心房颤动(房颤)发病机制.doc

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1、如有侵权，请联系网站删除，仅供学习与交流心房颤动(房颤)发病机制【精品文档】第 7 页心房颤动（房颤）发病机制2008-12-01 23:01近十年对心房颤动（房颤）发病机制的研究主要集中在以下三个方面：1、对三大经典机制的再认识；2、对房颤时心房结构重构、电重构、离子重构的认识；3、对房颤基因机制的认识。 一、对经典机制的再认识在近代对房颤发生机制的研究中，先后提出了多种假设或学说，较为经典的有：多发子波折返假说、主导折返环伴颤动样传导理论、局灶激动学说（图1）。图1 三种经典房颤机制假说模式图左为多发子波折返假说；中为局灶激动学说，右为主导折返环伴颤动样传导理论虽然有不同的研究分别证实三种

2、学说都有其合理性，但在最近的半个世纪里，多发子波假说一直占据主导地位。局灶激动学说则长期未受到重视。1998年，法国的Haissaguerre等1发现，心房及肺静脉内的异位兴奋灶发放的快速冲动可以导致房颤的发生，而消融这些异位兴奋灶可以使房颤得到根治。这个研究发现了肺静脉在房颤发生中的重要性，也使局灶激动学说重新受到重视 2。近10年来，国内黄从新等通过大量的基础和临床研究，完整地论证了局灶激动学说，即入心大静脉内有肌袖，肌袖内含有起搏细胞，后者可自发产生电活动，这些电活动可以以很快的频率（可高达每分钟几百次）传入心房并驱动心房的电活动，在某些特定情况下便形成房颤3-11。但是针对心房异位兴奋

3、灶的点消融术和节段性肺静脉电隔离术（SPVI）只对阵发性房颤有一定效果，对慢性房颤成功率低，故而，局灶激动学说不能完全解释房颤的发生机制。2000年，Pappone等12报道了另一种基于肺静脉的术式环肺静脉消融（CAPV），这种术式不在肺静脉内消融，而是在左心房内环绕肺静脉消融，比肺静脉内消融有更高的成功率，尤其是对慢性房颤的成功率可以达到70%左右。进一步的研究发现，加做左心房消融径线如左房顶部径线、左房峡部径线可以提高CAPV的成功率。这些研究提示左房在房颤的发生和维持中起着重要作用。左心房的结构重构和电重构形成了房颤发生、发展的基质。在阵发性房颤阶段，局灶激动可能是房颤发生所必需的，局灶

4、激动的快速电活动可以驱动左房形成房颤；也可以在传到到肺静脉左房交界部位时，由于该部位心肌心肌排列呈现高度各向异性而产生折返母环，由该母环发出的激动波向心房其他部位传导，由于心房基质的作用，碎裂为多个子波，形成颤动样传导；随着心房重构的进展，基质使房颤不依赖于异位兴奋灶而自我维持。Nademanee等13于2004年报道了一种全新的消融术式复杂碎裂电位消融。该术式不再偏重左心房，也不以肺静脉为中心，而是寻找颤动波产生的部位，即复杂碎裂电位区域。从标测的结果看，复杂碎裂电位在左、右心房均有大量分布14，主要集中在房间隔、肺静脉周围、左心房顶部、二尖瓣环左后间隔区、界嵴和冠状窦口等部位。这些部位是易

5、于发生折返的区域，可以说，碎裂电位消融实际上消除了心房折返波产生的基础，是对多发子波学说的一个肯定。二、对房颤时心房结构重构、电重构、离子重构的认识1、心房结构重构心房结构重构是指心房组织结构的病理改变。心房肌细胞超微结构的改变和心肌间质纤维化、胶原纤维重分布可能导致局部心肌电活动传导异常，使激动传导减慢、路径曲折，从而促进房颤的发生和维持。导致房颤的心房结构重构包括两方面的内容，即心肌细胞的变化和心肌间质的变化。1997年，Ausma等15,16报道了孤立性长期持续性房颤山羊的心房肌细胞结构改变，光镜和电镜的主要改变有：(1) 肌细胞的收缩成分逐渐丢失，从核周边区向肌细胞的周边发展，因而常见

6、到肌小节的残余部分，尤其是Z带部分；(2) 在肌小节的收缩成分丢失区糖原积聚；(3) 在肌溶区有排列不规则的膜系统,可能是已经发生改变的内质网；(4) 线粒体变长而小,在切面上可见长轴走向的线粒体脊,尤如炸面饼圈样的结构；(5) 核异染色质均匀分布在核浆中。1997年，Frustaci等发现房颤患者心房肌细胞退行性变，包括内质网的局部聚集、线粒体堆积、闰盘非特化区增宽以及糖原颗粒替代肌原纤维。这种结构变化也被称为反分化(dedifferentiation)，其细胞结构与慢性冬眠心肌的细胞结构改变很相似。此外部分细胞核还呈现出凋亡的征象17。2000年，Goette等发现除了心房肌细胞改变外，房

7、颤患者的心房间质也有明显的变化。心房活检结果显示孤立性房颤患者有明显间质纤维增生，伴有器质性心脏病的房颤患者心房增大,并且间质纤维化18。2002年，Kostin、黄从新等报道间质纤维化可导致电传导不均一，有助于局部传导阻滞或折返；还可造成心房肌细胞间联接如缝隙连接蛋白分布的改变，也将影响心肌细胞间信号的传导19,20。2、心房电重构1995年，Wijfells等21发现持续数周的房颤能够引起心房电生理特性的改变,继发性的电生理改变又有利于房颤的维持，形成一种恶性循环状态，即房颤导致房颤(Atrial fibrillation begets atrial fibrillation)，并提出房颤

8、的电重构（electrical remodling）机制。电重构的主要表现是心房肌有效不应期（effective refractory period，ERP）缩短，ERP不均一性和ERP频率适应不良。1996年，Goette 等22建立犬的房颤动物模型研究发现，快速心房起搏可诱发心房ERP的缩短，并随起搏时间的延长呈进行性缩短。同年，Daoud 等23采用快速心房起搏的方法在20 例无器质性心脏病的患者进行诱发房颤的试验，诱发房颤后也观察到心房ERP 缩短。1998年，Farch等24发现快速心房起搏导致整个心房ERP缩短，心房不同部位ERP 缩短程度不一，心房ERP的不均一性增加，分析显示E

9、RP的不均一性是房颤易于诱发和维持的独立因素。同年，Pandozi 等25测量了人类房颤的心房多个部位ERP，发现右心侧壁的ERP缩短较顶部、间隔部明显，说明心房各部位发生电重构的程度不一，导致ERP不均一性的形成。3、心房离子通道重构及其分子机制离子通道重构是心房电重构的基础，包括各种离子通道电流密度的变化及通道动力学变化。近十年来，在这方面已经做了大量研究。房颤时主要离子通道的变化已经基本清楚，主要表现如下：INa（fast sodium inward current）电流密度无显著变化，但失活减慢；ICa,L（L-type calcium current）电流密度持续减小，失活后恢复减慢

10、；Ito（transient outward potassium current）电流密度减小，激活和失活均减慢，失活后恢复也减慢；IK（delayed rectifying potassium current）电流密度减小；IK1（inward rectifying potassium current）电流密度增大；IK,ATP（ATP sensitive potassium current）电流密度增大26-30。导致离子通道重构的因素是多方面的，心房肌肥大或纤维化、通道基因表达、基因突变等都是重要原因。从分子生物学的角度进行探讨，主要是相应通道的mRNA及蛋白质的表达下调或增强。（图2）

11、图2 心房颤动电重构机制简图三、房颤基因机制的研究尽管大多数房颤都继发于其他疾病（如高血压，心功能不全，心脏瓣膜病，甲状腺机能亢进等），但仍有很少一部分房颤没有心脏异常和其它疾病，被称为孤立性房颤（long AF）31。部分孤立性房颤呈家族聚集性，提示房颤可能存在分子遗传学基础。1997年，Brugada R等32报道了对三个西班牙房颤家系的研究结果，这三个家系都为常染色体显性遗传，他们将家系成员分为发病和未发病两组，用300个多态二核苷酸重复标记物做全基因组扫描，然后做基因组连锁分析，最终将基因位点确定在10q22q24，但未能找到突变的基因。到2004年，Brugada R33研究的房颤家

12、系增加到6个，共132名成员，50名房颤患者。对这些家族性房颤基因的研究仍在进行之中。2003年，Ellinor PT等34报道了对一个264人的房颤大家系的研究结果，提取DNA后用微卫星多态性做基因型分析，最终将基因位点确定在6q14q16的范围，也未能找到突变的基因。2003年，我国学者陈义汉等35通过对山东省一个四代家系的研究，将房颤基因定位于11p15.5，并首次报道了致家族性房颤的基因突变，KCNQ1基因错义突变，并导致Iks，KCNQ1/KCNE1和KCNQ1/KCNE3钾通道孔道区氨基酸改变S140G，后者使通道功能增强。2004年，Oberti C等36报道了对一个呈常染色体隐

13、性遗传的家族性房颤大家系的研究。该家系的独特之处在于，其房颤在胎儿期即发生，且多与新生儿猝死有关。他们用基因组连锁分析法将该房颤基因定位于5p13，可能为arAF1基因，并发现房颤与P波增宽存在遗传学联系。近十年来，对房颤发病机制的研究取得了长足进展，虽然还没有最终定论，但目前基本上认同下列观点；1)从微观上看，房颤归根结底是一种离子通道疾病。可以是某一种通道病变导致（如某些家族性房颤），也可能是多种通道共同变化的结果（如某些器质性疾病导致的房颤）。2)房颤的机制包括驱动和维持两个方面。不能简单地讨论异位兴奋灶和基质孰轻孰重，在不同的阶段，两者的作用不同。参考文献1. Haissaguerre

14、 M, Jais P, Shah DC, et al. Spontaneous Initiation of Atrial Fibrillation by Ectopic Beats Originating in the Pulmonary Veins. N Eng J Med, 1998, 339: 659-666.2. 吴钢，黄从新，江洪. 局灶性房颤的研究进展。中华心律失常学杂志，2001，5: 157-160.3. 王晞,黄从新,江洪等.兔肺静脉心肌袖组织学特性研究.中华心律失常学杂志,2003,7(4):241-243.4. 谢双伦, 黄从新, 江洪,等. 兔上下腔静脉中的心肌细胞组织

15、结构研究.中华心律失常学杂志, 2003, 7: 234-236.5. 王晞,黄从新,王腾, 等.兔肺静脉肌袖心肌细胞动作电位和钾、钙离流特性的研究. 中华心血管病杂志, 2002, 30: 232-234. 6. 王晞, 黄从新, 王腾, 等. 肺静脉心肌细胞短暂外向钾电流特性研究. 中国心脏起搏与心电生理杂志, 2002, 16:116-118.7. 谢双伦,黄从新,江洪,等. 兔上腔静脉肌袖细胞动作电位及L型钙电流，中国心脏起搏与心电生理杂志. 2005, 19:388-390.8. 曹丽娅,黄从新,项静, 等. CaV1.2和ERGmRNA在犬左上腔静脉肌袖和左房的表达. 中国心脏起搏

16、与心电生理杂志, 2006: 20: 352-354.9. Liu J, Huang CX, Bao MW, et al. Ectopic activity induced by atrial pressure in rabbit pulmonary vein in vitro. Chin Med J, 2005, 118: 1210-1213.10. Liu J, Huang CX, Jiang Hong, et al. Characteristics of hyperpolarization-activated inward current in rabbit pulmonary musc

17、le sleeve cells. Chin Med J, 2005, 118(23): 2014-2019.11. 江洪,黄从新,唐其柱.肺静脉异常电活引起持续性心房颤动的电生理特点和消融治疗.中华心血管病杂志, 2004, 32:211-213.12. Pappone C, Rosanio S, Oreto G, et al. Circumferential ablation of pulmonary vein ostia. A new anatomic approach for curing atrial fibrillation. Circulation, 2000, 102: 2619

18、-2628.13. Nademanee K, McKenzie J, Kosar E, et al. A new approach for catheter ablation of atrial fibrillation: mapping of the electrophysiologic substrate. J Am Coll Cardiol, 2004, 43: 2044-2053.14. Oral H, Chugh A, Good E, et al. Radiofrequency catheter ablation of chronic atrial fibrillation guid

19、ed by complex electrograms. Circulation，2007, 115: 2606-2612.15. Ausma J, Wijffels M, Thone F, et al. Structural changes of atrial myocardium due to sustained atrial fibrillation in the goat. Circulation, 1997, 96: 3157-3163.16. Ausma J, Wijffels M, van Eys G, et al. Dedifferentiation of atrial card

20、iomyocytes as a result of chronic atrial fibrillation. Am J Pathol, 1997, 151: 985-997.17. Frustaci A, Chimenti C, Bellocci F, et al . Histological substrate of atrial biopsies in patients with lone atrial fibrllation. Circulation, 1997, 9: 337 -351.18. Goette A, Staack T, Rocken C, et al. Increased

21、 expression of extracellular signal-regulated kinase and angiotensin2converting enzyme in human atria during atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol, 2000, 35: 1669-1677.19. Kostin S, Klein G, Szalay Z, et al. Structural correlate of atrial fibrillation in human patients. Cardio Res, 2002, 54: 361-37

22、9.20. ,等. 中华心血管病杂志, 2002, 30: 221-224.21. Wijfells MCEF, kirchhof CJ, Dorland R, et al. Atrial fibrillation begets atrial fibrillation. A study in awake chronically umented goats. Circulation, 1995, 92: 1954-1961.22. Goette A, Honeycutt C, Langberg JJ. Electrical remodeling in atrial fibrillation. T

23、ime course and mechanisms. Circulation, 1996, 94: 2968 - 2976.23. Daoud EG, Bogun F, Goyal R, et al. Effect of atrial fibrillation on atrial refractoriness in human. Circulation , 1996 ,94 :1600 - 1606.24. Farch S, Villemarie C, Nattel S. Importance of refratoriness heterogeneity in the enhanced vul

24、nerability to atrial fibrillation incluction cause by tachycardia-induced atrial electrialc remodeling. Circulation, 1998, 98: 2202 -2209.25. Pandozi C, Bianconic L, Villani M , et al. Electrophysiological characteristics of the human atria after cardioversion of persistent atrial fibrillation. Circ

25、ulation, 1998, 98: 2860-2865.26. Nattel S, Li D. Ionic remodeling in the heart: pathophysiological significance and new therapeutic opportunities for atrial fibrillation. Circ Res, 2000, 87: 440-447.27. Bril A. Recent advances in arrhythmia therapy: treatment and prevention of atrial fibrillation. C

26、urrent Opinion in Pharmacology, 2002, 2: 154159.28. Schotten U, Ausma J, Stellbrink C, et al. Cellular mechanisms of depressed atrial contractility in patients with chronic atrial fibrillation. Circulation, 2001, 103:691-698.29. 吴钢，黄从新，黄峥嵘，等. 心房颤动演变过程中人心房肌细胞短暂外向钾电流重构的研究. 中华心律失常学杂志，2005，9：188-190.30.

27、 Wu G, Huang CX, Tang YH, et al. Changes of IK,ATP current density and allosteric modulation during chronic atrial fibrillation. Chin Med J, 2005, 118:1161-1166.31. Gersh BJ, Solomon A. Lone atrial fibrillation: epidemiology and natural history. Am Heart J. 1999;137:592595.32. Brugada R, Tapscott T,

28、 Czernuszewicz GZ, et al. Identification of a genetic locus for familial atrial fibrillation. N Engl J Med, 1997, 336 :905-911.33. Brugada R. Molecular biology of atrial fibrillation. Minerva Cardioangiol, 2004, 52(2): 65-72.34. Ellinor PT, Shin JT, Moore RK, et al. Locus for atrial fibrillation map

29、s to chromosome 6q14-16. Circulation, 2003, 107(23): 2880-2883.35. Chen YH, Xu SJ, et al. KCNQ1 gain-of-function mutation in familial atrial fibrillation. Science, 2003, 299: 251-254.36. Oberti C, Wang L, Li L, et al. Genome-wide linkage scan identifies a novel genetic locus on chromosome 5p13 for neonatal atrial fibrillation associated with sudden death and variable cardiomyopathy. Circulation, 2004, 110: 3753-3759.