化治疗具有重要 意义。 CEA 属于细胞膜表面的糖蛋白家族，其基因位 于 19 号染色体上，共分泌 36 种糖蛋白 其中最重要， 的就是 CEA 。癌胚 抗原属于细胞膜上免疫球蛋 白 超家族成员中的细胞粘附分子，具有同嗜 和异嗜黏 附作用，对肿瘤的侵蚀和转移具有重要作用 。有 研究报道非小细胞肺癌患者的癌 胚抗原阳性率 为 39 1% 68 8% ； CA 是 由一组糖 基转移酶 综 合作用产生的基因产物。本研究发现，非小细

16、胞肺 癌患者血清 CEA 阳性与 EGF 基因突变阳性表达 相一致，而与 CA125 及 CA199 的表达与 EGF 基因 突变阳性表达无一致性。原因考虑肺腺癌患者血清 性别（ 例） 表 年龄（ 岁） 基因突变与 临床病理 类型之间的关系 是否吸烟（ 例） 病理类型（ 例） 分期（ 例） 类别 男 女 60 60 否 是 腺癌 鳞癌 大细胞癌 A EGF 基因突变 EGF 野生型 2 27 80 56 30 51 54 32 56 52 30 31 80 74 42 6 58 3 10 43 68 12 12 28 30 P 值 值 30 941 0 000 2 911 0 088 24 2

17、3 0 000 52 089 0 000 1 961 0 375 2 6 134 中国临床保健杂志 2016 年 4 月第 19 卷第 2 期 Chin J Clin Healthc， April 2016， Vol 19 ， NO 2 表 2 全组原发性支气管肺癌患者 EGF 基因 突变与肿瘤 CEA、 CA125、 CA199 （ %） non-small cell lung cancer with sensitive EGF gene mu- tations （ NEJ002） J Ann Oncol， 2013， 24（ 1） ： 54-59 标志物 之间的相关性 例 6 Pan Q，

18、 Pao W， Ladanyi M apid polymerase chain reac- EGF突变情况 例数 阳性 83 CEA 阳性 48（ 57 83） CA125 阳性 CA199 阳性 23 （ 27 71） 14（ 16 87） tion-based detection of epidermal growth factor receptor 阴性 P 值 110 38（ 34 55） 0 05 50 （ 45 45） 0 05 13（ 11 82） 0 05 7 gene mutations in lung adenocarcinomas J J Mol Di- agn， 200

19、5， 7（ 3） ： 396-403 Antonicelli A， Cafarotti S， Indini A， et al EGF -targeted CEA 阳 性 率 高，而 EGF 基 因 突 变 率也 高 有 关。 14 therapy for non small cell lung cancer： focus on EGF Kataoka等 CEA 报 道 显示 治 疗前 CEA EGF TKIs 高表 达 者比 。 oncogenic Mutation J Int J Med Sci， 2013， 10 （ 3） ： 320-330 正常者对 治疗疗效更好 ， CEA 所以对 8

20、 Paez JG， PA， Lee JC， et al EGF mutations in lung 于不能进行手术的晚期肺癌患者 血清 的检测 cancer correlation with clinical response to gefitinib thera- 可作为 是 否 适 合 EGF 之一。 ， - TKIs CEA 治疗 的 预 测 指 标 9 py J Science， 2004， 304（ 5676） ： 1497-1500 Shepherd FA， odrigues Pereira J， Ciuleanu T， et al Erlo- 总之 本研究发现血清 增高的患者更容

21、易 tinibin previously treated non-small-cell lung cancer J 发生 EGF 基因突变，对于晚期非小细胞肺癌患者， 不能检测 EGF 基因突变，检测血清 CEA 可用来预 测是否适合 EGF - TKIs 治疗， 减少治疗的盲目性。 参考文献 1 Daniel C Lung cancer， a worrying epidemiological evolu- tion J ev Infirm， 2012， 8（ 184） ： 14-16 2 Zhou C， Wu YL， Chen G， et al Erlotinib versus chemo-

22、 therapy as first line treatment for patients with advanced EGF mutation-positive non-small cell lung cancer （ OP- TIMAL， CTONG-0802 ） ： a multicentre， openlabel， ran- domised， phase 3 study J Lancet Oncol， 2011， 12 （ 8） ： 735-742 3 Chen G， Kronenberger P， Teugels E， et al Effect of si - NAs targeti

23、ng the EGF T790M mutation in a non-small cell lung cancer cell line resistant to EGF tyrosine ki- nase inhibitors and combination with various agents J Biochem Biophys es Commun， 2013， 431（ 3） ： 623-629 4 Han JY， Park K， Kim SW， et al First-SIGNAL： first-line single-agent iressa versus gemcitabine a

24、nd cisplatin trial in never-smokers with adenocarcinoma of the lung J J Clin Oncol， 2012， 30（ 10） ： 1122-1128 5 Inoue A， Kobayashi K， Maemondo M， et al Updated over- all survival results from a randomized phase trial com- paring gefitinib with carboplatin-paclitaxel for chemonaive N Engl J Med， 2005

25、， 353（ 2） ： 123-132 10 Wu YL， Chu DT， Han B， et al Phase III， randomized， open-label， firstline study in Asia of gefitinib versus car- boplatin paclitaxel in clinically selected patients with ad- vanced non-small-cell lung cancer： evaluation of patients recruited from mainland China III J Asia Pac J

26、 Clin Oncol， 2012， 8（ 3） ： 232-243 11 Salgia ， Harpole D， Herndon JE， et al ole of serum tumor markers CA 125 and CEA in non-small cell lung cancer J Anticancer es， 2001， 21（ 2B） ： 1241- 1246 12 Lee DS， Kim YS， Jung SL， et al The relevance of serum carci-noembryonic antigen as an indicator of brain

27、metas- tasis detection in advanced non-small cell lung cancer J Tumour Biol， 2012， 33（ 4） ： 1065-1073 13 Fiala O ， Pesek M， Finek J， et al Predictive role of CEA and CYF A 21-1 in patients with advanced-stage NSCLC treated with erlotinib J Anticancer es， 2014， 34（ 6） ： 3205-3210 14 Kataoka Y， Okamoto K， Kitamura T， et al A case of post- operative thymic carcinoma recurrence that was effectively treated with combination chemotherapy of nedaplatin and docetaxel J Gan To Kagaku yoho， 2013， 40 （ 13） ： 2561-2563 （ 收稿日期： 2015 -03-04）