最新：PARP抑制剂治疗前列腺癌不良反应预防及管理中国专家共识2022（完整版）.docx

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1、最新：PARP抑制剂治疗前列腺癌不良反响预防及管理中国专家共识2022 （完整版）摘要多聚腺苜二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂显著改善了携带BRCA突 变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的生存结局。美国食 品药品监督管理局（FDA ）已批准奥拉帕利和卢卡帕利用于治疗 mCRPC ,而奥拉帕利是目前唯一获得国家药品监督管理局（NMPA ） 批准用于前列腺癌治疗的PARP抑制剂。药物的不良反响管理也是临 床实践中医生非常关注的局部，因此，中国医师协会泌尿外科医师分 会共识专家组制定了PARP抑制剂治疗前列腺癌不良反响预防及管 理中国专家共识，基于最新临床研究数据及临床实践，旨在总结

2、PARP抑制剂治疗mCRPC的血液学和非血液学不良反响并制定相关 的管理策略，为临床用药及不良反响管理提供参考。01 PARP抑制剂在前列腺癌中关键临床研究及相关不良事件概述PARP抑制剂用于mCRPC治疗的适应症获批情况及关键临床研 究2021年6月，奥拉帕利基于HI期PROfound临床研究，在中国正式 获批用于治疗携带胚系或体细胞BRCA突变且既往治疗（包括一种新 型内分泌药物）失败的mCRPC成人患者。1.1 PARP抑制剂相关不良事件概述及总体管理原那么PARP抑制剂相关不良事件以轻中度为主（CTCAE 1 2级），奥拉帕 利治疗前列腺癌时，常见的不良事件主要包括贫血、血小板减少和中

3、 性粒细胞减少等；非血液学不良事件那么以消化系统不良事件（恶心、 呕吐、食欲减退、腹泻和便秘等）和疲劳为主。奥拉帕利相关不良事 件通常在启动治疗后的前3个月出现，并在6个月内缓解。多数患者 的不良事件可通过支持治疗、暂停治疗或者降低奥拉帕利剂量进行管 理。PARP抑制剂常见不良反响应根据CTCAE分级进行管理，1级可 继续PARP抑制齐IJ治疗，必要时对症治疗，同时监测相关血液学指标； 2级可给予支持治疗并继续PARP抑制剂治疗,同时监测相关血液学 指标，如不良反响未能有效控制，可考虑暂停PARP抑制剂治疗或降 低剂量；34级根据实际情况暂停治疗、降低剂量或终止治疗，如果 不良反响是恶心、呕吐

4、或腹泻可以在药物控制下继续治疗。如果需要 降低奥拉帕利剂量，应分步进行。推荐奥拉帕利剂量首次减至250mg , 每日服用2次。如果需要进一步减量，推荐剂量减至200mg ,每日 服用2次。如果不能耐受200mg bid的剂量,那么不建议进一步减量。 鉴于目前中国临床实践环境中药物的可及性差异，当100mg片剂不 可及时，可使用1 50mg片剂作为剂量调整单位第1次减量至450mg （每日总量），第2次减量至300mg （每日总量）。02、PARP抑制剂相关血液学不良反响及其管理PARP抑制剂相关血液学不良反响概述 与PARP抑制剂相关的血液学不良反响主要包括贫血、血小板减少以 及中性粒细胞减少

5、等，前列腺癌患者接受PARP抑制剂治疗时出现血 液学不良反响的原因较为复杂，主要包括骨转移、既往治疗以及PARP 抑制剂治疗等因素。研究显示，85%的晚期前列腺癌患者存在骨转移, 骨髓腔内肿瘤细胞的浸润可能导致贫血、血小板减少或白细胞减少等。 因此，建议在开始PARP抑制剂治疗前进行全血细胞计数检测，以确 定患者基线状态。与PARP抑制剂相关的血液学不良反响主要包括贫 血、血小板减少以及中性粒细胞减少等，为“类效应。此类不良反响 的发生，可能与PARP-1捕获造成骨髓造血祖细胞生长抑制有关。奥 拉帕利相关不良反响通常在启动治疗后的前3个月出现，并在6个月 内缓解，有时需要暂停PARP抑制剂治疗

6、或降低剂量。启动PARP抑 制剂治疗前后，应对患者进行全血细胞检测并在治疗的第1年每月监 测，之后定期监测。建议在启动治疗后的前3个月加强监测频次，每 隔1 2周进行监测。接受核素治疗和（或）姑息性放疗的局部患者应 进行更加密切的监测。血液系统不良反响分级见表1。2.1 奥拉帕利相关贫血的管理PROfound研究中，奥拉帕利组整体贫血发生率为46% , 3级的发 生率为21%0贫血首次发生的中位时间为1.9个月，持续时间为3.9 个月，大多数为轻中度（1 2级）。贫血患者中，25%的患者暂停奥 拉帕利治疗，16%的患者降低剂量，7%的患者终止治疗。应注意，约 30%骨转移前列腺癌患者在诊断时患

7、有贫血，启动奥拉帕利治疗前应进行血细胞计数检测以确定患者基线状态。奥拉帕利相关贫血的处理流程见图1o2.2 奥拉帕利相关贫血的治疗及预防 对于常见且可治疗的贫血病因（如铁、维生素B12、叶酸缺乏及甲状 腺功能减退等），应给予鉴别并进行相应支持治疗,对于局部患者可 考虑输血治疗。国家癌症中心的一项研究显示，卵巢癌中74%的PARP 抑制剂治疗相关贫血患者为大细胞正色素性贫血。大细胞正色素性贫 血主要由叶酸和（或）维生素B12缺乏引起。因此，对接受奥拉帕利 治疗的前列腺癌患者可尝试预防性补充维生素B12和叶酸，可能减少 相关贫血的发生。2.3 奥拉帕利相关血小板减少和中性粒细胞减少的管理及治疗 建

8、议关注患者血小板计数，防止因血小板过低引起的致命性出血，并 根据临床情况及时进行适当治疗。当血小板3级的发生率为4% ;中性粒细胞减少的发生率为9% ,23级 的发生率为4%0奥拉帕利相关血小板减少和中性粒细胞减少的处理 流程见图2。03、PARP抑制剂相关非血液学不良反响及其管理PARP抑制剂治疗相关的非血液学不良反响中，大局部为“类效应，包 括消化系统不良反响、疲劳/乏力以及呼吸系统不良反响等，不同 PARP抑制剂之间不良反响的差异可能来自其对不同PARP酶及脱靶 磷酸激酶活性抑制的差异，但目前具体机制尚未明确。奥拉帕利在前 列腺癌中的非血液学不良反响以恶心，食欲下降和疲劳/乏力最为常见（

9、表2 ）,多为轻中度（CTCAE 12级）,首次发生的中位时间在启 动奥拉帕利治疗后的1个月左右，并在5个月内基本消失，很少影响 奥拉帕利的用药。对于奥拉帕利相关非血液学不良反响，视临床需要, 可重复暂停奥拉帕利治疗。如果恢复奥拉帕利治疗后，再次出现不良 反响并且进一步暂停治疗缺乏以管理不良反响，那么应考虑降低剂量或 终止治疗。奥拉帕利非血液学不良反响的处理原那么见表3。共识要点总结1） PARP抑制剂常见不良反响应根据分级进行管理,1级可继续PARP 抑制剂治疗，必要时对症治疗；2级可给予支持治疗并继续PARP抑 制剂治疗，如不良反响未能有效控制，可考虑暂停PARP抑制剂治疗 或降低剂量；3

10、4级根据实际情况暂停治疗、降低剂量或终止治疗， 如果不良反响是恶心、呕吐或腹泻可以在药物控制下继续治疗。2）奥 拉帕利首次减量至250 mg ,每日服用2次，进一步减量至200 mg , 每日服用2次。3）开始PARP抑制剂治疗前应进行全血细胞计数检测, 以确定患者基线状态。4）启动奥拉帕利治疗后的前3个月加强监测频 次，每隔12周进行监测。5）接受核素治疗和（或）姑息性放疗的局部患者应进行更加密切的监测。6)对接受奥拉帕利治疗的前列腺癌患者可尝试预防性补充维生素B12和叶酸，可能减少相关贫血的发生。表1血液系统不良事件分级(CTCAE V4.03 )不良犷件I级2级3级级5级贫 Ifll10

11、0 g L w血红蛋白 (Hb)V正常值卜.限80 g/lX Hb80 g L后果危及生命:需紧急 干预治疗死亡中性粒细胞减少血小板减少I. 5X 10/L4中性粒 细胞V正常值卜限75.OX1O9/1/ 向小板V正常值下限I. OX l()9/L ( 中性粒 细胞VI. 5X 1()3 l50.0X Id血小板75. OX 109/L0.5X 1()?/L中性粒细胞VI.OX IO9 125.0X 109血小板50. OX IO9/L中性粒细胞V0. 5 X 109/L血小板 V23.OX 1()=1,图1奥拉帕利相关贫血的处理流程注：PARP抑制剂剂量调整原那么可参考2.2章节。图2奥拉帕

12、利相关血小板减少的处理流程表2 PROfound研究中常见非血液学不良反响不良反响契拉巾湃1组恩扎卢胺/阿比特龙组所有级!)N3级所有级23级消化系统不良反响恶心411190食欲下降301181腹泻21170呕吐182121便秘180150整体性不良反响疲劳/力413325呼吸系统不良反响咳嗽11020呼吸困难10230背痛141122关节痛91110表3奥拉帕利非血液学不良反响的处理原那么级别处理原那么k继续PARP抑制剂治疗；必要时给予1级支持治疗 继续PARP抑制剂治疗；假设经过支持2级治疗后，不良反响仍未得到控制，可考虑暂停PARP抑制剂治疗或降低剂量 暂停PARP抑制剂治疗，直至不良反响 恢复至1级或更好逃如果不良反响为恶 心、呕吐或腹泻，可继续PARP抑制剂治疗皿并使用药物控制；如暂停PARP抑制剂34级,-治疗，恢复治疗时考虑降低剂量；如PARP抑制剂已经减至最低治疗剂量时, 3/4级不良反响仍持续，那么终止PARP抑制 齐U治疗