学院生命科学学院生物科学专业.docx

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1、学院：生命科学学院生物科学专业班级：姓名：段青学号：综述 : 许多到期之路： 小分子生物合成途径与其调控小分子是作为控制生长和癌症等生理和病理过程中基因表达的重要调节物。虽然他们的行为模式已引起高度重视，但控制它们表达和活动的原理才刚刚开始出现。最近的研究提出了在我们的理解范围内的微合成途径的转变模式，这是过去所认同的所有小分子。针对个别小分子的成熟步骤已被破获，这些为转录多种蛋白质后提供了很多影响小分子处理效率的监管办法。在这里，我们回顾小分子生物合成途径知识的最新进展，并讨论其在肿瘤发展过程中对转录后小分子调控的影响。小分子（的）短（ 核苷酸），内源性，单链分子，的调节基因。成熟与 ()

2、形成诱导沉默复合物()，是一种介导沉默基因转录的核蛋白复合体。碱基互补性的引导面向信使，这是由 蛋白引起的退化，不稳定或翻译后抑制，。蛋白质组研究最近发现了单一对于数百种靶标的广泛的影响，。许多细胞途径都受到了调节功能的影响，其中最突出的三条途径控制发展和致癌过程 。值得注意的是，的加工缺陷也提高肿瘤发生。虽然对于调节功能的见解已开始出现，但对的表达与活性调节却知之甚少。最近， 的转录后控制活动的证据正在增加。相对于线性的加工途径，最初认为是对所有成熟的的生物合成普遍的（图），多发现其导致了对于特异性差异的认可，这打开了一套多样的表达和处理个体的差异的监管方案。在这里，我们回顾最近在阐明的处理

3、的复合体性和转录后调控规律方面取得的进步。虽然我们把重点主要放在哺乳动物系统，但从包括果蝇线虫和拟南芥植物等模式系统获得的相关信息也将在适当地方得到呈现。 : . (). . , . , , , 早期步骤：微在细胞核中加工，翻译, 基因在聚合酶或聚合酶的催化作用下，被转录成初级副本（ 的）。许多 是呈多聚腺苷酸态的，并且是聚合酶 催化转录的上限标志。它们的转录对于治疗聚合酶抑制剂鹅膏蕈碱是敏感的，并且聚合酶结合上游 ，启动子序列。相比之下，人类最大的的集群，编码的，是由聚合酶转录的。两种聚合酶受不同机制的调节，并识别特定启动子和终止元素，促进了多种调控选择。选定的的表达受转录因子控制，例如 基

4、因或（参，），或依赖于其子序列 的甲基化作用。此外，它已表明，位于相同基因簇的每个能被独立的转录和调控。然而，转录步骤的控制不是普遍必需的，转录水平的监管机制已超出了本综述的范围。编辑的初级转录本由（的作用腺苷）将腺苷（)修改成肌苷（）。由于肌苷的碱基配对与鸟苷（）的相似，到 前体的编辑可能会改变它们的序列，碱基配对与结构特性，并影响他们更深层次的加工以与他们的目标识别能力。有几个编辑介导加工调控的例子曾有人描述过了（见专栏）。亥姆霍兹大学组分子生物学与癌症，德国癌症研究中心（）和病理学研究所，海德堡大学， ，海德尔堡，德国。 干细胞研究项目，波士顿儿童医院，生物化学与分子药理学，哈佛医学院，

5、哈佛干细胞研究所，波士顿，马萨诸塞州，美国。 这些作者对这项工作有同等的贡献。来信请寄.（电子邮箱:）图小分子加工的线性规范途径。的加工途径长期以来被视为线性的并普与到所有哺乳动物。本规范包括由聚合酶或介导的初级（ ）副本产物和由细胞核中的微处理器复合物 ()介导的的裂解。由此产生的前体发夹，即前，是由介导输出细胞核的。在细胞质中，由双链结合蛋白构成的复合体物核糖核酸酶诱导前发夹裂开到其成熟长度。成熟的功能链与（）蛋白一起被加载到诱导沉默复合体（）上，在那里通过的切割，翻译抑制或脱腺苷化作用后引导到沉默靶，然而链（黑）是退化的。在这篇综述中，我们讨论了许多分支，在得出加工结论方面走了很多弯路，

6、这一结论是：产生一个成熟的存在许多不同的方式。由 微处理器复合体介导的的分裂。前 由附近的核糖核酸酶（）和（ ）蛋白（在. 果蝇和.线虫中也称为( )）组成核微处理器复合体进行旋光切割（图）。 含有两个双链结合域，并且对于所有被测有机体的加工是必不可少的。正常人包含一个由个碱基对组成的发夹干，一个终端环路和两个位于发夹干上游和下游的单链侧翼区。双链茎和未成对侧翼区对于的约束和的切割是至关重要的，但循环区和特定序列对于这一步是次要的 。位于前体干细胞的单核苷酸多态性可以阻止加工。然而，许多在人体肿瘤中发现的二级结构的改变引起的序列畸变不影响加工过程，从而揭示了微处理器的结构灵活性。的两个酶域切割

7、发夹的端和端，而直接、稳定地作用于，并作为分子标尺准确确定裂解位点。 从单链 双链发夹干基交界处解离出个碱基对。 介导的裂解发生合作转录，并且先于蛋白编码的剪接，或非编码帽子结构含有。拼接不被介导的切割所抑制，因为拼接不需连续的内含子，。小分子微处理器复合体的特定调控规则。 介导的 的加工最近证明须经特定机制的调节。 形式不同的复合物，一个小型微处理器复合体仅包含和并加工许多，而一个大型的复合体包含解旋酶，双链结合蛋白，异构核核糖和肉瘤蛋白。解旋酶和是大型复合体的一部分，并有可能作为介导加工的特殊因子而起作用（图）。个别在纯 或 基因敲除小鼠中的表达水平是被减弱的，然而其他不受影响。 : (

8、) . (. ), , . . . () () . .介导的切割也可以调节个别：异构核核糖核蛋白 （ ）特异性结合，并促进其处理。 的丢失削弱了大量成熟（图型），但 对于位于相同 基因组上的其它没有任何影响，这表明了 生物合成的非凡特异性。 结合的保守并将发夹构象变为一个更有利的 裂解位点。约的人体循环结构在不同物种间是保守的，可提供类似规管机制的锚定点。转化生长因子（）和骨形态建成因子()通过调节微处理器活动诱导的成熟。由和对其进行补充。编辑可以进一步影响下游加工步骤：编辑由巨细胞浆中的酶取消其切割。的编辑事件是否主要在核或细胞质中和它们是否发生在或前体（）上仍有待确定。除了改变的加工，的编

9、辑也可影响的靶标特异性。例如，在 前体中由单个到的改变使成熟重定向到一个新的目标，导致小鼠蛋白表达的改变。总之，的编辑可以在多个步骤影响加工处理，或可以改变靶序列的互补性，从而增加的细胞库的多样性。专栏小分子编辑的配体特异性信号（即蛋白）对的副本与解旋酶的复合体进行转导（）。因此，介导的的处理被大大加强，大量成熟 增加，最终导致血管平滑肌细胞收缩表型（图二维）。：剪接取代切割。令人惊讶的是，介导的向的加工处理不是强制性的。内含子衍生在拼接之后从它们的主副本中被释放出来（图）。如果由剪接机制和支酶产生的内含子具有适当的规模来形成似发夹结构的，它绕过切割，并在细胞质中由，作进一步处理。这些被称为

10、的，已在包括哺乳类物种，. 和线虫中被发现。调节 的处理和前体的稳定。是一种使用多发性机制的干细胞特异性 处理调节器 。对于阻止微处理器介导的切割是必要和充分的（图）。成熟在胚胎干细胞分化期间上升，但水平保持不变，预示后转录成熟调节。重组阻止的加工，并阻止催化成熟 的表达（参见）。上和的竞争性结合位点保守地以三末端循环的为基础（参，）。耐人寻味的是，虽然环区被认为是可有可无的微处理器行为，但许多拥有可能包含管理信息的在进化上保守的循环区。转录后微处理器复合体的自我调节。 的加工因素也在转录后或翻译后被调节。例如，微处理器复合体的两个组成部分互相调节。 通过保守羧基末端结构域与中域相互作用稳定（

11、图）。反过来，劈开非编码区两个发夹结构和 编码序列。 然后退化，造成当微处理器活动时负反馈循环减少的表达（图）。可以直接切割中的发夹结构这一发现也指出了细胞中的两个复合物独立调节 的的可能性。介导的输出。核加工后，是由 () 与组成的复合体运出到细胞质中的。 的抑制导致了大量成熟的下降而不是的核积累，这表明 还可以保护免于核消化 。 独立地识别的序列或循环结构。双链茎的长度和伸出部分对于成功结合 是重要的，确保只有经过正确处理后的的输出 . () , . () ( ) . () . () . () () . 图例 加工的调控。 （一）微处理器复合体 劈开，释放。（二）一些需要额外的特异因子（例

12、如和）进行有效切割。 （三）与 的相互作用方便了由介导的特定的裂解。 （四）信号诱导结合到 的前体上，并通过加强其高效加工。 （五）如果释放与的内含子（）拥有一定长度和发夹结构的则拼接可以代替加工。未来年龄：微在细胞质中成熟。的装载复合体（）：， 和 连接构成。是途径的细胞质效应机并包含一个单链指导它到其目标。胞质的加工和组装由的装载复合体（）所介导（图）。是一个由核糖核酸酶、双链结合蛋白 ( )和 ( )组成的多蛋白复合体，以与核心部件 ()，这也介导影响靶标。与对切酶介导的的切割是非必需的（见下文），但它们推动这一进程，并且稳定，。或的枯竭降低转录后基因沉默的效率，而且两者都可能在和小干扰

13、（）途径有重叠功能。尽管他们都参加补充（参，），体外激活的装载和重建是通过酶，和 单独实现的。人类复合体的形成由酶、和的组装独立启动的水解，输出的发夹结构紧在形成三元配合物之后才加入（图条）。 介导的的剪切：沿着发夹干显示高度的互补性，其他分裂步骤出现在切酶介导之前。图 抑制 的生物合成。不同机制通过结合蛋白抑制的成熟。 （）抑制介导的的处理。 （二）抑制酶介导的的切割并为提供终端转移酶（）。 不被核酸酶处理但被其降解。切割：的切片活动劈开发夹端准乘客链中间生成一个有裂口的发夹，生产裂前体或（图中）。 酶可以和一样高效地处理前体。介导的一步，很可能有助于随后链的分解和激活，类似它在途径中的功能

14、。因此，在另一个特定加工例子中，出核后经历两种不同命运。在加工中的这种早期功能或许可以解释为什么它在之前与存在联系，蛋白在生物合成中扮演积极角色证实了早些时候在其他物种的调查结果。由介导的发夹结构到复式结构的切割。 劈开环或微缺 并生成一个在每个端含两个突起的大约个核苷酸的复式。这种分裂对于的加工是必不可少的，并且在包括线虫，. 和哺乳动物等许多生物体中已被描述过了。酶的删除减少或废除了成熟的生产。 在小鼠中，这种进化上保守的内切酶缺失导致早期发展的致命性，这是一种在的加工中起关键作用的影响。 类似蛋白的编码基因数量在 . 拟南芥中有多种而在脊椎动物中只有一种。在哺乳动物基因组中的单拷贝酶可以

15、解释其在生物合成中的重要作用。 几种酶切割活性的调节模式已经被描述过了。人类末端 解旋酶域抑制其分裂活动；通过构象重排结合到区并激活 。 酶也被其产物 监管， 主要以 为靶，从而创建了一个反馈回路。可能存在调节活动的额外机制：表达无处不在，但其成熟形式只限于某些细胞类型，表明的组织特异性加工。的双重行为。除了其对核微处理器活动的影响，还调节细胞质中的成熟。值得注意的是，可以抑制体外酶切割（图）。重要的是，介导的抑制 成熟的第三种行为模式已被详细的描述了（图）。图微加工的调节因素。 （一）增强其搭档蛋白的稳定性。 （二）劈开 上的两个发夹结构，这在后来退化了。 （三）的丝氨酸磷酸化调节其定位到。

16、 （四）脯羟基会影响人类的稳定性。与胞质 的联系和通过一个身份不明的末端转移酶（）诱导端的，通过不明的核酸活动导致其退化。在拟南芥，众所周知加速成熟的衰退，以与通过对 进行甲基化保护以他们免于和下降。只有 家族会受介导的加工的抑制或，而人体其他则不会受到影响，表明这些影响的特异性强。 有助于在发展和癌症过程中 表达调控的后转录。解退微复式成指导和 链。经过酶介导的切割， 与其相互作用物或 游离于的复式。要形成执行基因沉默功能的有活性的，双链需要被分成功能指导链，与目的基因互补，和链，这在后来退化了。虽然多解旋酶均与该的途径相联系，但普遍解旋酶在复式解退中的责任尚不明确。与的形成或活动有关的解旋

17、酶包括，解旋酶 （），和人 或. 或 。在小鼠中，被发现与 络合并能解离它。的消耗导致介导的而不是介导的干扰（）的下降。这些发现表明特定解旋酶可以调节的差异性。然而，在缺少情况下的装载和重建试验结果表明，解旋酶可能不是被普遍需要的，。例如，通过裂解或的 链方便了复式解退和激活。指南链的选择，不对称和小排序。原则上，的复式能提升两种不同的成熟。但是，以 复式同样的方式，只有一个链通常是纳入和指导复合体到靶标的，而另一条链是退化的。这个功能不对称性取决于该复合体两末端碱基对的热力学稳定性：在其复式端含有较不稳定的碱基对的链被加载到。 . , ; , , 果蝇中，与参与共同的分选步骤，这一步骤将它们

18、分割成含有不同蛋白的效应物 ，充分互补的副体被纳入 ，然而是一个独特的不明确的机制整合。图 产生额外的中间体。 （一）与在之前的互动形成三元复合物，这一复合物结合输出构成装载复合体（）。 （二） 结合之后，酶释放成熟的复式。但对于某些，劈开第一准链，产生所谓的或 微缺发夹。经许可摘自参考。加载后增加了链和链端的长度和位置，进一步确保含有指定序列的正确的形成。而在果蝇依赖副本互补性的分选中，端核苷酸在拟南芥中是关键点。在哺乳动物中分选是如何实现的仍有待解释。部分互补性变成 。 , : . : , , . 苍蝇中，精确的蛋白：管理因子和效应因子。 蛋白在途径中产生多种功能：他们通过产生参与的加工过

19、程，它们是的效应蛋白介导的降解、稳定或转录抑制。此外，蛋白调节丰富的后转录，以与内源性损失削弱了成熟的表达和活动，。的这一特定功能是独立于切片功能和内切酶活动的。很可能，蛋白结合成熟的能力稳定这些短期分子。因此，是一个协调调控、生物合成与其功能的主要候选者。最近发现拆散脯氨酰 羟基化和磷酸化作为活动的管理机制，。人类是在细胞压力条件下通过 激酶在丝氨酸残基上的磷酸化，协助定位到加工机构（图中）。 是非编码的积累与 转移和表达抑制的位点，包括蛋白和，。此外，通过型胶原脯氨酰 羟化酶()羟基化蛋白的 稳定它（图天）。微重导入核心。相对于其他大多数动物，人体成熟主要定位于核中。它有一个独特的六核苷酸

20、终端，可转移的核定位元素，这表明，尽管它们简略，但可能含有顺式调控主题。 ，是大量线虫家族的一员，参与核输入。人体细胞中的一小部分细胞池的核定位是受移动蛋白影响的，这也需要引导的细胞质调节子集。重进入细胞核尤其有意义，因为很多证据表明可在转录水平上调节核基因的表达。微的半衰期和降解。相比我们对加工知识的增长，令人惊讶的是对个别的半衰期和退化却知之甚少。只有在拟南芥中核酸外切酶降解的家族已确定。成熟一般较稳定，正如 介导的加工酶耗尽之后大多数长期持续的的表现。不过，尚不明确的机制可能控制的转移。被标记的 在肝细胞干扰素治疗后小时内显著减少支持了这一观点。此外，的活动也可以在加工后通过结合蛋白阻止

21、它们的靶结合到的结合位点进行调节 。结论和展望：小具体处理和转录后调控的细胞影响。总之，的生物合成再也不能被视为是一条对于所有的一般途径。许多步骤可以以多条方式执行、省略或替换，并对于个别受不同机制的影响。最重要的是，加工过程中的这些特异差异表明有多次表达转录后调控的机会。此外，加工监管的见解可用于提高 ,它使用同样的机理。但由于对的稳定与降解知之甚少，所以这是一个有希望发现新型管理机制的领域。与更多具独特前兆伙伴的合作认证将进一步扩大控制机制的范围。最终，蛋白表征将是一个宝贵的工具，用以获得对全部复合线路控制活动的理解。无数研究已经揭示了在发育或肿瘤过程中非常明确的外形。它们的功能，例如是分

22、化、增殖、凋亡或新陈代谢的重要调节者，在当今是无可争议的。干细胞分化过程中监管 加工这一发现澄清了加工如何帮助阐明的功能与其在多能干细胞中维护和分化的调节作用，。加工的转录后调控也发生在癌细胞中，并可能解释在癌细胞中频繁观察到的畸变表达模型，并伴随成熟的显著整体减少。此外，酶的减少表达在肺癌中预测不佳。加工对肿瘤监管的重要性最近已被实验证实了：，或的失活被证明促进转录。一个在癌症中被发现的用来解释一般抑制的有吸引力的假说是，它与的加工亏损相连接。不过，支持这一主肿瘤证明因果关系的例子仍然缺乏。瓦解癌症和其他疾病中的调控的深层机制，是在未来几年对研究所面临的主要挑战。深化我们在病理和生理设置方面对成熟的了解，将加深我们其在健康和疾病中扮演的许多角色的全面理解。在不久的将来，治疗方法将得到发展，将以既定疾病相关的小靶基因为基础，例如癌基因。但是，小分子只提供 体系的特异元件，它们严格依赖内源性途径执行其职能。因此，了解途径调节机制是以为基础药物。. , ., , . ., , ., , . , . .