NSAIIDs进展1.ppt

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1、2第一章第一章 概论概论l抗炎免疫药抗炎免疫药：指既具有抗炎作用又能影响免疫功能的一大指既具有抗炎作用又能影响免疫功能的一大类药物。类药物。主要用于多种伴有免疫功能紊乱的炎症性疾主要用于多种伴有免疫功能紊乱的炎症性疾病的治疗。病的治疗。l抗炎免疫药理学抗炎免疫药理学：是研究抗炎免疫药物的药理作用及机制、不良反应和临床应用的药理学分支学科。3l抗炎免疫药理学研究范畴研究范畴：涉及基础医学和临床医学和药学等多门涉及基础医学和临床医学和药学等多门。l抗炎免疫药理学研究内容研究内容：建立好完善抗炎免疫药理学的实验方法建立好完善抗炎免疫药理学的实验方法揭示炎症免疫紊乱性疾病的病因和病理机制揭示炎症免疫紊

2、乱性疾病的病因和病理机制 探讨抗炎免疫药物的药理作用和机制探讨抗炎免疫药物的药理作用和机制进行临床疗效和安全性评价，指导合理用药进行临床疗效和安全性评价，指导合理用药寻找防治炎症免疫紊乱性疾病有效的新药寻找防治炎症免疫紊乱性疾病有效的新药4一、抗炎免疫药物研究的理论基础一、抗炎免疫药物研究的理论基础l既往观点认为, 炎症与免疫是疾病过程中两个独立的过程。l近几年来的研究表明：炎症和免疫是机体对异物的两种不同反应但两者有着内在的联系，往往并存于同一病理过程中，相互影响与制约。5（一）炎症反应与免疫反应的关系l炎症炎症：是指具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的，由多种细胞、多种因子参与的复杂防

3、御反应。但炎症对机体也有潜在的危害性。l免疫反应免疫反应：指由内源性或外源性抗原所致的免疫应答反应（通过细胞或体液免疫）。免疫系统在功能正常时，对免疫系统在功能正常时，对“非己非己”抗原产生排抗原产生排异效应，起到保护机体作用；异效应，起到保护机体作用；免疫功能失调时，免疫应答可造成机体组织损伤，免疫功能失调时，免疫应答可造成机体组织损伤，导致疾病。导致疾病。6l炎症和免疫反应二者涉及了许多共同细胞和介质。l炎症反应在对机体造成损伤的同时，诱导免疫反应、对抗致病因子、修复损伤组织。l免疫反应在对抗致病因子的同时，也可能通过炎性介质、炎症反应引起组织损伤（如超敏反应）。7Steps of Inf

4、lammatory-immunity Response8Inflammatory Response Overview9巨噬细胞吞噬细菌巨噬细胞吞噬细菌10中性粒细胞正在吞噬化脓性链球菌中性粒细胞正在吞噬化脓性链球菌11扫描电子显微镜图像一个中性粒细胞（黄色），扫描电子显微镜图像一个中性粒细胞（黄色），吞噬了炭疽热细菌（橙色）。吞噬了炭疽热细菌（橙色）。12l炎症刺激引起交感神经兴奋，促进神经末梢释放神经递质，如去甲肾上腺素、肾上腺素、腺苷、肌苷等，分别作用于：神经末梢神经末梢突触前膜受体突触前膜受体调节神经递质释调节神经递质释放的作用放的作用免疫细胞上的免疫细胞上的突触后膜受体突触后膜受体后者

5、调节免后者调节免疫细胞（巨噬细胞疫细胞（巨噬细胞 、血管内皮细胞）的反应、血管内皮细胞）的反应活性。活性。13l巨噬细胞(M)活化功能增强，但活化过度则可导致功能紊乱:分泌功能增强，产生大量的炎症介质分泌功能增强，产生大量的炎症介质而抗原递呈功能和趋化吞噬能力减弱，导致而抗原递呈功能和趋化吞噬能力减弱，导致免疫功能下降。免疫功能下降。l血管内皮细胞(EC)通过表达多种免疫相关分子参与或影响免疫过程。l细胞因子还可以引起其他与免疫功能有关的细胞因子的合成和释放，即级联效应。l炎症过程自始至终都是由许多细胞因子调控，细胞因子也是免疫因子。 14炎症与免疫是一个问题的两个方面！炎症与免疫是一个问题的

6、两个方面！ 徐叔云教授徐叔云教授15l由于炎症和免疫反应两者互相重叠，不可分割，故将抗炎药和影响免疫功能的药物合称为抗炎免疫药。l这种分类不仅有助于认识此类疾病的作用机制，有利不仅有助于认识此类疾病的作用机制，有利于此类药物的开发研究于此类药物的开发研究而且对于合理选用药物治疗炎症免疫性疾病而且对于合理选用药物治疗炎症免疫性疾病具有重要的指导意义。具有重要的指导意义。16（二）免疫损伤与疾病（二）免疫损伤与疾病l免疫损伤（免疫损伤（immune injury）指由免疫应答反应所致的组织损伤，通常称为变态反应，或超敏反应。l变态反应按免疫机制和临床特点分为四类：型型 速发型变态反应（或过敏反应）

7、速发型变态反应（或过敏反应）型型 细胞毒型（或细胞溶解型）细胞毒型（或细胞溶解型）型型 免疫复合物型（或血管炎型）免疫复合物型（或血管炎型）型型 迟发型迟发型l免疫损伤导致疾病17Hypersensitive ReactionsGeneral reference: Richard A. Goldsby et al., Immunology 6th edition, W. H. Freeman,NY, 200618 1. 自身免疫性疾病自身免疫性疾病l自身免疫性疾病自身免疫性疾病(autoimmune diseases)是原发的病理性自身免疫反应，指机体通过免疫反应破坏、损伤自身组织和细胞成分，

8、导致的组织的损害和器官功能障碍所引起的疾病。l自身免疫性疾病的组织损伤主要由、型变态反应引起。l自身抗体自身抗体的存在与自身免疫性疾病密切相关。但自身抗体的存在与自身免疫性疾病并非两个同等概念。19 自身免疫性疾病的类型：l非器官非器官（系统性）自身免疫病自身免疫病 自身抗原为多器官、组织的共同抗原，如细胞核、线粒体等，能引起多器官组织的损害。如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等。l器官特异性自身免疫病器官特异性自身免疫病 组织器官的病理损害和功能障碍仅限于抗体或致敏淋巴细胞所针对的某一器官或细胞。如甲亢、重症肌无力等。20212. 移植排斥反应移植排斥反应l在同种异体组织、器官移植时，受者的免疫

9、系统常对移植物产生排异反应(transplant rejection)。l移植排斥反应涉及细胞和抗体介导的多种免疫损伤机制，都是针对移植物中的人类组织相容抗原 (human leucocyte antigen， HLA，人淋巴细胞组织相容性抗原) 的反应。 l供者和受者的HLA差异程度决定了排异反应的轻或重。22 （1）宿主抗移植物反应）宿主抗移植物反应（ host versus graft reaction，HVGR ）lT细胞介导的排斥反应 l抗体介导的排斥反应 （2） 移植物抗宿主反应移植物抗宿主反应 (graft versus host reaction，GVHR) l是免疫缺陷患者接

10、受骨髓移植后发生的一种反应。lGVHR的程度与供体和受体的HLA差别程度有关。 23 3.免疫缺陷病免疫缺陷病l免疫缺陷病(immunodeficiency diseases)是一组由于免疫系统发育不全或遭受损害所致的免疫功能缺陷引起的疾病。l有两种类型原发性：先天性免疫缺陷病原发性：先天性免疫缺陷病(congenital immunodeficiency)，与遗传有关，多发生，与遗传有关，多发生在婴幼儿在婴幼儿继发性：获得性免疫缺陷病继发性：获得性免疫缺陷病(acquired immunodeficiency)，多因严重的免疫系统，多因严重的免疫系统感染、恶性肿瘤、应用免疫抑制剂、放射治感染

11、、恶性肿瘤、应用免疫抑制剂、放射治疗和化疗等原因引起，可发生在任何年龄。疗和化疗等原因引起，可发生在任何年龄。24二、研究抗炎免疫药物的必要性二、研究抗炎免疫药物的必要性l炎症免疫性疾病发病率高，病因或病理机制多不清楚，且无理想的抗炎免疫药l加快研究影响炎症免疫反应的药物具有重要的科学价值和现实意义。25三、抗炎免疫药分类三、抗炎免疫药分类l非甾体类抗炎免疫药 (Non-steroidal anti-inflammatory immunty drugs，NSAIIDs)l甾体类抗炎免疫药 (Steroidal anti-inflammatory immunity drugs， SAIIDs )

12、 l疾病调修药(Disease modifying drugs，DMDs)26第二章第二章 非甾体抗炎免疫药非甾体抗炎免疫药的研究进展的研究进展l非甾体抗炎免疫药非甾体抗炎免疫药（NSAIIDs）由于此类药具有糖皮质激素类(甾体类) 样抗炎、抗风湿作用,但又与甾体类化学结构不同,故此类药物又称非甾体抗炎免疫药 。lNSAIIDs 的临床应用非常广泛。它能有效减轻炎症性疾病的症状与体征。至今为止仍是全球使用最多的药物之一。27一、一、NSAIDs 的研究现况的研究现况lNSAIIDs是一类具有解热、镇痛，大多数还有较强的抗炎、抗风湿作用的药物。l抗炎机制不同于糖皮质激素,不含甾核,又称为非甾体抗

13、炎药非甾体抗炎药(NSAIIDs)l阿司匹林：1899年德国拜耳公司化学合成了阿司匹林（乙酰水杨酸）。是NSAIIDs第一个产品。l阿司匹林是本类药的代表药。28（一）NSAIIDs作用机制l传统的此类药物包括水杨酸类、丙酸类、乙酸类、灭酸类、喜康类和吡唑酮类等。lNSAIIDs主要的共同的作用机制：抑制体内花生四烯酸代谢过程中的环氧酶(COX),而抑制前列腺素(PGs)的生物合成。l环氧酶存在同功酶：COX-1、COX-229PGI2合成合成31（二）NSAIIDs对两型COX的选择性比较的意义l1.评价药物作用NSAIDs 对对COX-2的抑制作用为其的抑制作用为其治治疗作用的基础疗作用的

14、基础; ;而对而对COX-1的抑制则成为其某些的抑制则成为其某些不良不良反应的原因反应的原因; ;l由于传统药物均为非选择性环氧化酶(COX) 抑制剂,因而都对消化道、肾脏、肝脏和造血系统有不同程度的损害。322.评价药物不良反应l对COX抑制作用强弱常以IC50来表示。l对COX-1和COX-2抑制作用强弱以公式表示： 比值比值= =（COX-2COX-2的）的）ICIC50 50 / /（COX-1COX-1的）的）ICIC5050 该比值越小该比值越小某些某些不良反应越小。不良反应越小。l3.研制选择性COX-2抑制剂l2002年发现COX-3主要在中枢神经系 统中表达，在PG的生物合成

15、具有重要意义抑制药33（三）NSAIDs(COX抑制剂)分类l最近根据酶学或生物化学数据、生物学或药理学数据及临床数据等3项指标，将COX抑制剂分成4大类 COX-1COX-1特异性抑制剂特异性抑制剂COXCOX非特异性抑制剂非特异性抑制剂 大多数传统的大多数传统的NSAIIDsNSAIIDsCOX-2COX-2倾向性倾向性( (Preferential)Preferential)抑制剂抑制剂 尼美舒尼美舒利和美罗昔康利和美罗昔康 COX-2COX-2特异性抑制剂特异性抑制剂 塞来昔布和罗非昔布塞来昔布和罗非昔布34（四）NSAIDs 基本药理作用 1.NSAIIDs对炎症的影响对炎症的影响(

16、1)(1)抗炎作用抗炎作用 l除苯胺类均有抗炎、抗风湿作用l对炎症渗出期效果好l可迅速减轻炎症的红、肿、热、痛,明显缓解风湿及类风湿关节炎、强直性脊柱炎的症状l不能根除病因，也不能阻止病程的发展或并发症的出现。35NSAIDs 抗炎作用与下列因素有关抗炎作用与下列因素有关:抑制PGs合成 强弱与抑制PGs生成效应呈正相关，且有量效关系。l近来报道还可抑制PG向细胞外转运抑制某些细胞粘附分子的活性表达l通过抑制转录因子NF-B及AP-1而实现抑制诱导型一氧化氮合酶(iNOS)表达增加 后者是炎症反应中的一个明显特征的重要介质。NSAIDs激活热休克反应 lSA可激活热休克转录因子-1 (HSF-

17、1) 而热休克反应则抑制炎症细胞的激活及应激基因的表达。36膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸环内过氧化物环内过氧化物LT生理刺激生理刺激损伤因子刺激损伤因子刺激37(2)(2)对免疫的影响对免疫的影响l免疫系统有关细胞都能合成PGs lPGs对免疫细胞的调节常是抑制性的，生理剂量的PGs可抑制绝大部分与T细胞相关的细胞免疫功能。lNSAIDs通过抑制PGs合成可促进相应的细胞免疫功能，并可增加迟发型变态反应。l阿司匹林能促进干扰素和LI-2生成382.镇痛作用镇痛作用l中等程度镇痛作用，对慢性钝痛效果好，而对急性锐痛无效。l不产生欣快感与成瘾性lNSAIDs镇痛机制抑制抑制PGs合成合成：即：

18、即阻止阻止PGs致致痛痛, ,又阻其又阻其增敏；镇痛作用部位主要在外周。增敏；镇痛作用部位主要在外周。可能还有中枢与外周神经的抗知觉作用。可能还有中枢与外周神经的抗知觉作用。393.解热作用解热作用l只使发热者的体温降至正常,而对正常体温没有影响。l内热原使中枢合成与释放PG，PG作用于体温调节中枢，将调定点提高到37以上，使产热、散热，因此体温。lNSAIDs 抑制中枢COX，减少PGE2的合成，阻断内热原对体温调节中枢的作用，使体温调定点恢复到正常水平。 40 体温调节中枢体温调节中枢中性粒细胞或其它细胞中性粒细胞或其它细胞病原体病原体毒素及其它毒素及其它内热原内热原（IL-1 等等）产生

19、和释放产生和释放促PG合成下丘脑视前区下丘脑视前区41（五）（五）NSAIIDs的临床应用的临床应用 1.抗炎解热镇痛抗炎解热镇痛 适用轻、中度疼痛、各种炎性疾病（急、慢性风湿和类风湿关节炎，骨关节炎，强直性脊柱炎）l抗炎疗效与剂量成正比,用至最大耐受量, 应防止中毒。 35g/d，分4次饭后服急性风湿热急性风湿热用药后用药后2424 4848h h症状明显缓解症状明显缓解,还可还可作鉴别诊断用。作鉴别诊断用。对对类风湿关节炎类风湿关节炎可缓解症状可缓解症状, ,减轻关节损伤减轻关节损伤, ,阿司匹林阿司匹林为为首选药首选药。422.2.抑制血栓形成抑制血栓形成l小剂量(50100mg) 能使

20、环氧酶(COX)活性中心的丝氨酸乙酰化失活，不可逆地抑制血小板中的COX，而使TXA2生成减少, 抑制血小板聚集, 防止血栓形成,作用可持续23d。l小剂量即显著减少TXA2而对PGI2 没有影响 (10倍)l用以防治血栓性疾病:预防心肌梗死和脑血栓形成治疗缺血性心脏病,能降低病死率及再梗死率。43（六）（六）NSAIIDs的不良反应的不良反应 1.胃肠反应胃肠反应 一般不适,胃粘膜损伤与药物直接刺激,损伤粘膜屏障,抑制内源性PG合成,刺激延髓催吐化学感受区有关。l有报告称，长期使用非甾体抗炎药，约有37的患者发现有胃肠损伤，有24的患者会有明显的溃疡。l餐后服或用肠溶片可减轻或避免l消化道溃

21、疡者禁用44 2.凝血障碍l不可逆抑制TXA2合成,使TXA2/PGI2下降,抑制血小板聚集,延长出血时间,大剂量抑凝血酶原合成,用Vit.K防治。有出血倾向者禁用,术前一周停用3.过敏反应过敏反应 一般反应及“阿司匹林哮喘”l“阿司匹林哮喘”是因环氧酶受抑制,由AA生成的脂氧酶代谢产物增多,内源性支气管收缩物质占优势,导致支气管痉挛而诱发哮喘l糖皮质激素雾化吸入效好,AD无效。l哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹者禁用45 5.对肾脏损害对肾脏损害l水肿、多尿、肾功能损伤lNSAIIDs所致肾衰占所有肾衰患者6 % ,占药物引起急性肾衰的16 % 。 6. 对肝脏的损害对肝脏的损害l几乎所有NSAID

22、s 均可致肝损害，其中对乙酰氨基酚(扑热息痛) 长期或大剂量服用可致肝坏死。 46二二、NSAIDs 临床研究新近展临床研究新近展 （一）临床应用新近展1. 抗肿瘤作用抗肿瘤作用：l从流行病学、实验动物学、临床研究、分子生物学等诸多方面的研究发现, NSAIDs 在癌症的预防和治疗上确实有一定疗效。l多种肿瘤的动物和人体都存在COX-2的过度表达。Cox-2可：上调肿瘤血管生成的作用上调肿瘤血管生成的作用上调肝癌细胞内生性多药抵抗基因的表达上调肝癌细胞内生性多药抵抗基因的表达47 NSAIDs的可能途径： 1）抑制过高表达的COX-2 lPGS 可促进血管生成、促进上皮细胞产生生长因子、抑制免

23、疫监视及直接的肿瘤刺激作用等。 lNSAIDs 特别是选择性的COX-2 抑制剂, 通过抑制COX-2 减少PG合成,具有逆转肿瘤形成的作用。482）诱导肿瘤细胞凋亡l细胞凋亡与肿瘤有密切关系，肿瘤不仅是细胞增殖和分化异常的疾病，也是细胞凋亡异常的疾病。l大量实验证明,NSAIDs 能够影响凋亡相关基因或蛋白,使促进凋亡基因P53、Bax 等表达上调,而抑制凋亡基因如Bcl-2 蛋白表达下调,从而促进肿瘤细胞凋亡而抑制肿瘤生长。l近年大量研究表明NSAIDs能够诱导多种肿瘤细胞凋亡而对机体起到化学保护作用。493）抑制NF-B 的激活lNF-B 与炎症及肿瘤的发生、发展密切相关。l研究证实非甾

24、体类抗炎药抗癌机制之一与抑制NF-B 活性有关。研究发现：由由NF-B 调节的调节的COX-2 促进剂可被促进剂可被CSC ( cigarettesmoke condensate) 激活激活,塞来昔布塞来昔布可阻抑其激活过程。可阻抑其激活过程。CSC 诱导的诱导的NF2B 调节蛋白调节蛋白,COX22 ,cyclin D1 等的表达也可被塞来昔布所阻断。等的表达也可被塞来昔布所阻断。l提示塞来昔布的肿瘤化学预防作用部分是通过抑制NF-B 和NF-B 调节的基因表达所产生的,这也是其抗炎抗增殖作用的基础。50 4) NSAIDs抑制肿瘤侵袭和转移l肿瘤细胞分泌的多种蛋白酶类对基质膜的多种成分可起

25、降解破坏作用，促进肿瘤侵袭和转移。l基质金属蛋白酶(MMPs) 是降解基膜主要成分型胶原的关键酶，在肿瘤侵袭和转移中起关键作用。 l阿司匹林可抑制EB病毒潜伏膜蛋白1诱导MMP-9表达，而抑制肿瘤侵袭和转移。l苏林酸可以抑制COX-2表达，故可能使E-钙粘附素上调并改变细胞间粘附力而抑制侵袭。51lNSAIDs在防治癌症的种类上也从以前的大肠癌扩展到胰腺癌、前列腺癌、胃癌、肺癌等多个器官的肿瘤 l美国FDA 已经批准塞来昔布(celecoxib) 用于治疗家族性腺瘤性息肉。52 2. 用于用于Alzheimer病病l大量回顾性研究表明服用NSAIDs 的关节炎或类风湿关节炎的患者其AD发病率明

26、显低于相同年龄组AD 发病率。lAD 的一个特征性病理变化是大脑皮层中存在2淀粉样蛋白(2amyloid ,2AP) , l2AP 可以增强各种伤害性刺激的损伤作用和细胞因子引起的炎性反应,这些炎症反应可引起神经元的严重病变,从而诱导更多的神经元的凋亡而产生更多的病灶,形成一个不断加强的自身毒性环路。 1）分子生物学发现COX-2是神经元的结构酶并在AD 大脑病变区域的基因表达上调。53lNSAIDs 选择性COX-2 抑制剂通过抑制COX-2 的基因表达，而有效地控制了炎症病理过程的发生发展，从而在预防控制AD 中发挥作用。 2）涉及AD 病因的另一种理论是自由基理论，Rich 等认为NSA

27、IDs 对羟基团有粘附作用可消除自由基，从而可以减轻AD 的炎性反应。l卒中和痴呆老年患者服用100mg/d阿司匹林后，其知觉度一年可恢复1720%。l由于AD 的发病机制尚未确定, NSAIDs 用于治疗AD 还不成熟,但这为AD 的临床治疗提供了新思路。543. 减轻脑损伤后的炎症减轻脑损伤后的炎症l对抗脑损伤后PAF诱生COX-2所导致的炎症反应 4.非甾体抗炎药在眼科中的应用非甾体抗炎药在眼科中的应用l非甾体抗炎药抑制COX-2表达阻止炎症介质对眼部刺激及损害，发挥较强的抗过敏、缓解瘙痒、消炎及止痛作用；而且NSAIDS还具有抑制手术诱发缩瞳的作用，在手术中能维持瞳孔扩大。l降低白内障

28、的发生率降低白内障的发生率 阿司匹林抑制COX-2表达，可使白内障发生率减少50%以上555）防止早产防止早产l近期的研究发现COX-2 也有结构型, COX-2 产生的PGI2 、PGE2 在受精、卵裂、胚囊植入过程中发挥重要作用,能够启动和维持产程 。l且在分娩过程中,COX-1 催化合成的前列腺素有促进子宫收缩的作用。l基于以上的理论研究,非选择性的NSAIDs 恰好可以双管齐下,有效抑制COX-1 和COX-2 的作用,在防止早产中发挥积极作用。但目前这方面的研究报道还很少。56（二）（二）NSAIIDs的开发研制的开发研制新近展新近展l为减少NSAIIDs 诸多不良反应,近年来国内外

29、都致力于NSAIIDs 的开发研制。l研究动向:改良剂型改良剂型开发新药开发新药57 1.改良剂型l如各种控释剂、缓释剂、肠溶剂、透皮吸收剂及乳胶剂等相继问世。l许多NSAIIDs 老药改用新剂型后疗效增强、毒性减少并能达到定时、定量、高效和长效之用药目的。l然而由于NSAIIDs 的作用机制未变,故各种不良反应或轻或重依然存在。58 2.开发新药l近年研发的药物重要方向有：选择性的选择性的COX - 2 抑制剂抑制剂 NSAIDs 前体药物前体药物 NO 供体型供体型NSAIDs (NO- NSAIDs) 59 1） 选择性的选择性的COX - 2 抑制剂抑制剂 （1）选择性的NSAIDs的

30、应用与评价l通过改变NSAID的化学结构，提高对COX-2的选择性抑制，达到增强其抗炎止痛作用，减少不良反应之目的。 l如:美洛昔康、萘丁美酮等，则对炎症局部的COX-2的选择性抑制作用强，明显增强了抗炎作用，降低了不良反应。 60尼美舒利尼美舒利(nimesulide）l高度选择抑制COX-2的作用,故抗炎作用强而副作用较小，且抗过敏。l还可抑制激活的白细胞产生氧自由基,减轻炎症时氧自由基导致的组织损害(以软骨组织最明显) ,并能抑制组胺释放和白三烯合成,因而具有较强抗炎、镇痛作用。l常用于类风湿性关节炎和骨关节炎、腰腿痛、牙痛、痛经的治疗。l偶有消化系统反应，轻微而短暂。本品偶见有肝毒性反

31、应 (与特异性体质有关,与剂量无关) 。61美洛昔康美洛昔康l是吡罗昔康的衍生物,其抑制COX- 2较抑制COX- 1的作用强1070 倍。l胃肠道和肾脏毒性小,耐受性好,安全性高l对炎症疼痛具有强而持久的镇痛作用,多用于骨关节炎(OA)和类风湿性关节炎(RA)l本品可抑制非小细胞肺癌(NSCLC) 、直肠和结肠癌的发展(抑制癌血管形成,促进癌细胞凋亡)而对小细胞肺癌(SCLC)无作用62l1998年和1999年，根据COX理论研制的两个昔布类特异性COX2抑制剂l塞来昔布(第一个)辉瑞公司的西乐葆l罗非昔布默沙东公司的万络lCOX-2特异性抑制剂具有良好的抗炎、镇痛等疗效，且较少出现传统NS

32、AIID所诱发的溃疡和上消化道出血等胃粘膜不良反应，也不具有抑制血小板功能的作用。l自上市,全球已经有8400万人服用过万络。63塞来昔布 （西乐葆）（西乐葆）l体外测定，本品对COX- 2的抑制比COX- 1的抑制作用强375 倍。治疗浓度对COX- 1抑制不明显，不影响TXA2合成，但抑制PGI2合成。l用于风湿性、类风湿性关节炎和骨关节炎的治疗，及术后镇痛、牙痛、痛经。l可阻止93 %的受试动物的结肠肿瘤发展,能促进结肠癌患者癌细胞凋亡,但对正常细胞无影响。l抗炎镇痛时,对胃肠道不良反应小于其他NSAIDs。l因抑制PGI2合成，有血栓形成倾向者慎用。磺胺过敏者禁用。64罗非昔布罗非昔布

33、 （万络）（万络）l体外测定,其抑制COX- 2的作用较抑制COX- 1 800倍常规治疗剂量对常规治疗剂量对COX- 1几乎无抑制作用几乎无抑制作用,故对故对胃肠道和肾脏的损害作用极小；每日用量超胃肠道和肾脏的损害作用极小；每日用量超过过50mg ,也可引起胃肠道不良反应也可引起胃肠道不良反应抑制抑制PGI2合成，不抑制血小板聚集。合成，不抑制血小板聚集。l主要用于治疗骨关节炎和急性疼痛l罗非昔布组患者心血管不良事件(主要是心肌梗死) 和肢体水肿的发生率高于安慰剂组和其他NSAIIDs 对照组。65（2 2）正确认识正确认识COXCOX2 2抑制剂抑制剂l2000年11月发表的VIGOR（罗

34、非昔布胃肠道终点研究）大型随机对照研究显示：长期应用罗非昔布的患者与应用传统NSAID（萘普生）者相比:发生上消化道出血的危险发生上消化道出血的危险显著降低显著降低但发生心肌梗死的危险却但发生心肌梗死的危险却显著增加显著增加。66环氧化酶2抑制剂存在安全隐患被评为2004年健康领域10大新闻事件 环氧化酶2抑制剂被阴云笼罩始于万络67l2004年8月25日，FDA药物安全部的学者在第20届药物流行病学和治疗风险处理国际会议上，公布了令人吃惊的结果：l发现服用罗非昔布（万络）超过标准剂量（每天小于25mg），大剂量万络的服用者与不使用的人相比，患心肌梗塞和心脏猝死的危险增加了3倍。l在临床研究表

35、明万络会增加服用者心血管病的患病率后，默克公司于2004年12月全球召回万络。 68 （3）环氧化酶2抑制剂增加心血管不良事件的可能原因l可能由于COX-2特异性抑制剂在阻断全身性前列环素（PGI2）产生的同时，并不能抑制血栓素A2（TXA2）生成，有可能会打破体内促血栓形成和打破体内促血栓形成和抗血栓之间的平衡抗血栓之间的平衡. .lTXA2-PGI2平衡 血小板:Cox-1和TXA2合成酶TXA2 血栓形成 血管内膜: Cox-2和PGI2合成酶PGI2 抑制血小板聚集l因而有人推论这类药物有可能增加心血管不良事件如心肌梗死的发生危险69宾夕法尼亚大学医学院的研究人员发现:给予的患者出现心

36、血管不良事件的几率比安慰剂对照组患者高3倍。l指出：COX-2是前列环素（PGI2）产生的主要来源，而PGI2能保护心脏免遭那些能激活凝血系统、硬化动脉和升高血压的多种因素的影响。l当COX-2被抑制，PGI2的心脏保护功能有可能遭到削弱，患者则更易出现心血管不良反应。70伐地昔布伐地昔布阿司匹林阿司匹林 增加血栓形成危险增加血栓形成危险l研究人员分析认为：小剂量阿司匹林可以通过阻断COX-1来减少血栓烷（TXA2）的生成，从而延缓了动脉粥样硬化的过程，并最终起到预防心脏病和卒中发生的作用。l当加用COX-2抑制剂后，COX-1和COX-2间已形成的平衡将发生改变，动脉斑块的稳定性将下降，更容

37、易破裂形成活动性血栓，阿司匹林的心脏保护作用将因此而减弱。这一结果增加了危险性血栓形成的机会，并有可能最终导致心脏病或卒中的发生。71（4 4）COXCOX2 2抑制剂抗炎镇痛作用无可替代抑制剂抗炎镇痛作用无可替代 l骨关节炎和类风湿关节炎是老年人致残的头号原因，而传统NSAIDs在治疗关节炎的同时，胃和十二指肠溃疡的发生率是未服用者的515倍。l对于COX2选择性抑制剂来说，最重要的是它比传统NSAIDs能够带来更多的益处，尤其是减少对胃肠道的副作用。l对130万老年关节炎病人的研究显示，塞来昔布导致消化道出血住院的危险性，比用NSAIDs低4倍，与安慰剂相当。同时有大量研究显示它拥有良好的

38、心血管安全性。美国疼痛学会推荐塞来昔布作为中、重度关节炎的首选治疗药物中、重度关节炎的首选治疗药物。 72（5 5）针对对针对对COX-2COX-2抑制剂的安全措施抑制剂的安全措施l缺血性心脏病或卒中病人禁用COX-2抑制剂；l有心脏病危险因素（例如高血压、高血脂、糖尿病和吸烟者）和外周动脉疾病的病人使用COX-2抑制剂要谨慎；l鉴于使用COX-2抑制剂与心血管病发病危险增高有关，建议医师使用最低有效剂量，疗程尽可能缩短。lFDA还认为包括COX-2抑制剂在内的所有非甾体消炎药的药物标签都需要增加一个可能引发心血管疾病风险的黑框警告性事项。 73（6 6）COXCOX2 2抑制剂有待进一步认识

39、抑制剂有待进一步认识l专家认为，人们对特异性COX2抑制剂的认识还远远不够，阻断COX2有可能引起一些意想不到的副反应。 l研究表明，COX1也参与炎症反应，而COX-2还发挥着别的重要的生理作用。l不能简单地用“好”和“坏”来判断COX1和COX2l为推动抗炎药物治疗的新发展，在对该类药物作评价时仍应以临床疗效和安全性为基本依据 74 注意：注意：l任何药物在能够给病人带来益处的同时，也有副作用l医生必须根据患者的实际病情，综合考虑每一种药物给患者带来的利益和风险l同时要以对患者高度负责的精神紧密追踪最新的药物临床研究成果752） NSAIDs 前体药物前体药物l 大多数传统的NSAIDs

40、分子结构中含有-COOH 及- OH ,有些含有碱性N 原子。利用这些基团可以设计成酯类、醚类、盐类等前体药物。l前体药物在胃肠道较稳定,消化道反应轻微消化道反应轻微。l扑炎痛扑炎痛1 是阿司匹林与扑热息痛形成的酯类前药l萘丁美酮萘丁美酮(nabumetone) 15 是一个具有酮型结构的前药。口服后在体内转变成6 - 甲氧基- 2 -萘乙酸(6 - MNA) 16 ,产生药理作用,被认为是目前最安全的NSAIDs 之一。该药本身是非酸型的NSAIDs ,活性代谢物6 - MNA 无肝肠循环,几乎全部由尿排出,胃肠道反应很小。763） NO 供体型供体型NSAIDs (NO- NSAIDs)l

41、这类药物是基于一氧化氮(NO ) 药理学研究的基础, 根据拼合原理发展起来 。l硝酸酯类、亚硝酸盐类、S巯基谷胱甘肽都是 NO 适宜的供体, 与阿司匹林等传统 NSAIDs 结合,进入体内后释放出 NO 和 NSAIDs ,又叫作一氧化氮释放型NSAIDs 。其中其中 NSAIDs 可在体内通过抑制可在体内通过抑制 COX 活性发挥抗炎活性发挥抗炎作用作用而而 NO 通过抑制噬中性粒细胞聚集、增加粘膜血流量通过抑制噬中性粒细胞聚集、增加粘膜血流量促进粘液分泌促进粘液分泌, 减少自由基产生等减少自由基产生等, 在胃肠道起到在胃肠道起到PG 相同的胃肠粘膜保护作用相同的胃肠粘膜保护作用, 从而减少

42、传统从而减少传统 NSAIDs 的的胃肠道胃肠道ADR。 77一氧化氮释放型一氧化氮释放型 NSAIDsl例如:NO-双氯灭痛、NO-Asprin 等都显示良好的抗炎作用。l无论小剂量短期给药还是连续给药, 这些 NO 释放型衍生物都能有效降低胃肠道副作用, 甚至对用药前已存在的溃疡也有一定愈合作用。lNO 释放型 NSAIDs 是未来 NSAIDs 类的主要代表药物。78三、研究前景及展望三、研究前景及展望l目前研究的 NSAIDs 以不抑制 PG 合成, 而主要影响 PG 致炎作用为目标。l理想的 NSAIDs 应该对 PG 和白三烯的致炎作用有双重拮抗作用。l合成了一些加宽干扰炎症反应过

43、程环节的药物，从而亦增强了其抗炎作用79（一）（一）5-LOX/ COX抑制剂抑制剂l常用非甾体抗炎药主要的副作用是胃溃疡,它可能由于抑制了前列腺素的产生,且相对增加由5-LOX 途径产生的LT ,吸引炎细胞,产生局部炎症,并可导致溃疡的产生。l替泊沙林(tepoxalin) 是一种新的同时具有抑制COX和LOX作用的抗炎药物,现已进行临床试验。膝关节病患者口服替泊沙林50mg 2 次或200mg 2次能降低LT 及TXB2 的释放,疼痛明显减轻,并且无明显副作用. 80替尼达普替尼达普(tenidap)l为环氧化酶、脂氧酶双重抑制剂，能又可抑制单核与巨噬细胞产生和分泌细胞因子IL-1、IL-

44、6和TNF功能。l可迅速、持久地降低炎症局部尖锐反应物血清淀粉样蛋白A(SAA)的生成，而增强了抗炎作用l目前发现该药治疗类风湿关节炎的疗效明显优于双氯芬酸和萘普生，而与口服金制剂加双氯芬酸或羟氯喹加吡罗昔康联合疗法相当。81（二）白三烯抑制剂和受体拮抗剂（二）白三烯抑制剂和受体拮抗剂lLT 是通过5-脂氧合酶(5-LOX) 的代谢而产生的,是一类高活性的炎症介质。lLTB4是中性粒细胞趋化因子; LTC4,LTD4,LTE4具有慢反应效应。lLTB4 ,LTC4 及LTD4 是支气管哮喘的关键性炎症介质,它们可从多种炎细胞中释放,产生支气管收缩,细胞趋化,促进血管通透性、粘液分泌和支气管高反

45、应性的增加。l新近研究的5-LOX抑制剂抑制剂和半胱氨酰白三烯半胱氨酰白三烯(CysLT)受体拮抗受体拮抗剂均能减轻哮喘症状、改善肺功能等。 821. 5-LOX 选择性抑制剂选择性抑制剂 l齐留通齐留通 (zileuton , AA861) 是一个铁配体的5-LOX 选择性抑制剂、ZD 2138 (非氧化还原型5-LOX 选择性抑制剂) 和MK-886(5-LOX活化蛋白抑制剂) l均能抑制抗原诱导豚鼠释出LT 和减轻肺的阻力增加。l齐留通及ZD 2138 能抑制钙离子载体A23178 诱导大鼠腹腔巨噬细胞LTB4 的生成,对12-羟基花生四烯酸(12-HETE) 有轻度的抑制作用。两者还能

46、降低猴受抗原攻击后支气管肺泡冲洗液中的LTE4 水平、减少中性粒细胞数目和降低IL-6 及IL-8 的水平 . 832.谷胱甘肽转移酶抑制剂谷胱甘肽转移酶抑制剂l谷胱甘肽转移酶是LT 代谢过程中的一种酶,它可将LTA4 代谢成LTC4 ,如酶被抑制则LTC4 ,LTD4 ,LTE4 等的生成亦受到抑制lU60527 通过抑制谷胱甘肽转移酶选择性地抑制LTC4 ,LTD4 及LTE4 的合成,且不影响环氧合酶(COX) 的活性,可望能用于防治哮喘等速发性过敏反应性疾病。84（三）（三）LT受体拮抗剂受体拮抗剂 l在人肺、支气管及外周血细胞均发现CysLT1 受体。正常人肺中只有在平滑肌细胞和组织

47、巨噬细胞中有CysLT1 受体的mRNA 表达,它主要介导LTD4及LTE4 的反应; 而在人气道平滑肌中并未发现。lCysLT2 受体主要介导LTC4 的反应。l1. CysLT1 受体拮抗剂受体拮抗剂l这类受体拮抗剂主要拮抗LTD4 及LTE4 。l它兼具抗炎(对LT 引起的炎症反应有拮抗作用) 和扩张支气管的作用(对LT 诱导的支气管平滑肌收缩有扩张作用,而不影响平滑肌对2 受体激动剂的反应) 。 85 普仑司特普仑司特(pranlukast) l为CysLT1 受体选择性竞争性拮抗剂, l阻断LTD4 ,LTE4 及抗原诱导的支气管收缩,减轻肺部炎症的一些指征等 l口服普仑司特450 mg ,1 日2 次,能减轻过敏原诱导早期、晚期气道反应和气道高反应性;抑制支气管哮喘病人血中嗜酸性细胞的活性。l此外,普仑司特亦能抑制由CysLT1 受体介导的过敏性鼻炎症状的发生。 l此类药物与吸入皮质类固醇相比,在治疗夜间哮喘起效快,并可通过口服途径给药。