卤化反应 (2).ppt

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1、关于卤化反应关于卤化反应 (2)现在学习的是第1页，共60页目标要求目标要求掌握常见卤化反应的类型和常用卤化试剂及特点1掌握卤素、卤化氢对烯烃的加成反应和卤素在芳环上的卤化反应23熟悉羰基位氢的卤素取代反应和卤化氢与醇的置换反应3了解卤化反应在药物合成中的应用4现在学习的是第2页，共60页一、卤化反应的概念一、卤化反应的概念 卤化反应（Halogenations Reaction）指向有机化合物分子中引入卤素原子的反应。按引入卤素的不同又分为氟化、氯化、溴化和碘化四类。卤素原子引入有机化合物分子中，会形成强极性、易断裂的碳卤键，从而会使有机化合物的物理性质、化学性质和生理活性都发生较大的变化。

2、现在学习的是第3页，共60页二、卤化反应的用途二、卤化反应的用途 （一）制取具有不同生理活性的含卤有机药物如：抗菌素中的氯霉素（Chloramphenicol，1）和环丙沙星（Ciprofloxacin，2） OHHNHCOCHCl2O2CH2OHHCNC (1)COOHNNNFHO(2)现在学习的是第4页，共60页 又如：抗癌药中的氟尿嘧啶（Fluorouracil Tablets，3）和它的衍生物类药 卡莫氟 (Carmofur Tablets，4) NNFHHOONNOOFCH3H(3)(4)现在学习的是第5页，共60页（二）制备药物中间体 例如：利用17羟基黄体酮制取醋酸可的松时，在1

3、7羟基黄体酮的甲基上引入碘后，反应活性增大，易与醋酸钾反应，容易制得糖皮质激素醋酸可的松（Cortison Acetate，5） ： 2OOHCH3DMFICHOCH3COOK2I2/CaOCOHCH3OH/CaCl23CHOCCHOHOCOOCOO5现在学习的是第6页，共60页二、卤化反应的类型二、卤化反应的类型 （一）加成反应CXX CCECE+EXXECCCCE-X 代表卤化剂。X表示卤素，E表示卤化剂中与卤素相连的原子或原子团。 现在学习的是第7页，共60页（二）取代反应 HEX + CXECH+（三）置换反应 + EZ+ ZCXECX现在学习的是第8页，共60页（三）常用卤化试剂 类

4、别类别分子式分子式 特特 点点应用范围应用范围常常见见卤卤化化试试剂剂Cl2 活性高，易进行，活性高，易进行，但需注意反应的特殊条但需注意反应的特殊条件。件。v 与不饱和键加成与不饱和键加成在芳环上、芳环侧链上和羰在芳环上、芳环侧链上和羰基基位上取代位上取代Br2HCl 价廉易得，应用广价廉易得，应用广泛，反应条件要控制。泛，反应条件要控制。v 与不饱和键、环醚加成与不饱和键、环醚加成v 与醇羟基发生置换与醇羟基发生置换HBrHClO 不稳定，需新制；不稳定，需新制；条件温和，但有副产物条件温和，但有副产物。v 与不饱和双键加成与不饱和双键加成芳环上取代卤化芳环上取代卤化HBrO现在学习的是第

5、9页，共60页含硫含硫卤化卤化试剂试剂氯化亚砜氯化亚砜SOClSOCl2 2活性较高，选择性高活性较高，选择性高，无残留物，副反应，无残留物，副反应少。少。v 醇羟基、羧羟基的氯置醇羟基、羧羟基的氯置换反应。换反应。 含氮含氮卤化卤化试剂试剂N-N-卤代酰胺卤代酰胺NCA NBANCA NBA反应条件温和，易操反应条件温和，易操作选择性高。作选择性高。v 脂肪烃、芳环和芳烃侧脂肪烃、芳环和芳烃侧链链位的取代；位的取代；N-N-卤代丁二酰胺卤代丁二酰胺NCS NBSNCS NBS现在学习的是第10页，共60页含含磷磷卤卤化化试试剂剂五氯化磷五氯化磷PClPCl5 5 活性较大，副反应少活性较大，

6、副反应少，收率高。，收率高。v 醇、酚羟基、醇、酚羟基、羧羟基的置换羧羟基的置换三氯化磷三氯化磷PClPCl3 3v 醇羟基、羧醇羟基、羧羟基的置换羟基的置换三氯氧磷三氯氧磷POClPOCl3 3v 宜制备不饱和宜制备不饱和酸的酰氯衍生物酸的酰氯衍生物三苯膦卤化物三苯膦卤化物PhPh3 3PXPX2 2 PhPh3 3P P+ +CXCX3 3X X- - 活性大，反应条件温活性大，反应条件温和，收率和纯度高。和，收率和纯度高。v 醇羟基的置换醇羟基的置换反应反应三苯酯卤化物三苯酯卤化物（PhO)PhO)3 3PXPX2 2 （PhO)PhO)3 3 P P+ +RXRX- - 现在学习的是第

7、11页，共60页一、卤素对不饱烃的加成反应一、卤素对不饱烃的加成反应烯烃和炔烃中的双键和叁键，存在有不稳定的烯烃和炔烃中的双键和叁键，存在有不稳定的键，它键，它们容易被亲电试剂进攻而发生断裂，进而发生加成反应。药们容易被亲电试剂进攻而发生断裂，进而发生加成反应。药物原料分子中大多含有双键，利用药物原料分子中的双键与物原料分子中大多含有双键，利用药物原料分子中的双键与亲电型卤化剂的加成是药物原料分子卤化的常用方法，加成亲电型卤化剂的加成是药物原料分子卤化的常用方法，加成后得到相应的邻二卤化物。炔烃类含叁键的化合物，在与卤后得到相应的邻二卤化物。炔烃类含叁键的化合物，在与卤素的加成中，叁键的反应活

8、性比双键小得多，应用远没有烯素的加成中，叁键的反应活性比双键小得多，应用远没有烯烃广泛。在药物合成技术中主要学习双键的有关反应。烃广泛。在药物合成技术中主要学习双键的有关反应。现在学习的是第12页，共60页（一）烯烃与卤素的加成（一）烯烃与卤素的加成CCCXCXX XCXXXCCXXXCCXC烯烃与卤素加成，首先是卤素分子接近双键中的键而产生极化，被极化的卤素带正电的一端作为亲电试剂向烯烃双键中的键进行亲电加成，生成三员环桥卤正离子后，然后是卤负离子从环的另一面向缺电子的碳正离子做亲核进攻，最终生成反式加成产物： 氯或溴与烯烃的加成以反向加成为主，但随着药物原料分子的结构、卤化试剂和反应条件的

9、不同，顺、反加成物的比例也会有所变化。现在学习的是第13页，共60页1、主要影响因素： （1）烯烃（药物原料分子） 当双键碳原子上含有供电子基时，能增加中间体碳正离子的稳定性，反应容易进行；反之，反应不易进行。 （2）溶剂 常用四氯化碳、氯仿、二氯化碳、二硫化碳等惰性溶剂。在这些惰性溶剂中，Br2或Cl2可与烯烃迅速反应。当在亲核性溶剂（如水、羧酸和醇等）中进行时，溶剂中的亲核性基团可以进攻中间体碳正离子，将得到1,2-二卤化物和其它加成产物（如卤醇或其醚、酯）的混合物。如果在反应中添加无机卤化物，以增加卤负离子浓度，则可提高1，2-二卤化物的比例。 现在学习的是第14页，共60页52%33%

10、13%69%21%8%LiClOCOCH3OCOCH3Cl+CH3CH3CHCHC2H5ClHCH3CO2HCl+HCl2/CH3CHCHC2H5CH3CHCHC2H5C2H5ClCC 如果在反应中添加无机卤化物（如LiCl等），以增加卤负离子浓度，则可提高1，2-二卤化物的比例。如：现在学习的是第15页，共60页 （3）催化剂 当双键碳原子上连有吸电子基时，由于双键电子云密度降低，卤素加成的活性下降，可加入少量Lewis酸或叔胺等进行催化。 （4）温度 温度不宜太高，常控制在较低的温度下进行。温度太高会有取代或消去等副反应发生；温度太低，则化学反应速度慢。现在学习的是第16页，共60页2、应

11、用实例： 用烯丙醛与溴反应，制取抗癌药-氨蝶呤钠（Aminopterin Sodium，6）的合成原料2，3-二溴丙醛的反应： 0+ Br2CH2CHCHOC Cl451%(6)CHOBrCHCH2Br现在学习的是第17页，共60页（二）炔烃与卤素的加成 炔烃的CC键中由于有二条键，也同样会与卤素加成，反应活性不及烯烃，其原因是这两条键的重叠程度比烯烃要大，要更牢固一些。产物主要也是反式：BrCCH3LiBrBr2CH3PhCCBrPhCCl2HCHCClCCH2CH3CH2CH3ClC现在学习的是第18页，共60页 炔烃的反应活性虽不及烯烃，但反应一旦开始就很猛烈，在过量的卤素存在下最后生成

12、1,1,2,2-四卤化物，而不易停留在中间阶段。如：CHCl2Cl2CHCl2CCl2ClCHClCHH HC现在学习的是第19页，共60页二、卤化氢对不饱烃的加成反应X+XHH+XXHCHCCHCCHCCC（一）卤化氢对烯烃的加成反应 卤化氢对烯烃的加成反应和卤素与烯烃的加成反应历程相似，也属于亲电加成反应，生成反式加成产物。 现在学习的是第20页，共60页若是不对称烯烃，定位符合马氏规则： XCHRHCH2CHCH2R+HX在卤化氢与烯烃的加成反应中，主要影响因素 一是碳氢键的键能。因为键能越大，碳氢键的活性则越小，越难离解出氢离子和卤离子；二是烯烃的 结构。 在烯烃的双键碳原子上若连有供

13、电子基团，则有利于亲电加成进行。反之,若是连有吸电子基，双键上电子云密度下降，则不利于亲电加成反应进行。现在学习的是第21页，共60页 溴化氢与不对称烯烃加成，在有过氧化物的存在时,则发生反马加成，称为过氧化物效应。 如抗高血压药卡托普利（Captopril）的中间体（7）合成：COOP hCH3CH2C2COOH+ HBr COOHCH3HBr CH2C(7)现在学习的是第22页，共60页 又如：消炎镇痛药苄达明、抗组胺药奥沙米特（Oxatomide）等药物中间体1-氯-3溴丙烷（8）的合成：PhCOOCH22/NaBr - 5CHCH2Cl+ HBr BrCH2CH2CH2Cl (8)现在

14、学习的是第23页，共60页（二）卤化氢对炔烃的加成反应CH + HClHgCl2CH2CClCCH3CH3CH3+ HClCH3ClCH2ClCH3CClC 卤化氢对炔烃的加成也是和烯烃一样，按照马氏规则进行，但比烯烃要难一些。如一分子丙炔与一分子氯化氢加成，生成一分子2-氯丙烯，继续作用，则生成2，2-二氯丙烷：现在学习的是第24页，共60页 溴化氢与炔烃加成和氯化氢相似。但在反应中有过氧化物存在时，也按反马加成规律进行加成： CH3CH2CCH3+ HBrCH3CH23CHCHBr 在药物合成中，除了用卤素、卤化氢与不饱和烃加成外，还可用次卤酸和N-卤化酰胺这些卤化剂与烯烃类化合物加成来合

15、成-卤代醇，反应机理是亲电加成。 如用次氯酸合成磷酸哌嗪、盐酸普鲁卡因、呋喃唑酮等药物的中间体氯乙醇：+ H2OClCH2CH2OH + HClCH2 + Cl2CH260现在学习的是第25页，共60页用次溴酸合成氯霉素中间体（9）：CH2OHCHCHCCH2OHOHBrHCHBr2/H2O(9)又如用N-卤化酰胺合成卤代醇：CH2OOHCCBrHBrO+ RC NC现在学习的是第26页，共60页三、卤素与芳香烃的反应三、卤素与芳香烃的反应v 卤素与芳香烃的反应有取代反应和加成反应，在药物合成中卤素与芳香烃的反应有取代反应和加成反应，在药物合成中常见的是苯系芳烃的取代反应。常见的是苯系芳烃的取

16、代反应。v取代反应又分为芳环上的卤化和芳环侧链的卤化。取代反应又分为芳环上的卤化和芳环侧链的卤化。现在学习的是第27页，共60页（一）芳环上的卤化 在铁或三卤化铁催化下，苯环上的氢原子能被卤素原子取代，这类反应属于亲电取代反应。在反应中，卤素分子和铁作用生成三卤化铁，三卤化铁再与卤素作用生成卤正离子和四卤化铁络离子：+ FeX4 XFeX3+XX卤正离子进攻苯环，生成碳正离子中间体：H+X+ XH现在学习的是第28页，共60页生成碳正离子中间体后，进而与四卤化铁络离子反应形成取代产物：XFeX4+ H+ FeX4XH+如Cl2和Br2分别与苯反应：Fe/FeCl3Cl55-60+ Cl2Fe/

17、Br+ HBr55-60+ Br2+ HClFeBr3现在学习的是第29页，共60页（1）芳烃的结构芳环上没有其它取代基时，芳环上的六个氢原子是同等的，若芳环上先有其它取代基的，则需考虑定位效应。芳环上连有供电子基时，有利于形成络合体，卤取代反应易进行，主要生成邻、对位异构体； ClCH3CH3CH3FeCl3Fe或+ 2HCl+Cl+ 2 Cl2 1、主要影响因素：现在学习的是第30页，共60页 连有吸电子基时，卤取代反应则较难进行，主要生成间位产物，并需加入催化剂和在较高反应温度下才能进行。BrNO2NO2+ HBr+ Br2Fe,3h120-135 萘环和杂环的取代跟苯环相似。萘环中位碳

18、上的电子云密度比位大，取代优先发生在位。如+ Br260BrCCl4现在学习的是第31页，共60页 杂环中的五员环（呋喃、吡咯、噻吩等），环中碳的电子密度比苯大，均为多电子杂环，亲电取代活性大于苯，卤代要容易进行些； 六员杂环（吡啶、吡喃、吡嗪等），环中碳的电子密度比苯小，均为缺电子杂环，使位碳上的电子密度减小，亲电取代活性小于苯，卤代要难进行些。+ Br2CH3COOHSSCOCH3BrCOCH3BrN + Br2NH2SO4/SO3,7.5h130现在学习的是第32页，共60页（2）催化剂在反应中加入Lewis酸，可以促进亲电试剂的形成。 一般在卤化反应中常用的酸为金属卤化物，如：对于芳环

19、上有较强的供电子基（如 和 等）的芳烃，可在没有催化剂存在的条件下顺利进行。3335442AlCl , FeCl , FeBr , SbCl , SnCl , TiCl , ZnCl-OH2-NH（3）卤化剂 常用的卤化剂有卤素。其中F2的活性太大，反应剧烈而难以控制，故实用价值不大，一般不用。其它常用的卤化试剂还有次氯酸、次溴酸、硫化氯、硫酰氯、次氯酸叔丁酯、酰基次溴酸酐等。现在学习的是第33页，共60页（4）反应介质 卤化反应通常是在液相中进行，液相介质一般分为两类：一类是水或酸性水溶液，常用的酸性水溶液有稀盐酸、稀醋酸；另一类是氯仿或其它卤代烃等有机类溶剂。溶剂是极性的能够提高反应活性。

20、采用非极性溶剂，则反应速率慢，但在有的反应中可用来提高选择性。2、应用实例： 驱虫药-氯硝柳胺（Niclosamine）中间体（10）的合成： ClCOOHOHCOOHOHCl2PhCl 10现在学习的是第34页，共60页拟肾上腺素药克仑特罗(Clenbuterol)中间体（11）的合成：ClClCl2/CH3COOHCOCH3H2NCOCH3H2N11神经中枢兴奋药甲氯芬酯（Meclofenoxate）中间体（12）的合成：26-34Cl2(gas)/CH3COOHOCH2COOHClOCH2COOH（12）现在学习的是第35页，共60页祛痰药溴己新（Bromhexine）中间体（13）的合

21、成：l3H CCCH3BrBrNH2NH2+ 2Br2 CH3HBr（13）现在学习的是第36页，共60页（二）芳环侧链的卤化芳环侧链位上的氢原子较为活泼，在光照、加热或引发剂的作用下易发生取代反应，卤原子取代位上的氢原子。其反应机理属于游离基型取代反应。链的引发： X2X22 X+ HX ArCHR+ X2X ArCHRX2+ ArCHRX+HArCHR + XX ArCHRX+XXArCHR光现在学习的是第37页，共60页在链的引发阶段是游离基的产生阶段，一般来讲，这种反应是由光照、辐射、热分解和引发剂等因素所引起的。在链的增长（传递）阶段，有一步完成或者多步传递进行的，其中每一步产生的游

22、离基为下一步反应产生一个新的游离基而进行传递。在链的终止阶段，游离基相互结合被消耗和不在产生，从而结束反应。游离基型的卤化反应在药物合成中常用于制备有机氯化物和溴化物等药物中间体。现在学习的是第38页，共60页（1）引发条件 取代卤化反应的关键是引发，需在较高的反应温度、光照或者引发剂的存在下来进行。常用的自由基引发剂有过氧化物和对称偶氮化合物两大类，如氧化二苯甲酰（引发剂BPO ）、二叔丁基过氧化物（引发剂 A）和偶氮二异丁腈（AIBN）等。在实际生产中，三种引发条件的使用不是孤立的，常常是调节不同用量来同时使用，以求得到最佳反应效果。1、主要影响因素现在学习的是第39页，共60页（2）卤化

23、试剂和溶剂 取代卤化反应常用的卤化试剂有卤素、-卤代酰胺、次卤酸脂、卤化磷、卤化铜和硫酰氯等。在取代卤化反应中，常用的卤素有溴和氯。其中，溴的选择性较好。如心血管系统药溴苄胺托西酸盐（Bretylium Tosilate）中间体（14）的制备：hvBrCH3+ Br2160-180CH2BrBr141、主要影响因素现在学习的是第40页，共60页 氯的选择性虽没有溴的好，但其价廉易得，只要控制好反应条件，仍是药物合成中的一条路径。 如 抗组胺药马来酸氯苯那敏（扑尔敏） （Chorphenamine Maleate）中间体（15）的合成：6050,hvNCH3+ Cl2 NaCO3/CCl4NCH

24、2Cl151、主要影响因素现在学习的是第41页，共60页 在生产实践中，常通过调整、控制反应条件（温度、通氯量、光波长），并将五氯化磷或三氯化磷与氯一起使用，可提高氯在取代中的选择性：CHCl2ClCCl3ClClCH2ClClCH3+ Cl2170150-170hvPCl5/130-140PCl3/hvPCl5/ hv1、主要影响因素现在学习的是第42页，共60页 N-卤代酰胺和次卤酸脂在该类反应中也有较好的效果。尤其是N-卤代酰胺在合成运用中有条件温和，操作简便，选择性高和副反应少等特点，是一种使用广泛的卤化试剂，特别适用于苄位和烯丙位的卤取代。如：BrCH(CH2)3CNBS/CCl4h

25、v/CH2(CH2)3CO,2hONCS/(PhCO2)2O26h,CCl4/CH3NNNNCH2Cl 为避免自由基反应的终止，反应通常采用四氯化碳、氯仿、苯和石油醚等非极性的惰性溶剂。1、主要影响因素现在学习的是第43页，共60页（3）催化剂及杂质 该类反应不能用金属及金属卤化物一类的催化剂，不能用普通的钢设备，需用有玻璃、瓷或石墨做内衬的容器来做反应器，且原料作用物中也不能含有杂质铁。另氧气、水分等也不利于该类反应，在反应中也要注意控制。（4）原料作用物的结构 原料作用物的结构与自由基的形成和稳定有关。在无空间立体因素的影响前提下，被卤化的作用物中氢原子的活性顺序（与自由基稳定性规律相同）

26、为： 苄位氢 烯烃氢 叔碳氢 仲碳氢 伯碳氢1、主要影响因素现在学习的是第44页，共60页2、应用实例 制备抗生素-头孢洛宁（Cefaloram）、抗风湿药-阿克他利（Actarit）的中间体对硝基苄溴（16）的制备：CH2BrNO2hv+ HBrNO2CH3+ Br216现在学习的是第45页，共60页防晒药对氨苯甲酸（Aminobenzoic Acid）中间体（17）的制备：抗疟药乙胺嘧啶的中间体对氯氯苄（18）的制备： AIBNCH3+ Cl2hvClCH2ClCl18COOHCH2BrCH3+ Br2COOHPhCl17现在学习的是第46页，共60页抗肿瘤药消卡芥（Nitroclofen

27、e）中间体（19）的制备：CH2C(COOC2H5)2CH2C(COOC2H5)2NO2NHCOCH3NHCOCH3CH3NBS/CCl4CH2BrNO219抗组胺药赛庚啶（Cyproheptadine）中间体（20）的制备：NBSOOBr（20）现在学习的是第47页，共60页四、羰基四、羰基位的氢的卤素取代反应位的氢的卤素取代反应v醛和酮-碳上的氢原子因受羰基的吸电子诱导效应和超共轭效应影响而具有较大的活泼性，可被其它原子或基团取代。因此，醛和酮分子中的-氢原子也容易被卤素取代，生成-卤代醛、酮。v在药物合成中，利用这一原理可合成具有良好化学反应活性，应用广泛的药物中间体-卤代羰基化合物。现

28、在学习的是第48页，共60页（一）酮的-卤取代在酸或碱的催化作用下，羰基位碳原子上的氢原子可被卤素取代，但酸或碱的催化反应机理有所不同。 酸催化机理：X2CXCCHXOCCCOCC快HOBHH HH HBOHX慢X作为催化剂使用的酸通常是质子酸和酸，整个合成反应的速率取决于上述机理中的第二步，即烯醇化的速度。这个过程中也需要适当的碱（B：）的参与，目的是使位的氢脱去。 为了提高反应速率，常在反应开始时加入少量卤化氢进行“诱导”，随着反应的继续，生成的卤化氢可不断的促使反应加快速度。现在学习的是第49页，共60页在酸作催化剂时，不对称酮的-卤代主要是发生在与供电子基相连的位碳原子上，因其有利于烯

29、醇化过程。反之，若连有吸电子基时，-碳上的氢原子活性降低，反应受阻，在接着引入第二个卤原子时相对困难。但利用这种情况用来制备单卤代产物反而容易，如制备氯霉素（Chloramphenicol）中间体（21）：COBr2/C6H5ClCH2BrCOCH3O2NO2N（21）（一）酮的-卤取代现在学习的是第50页，共60页碱催化机理： COXXOH HOXX2OCXOHCCCOHCCC慢碱催化常用的催化剂有氢氧化钠、氢氧化钙等无机碱和醋酸钠等,无机碱使用得多些。在碱催化的卤取代中，与酸催化相反的是，-卤代易发生在与吸电子基相连的位碳原子上。这是因位碳原子上有吸电子基时，更有利于-氢质子离去而促使反应

30、顺利进行。如果有过量的卤化剂存在，位上的氢原子还会继续被卤代，得到二卤或三卤取代物，如有机化学中学过的卤仿反应。现在学习的是第51页，共60页（二）醛的卤代反应 在羰基化合物的卤取代中，醛的卤取代要复杂一些。在酸或碱的催化下，醛的位氢原子可以被卤素取代。其机理与酮位氢的卤代反应类似。只是醛在该反应条件下不稳定，容易发生缩合副反应。为了制得预期的卤代醛，最常见的方法是先将醛转化为烯醇酯，然后再与卤素发生反应。CH3 CH2 CH2CHO4CH3 CH2 4Ac2O / AcOKBr2/CCl4MeOHHCl/H2OCHCH OCH324CH3 CH2 CHCHOBrBrCHCHOCOCH34CH

31、3 CH2 现在学习的是第52页，共60页对于无氢的芳醛，可以用卤素直接取代醛基碳原子上的氢原子，生成相应的芳酰卤。OHOClC140-160ClCl2ClC现在学习的是第53页，共60页五、卤化氢与醇的置换反应五、卤化氢与醇的置换反应v用卤化氢与醇进行置换反应，使卤素原子置换醇羟基，也是制备含卤药物或药物中间体的常用方法，其反应机理属于亲核置换，是一个可逆平衡反应，可用下列反应通式表示：ROH + HX RX + H2O现在学习的是第54页，共60页 该反应属于亲核取代反应，其难易程度取决于反应的平衡移动方向及其醇和卤化氢的活性。 根据化学平衡移动原理，增加 ROH 和 HX 的浓度，并且不

32、断地移去 RX 和 H2O，可有利于的产率和加快反应的速率。 醇的活性顺序为： 苄醇、烯丙醇叔醇仲醇伯醇； 卤化氢的活性为： HI HBr HCl 。 在置换反应中，活性较大的苄醇、烯丙醇和叔醇倾向于按 SN 1 机理进行，而其它醇在大多以 SN 2机理为主。现在学习的是第55页，共60页在醇的氯置换反应中，活性较大的苄醇、叔醇可直接用浓盐酸或氯化氢气体与之反应，伯醇常用Lucas试剂（浓盐酸-氯化锌）进行氯置换反应。如： (97%)CH3CH2C(CH3)2ClHCl(g)r.t. 15minCH3CH2C(CH3)2OH （一）氯置换 现在学习的是第56页，共60页在使用用氢溴酸对醇进行溴

33、置换时，可加入浓硫酸作催化剂，采用126的恒沸氢溴酸（含 HBr47.5%）,并在反应中及时分馏除水。也可将浓硫酸慢慢滴入溴化钠和醇的水溶液中进行反应。如：催眠镇静药-异戊巴比妥（Amobarbital）中间体（22）的制备：100-106,1.5hNaBr/H2SO4(CH3)2CHCH2CH2OH(CH3)2CHCH2CHBr(80%)（22）（二）溴置换 现在学习的是第57页，共60页 知识链接 由于用HCl对醇进行氯代置换时副反应多，在实际操作中更多的采用氯化亚砜或三氯化磷来作氯化试剂。1、氯化亚砜（SOCl2)+ SO2RCl + HClROH + SOCl2反应活性高，副反应少，产

34、物易分离，收率大。但要注意处理好 HCl 和 SO2 污染问题。2、三氯化磷 （PCl3)RCl + P(OH)3ROH + PCl3反应活性高，副反应少，收率大，在有机碱存在下效果更好。现在学习的是第58页，共60页（三）碘置换 醇的碘置换反应速度快，但生成的碘代烃易被HI还原，因此要及时将生成的碘代烃蒸馏移出反应体系。在实际合成中不宜直接采用HI为碘化剂，而是使用碘化钾和95%的磷酸或多聚磷酸。100-120,5hKI/PPAI(CH2)6IHO(CH2)6OH23 在用氯化氢或盐酸与醇进行的置换反应中，对于一些仲醇、叔醇和位具有叔碳取代基的伯醇，若温度过高，则会有脱氯化氢的消去反应、重排反应和异构化等副反应发生，实际操作中要注意考虑这些因素。现在学习的是第59页，共60页感谢大家观看现在学习的是第60页，共60页