最新8章 杂环类药物的分析(共68张PPT课件).pptx

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1、第八章第八章 杂环类药物的分析杂环类药物的分析(fnx)(fnx)第一页，共六十八页。有机环结构中夹杂(jiz)有非碳原子的环状有机化合物。非碳原子称为杂原子，一般为O、S、N等。杂环化合物杂环化合物： 种类繁多，数量庞大。a 自然界分布广泛，其中很多具有(jyu)生理活性，如生物碱、维生素、抗生素等b 在化学合成药物中也占有相当数量 成为现代药物中品种较多、应用较广的一大类药物。第二页，共六十八页。吡啶类药物吡啶类药物：均含氮杂原子六元不饱和单环喹啉类药物喹啉类药物：含吡啶与苯稠合而成的喹啉杂环托烷类药物托烷类药物：多数是由莨菪烷衍生的氨基醇与不同(b tn)有机酸缩合成酯的生物碱吩噻嗪类药

2、物吩噻嗪类药物：为苯并噻嗪衍生物，含硫氮杂蒽母核苯骈二氮杂卓类药物苯骈二氮杂卓类药物：为含氮杂原子、六元和七元环并合而成的有机药物按所含杂原子的种类与数目(shm)，环的元数与环数的不同吡唑酮类，呋喃吡唑酮类，呋喃(fnn)类，嘧啶类，等类，嘧啶类，等分类：第三页，共六十八页。1.1. 基本基本(jbn)结构与主要性质结构与主要性质NCONHNH2NCONC2H5C2H5NO2H3COONHCO2CH3CH3CH3H第一节第一节 吡啶吡啶(bdng)(bdng)类药物的分析类药物的分析异烟肼尼可刹米硝苯地平O2NNHCH3CH3H3COOOOCH3O2NNHCH3CH3OOOOOCH3H3CC

3、H3尼群地平尼莫地平典型典型(dinxng)(dinxng)药物药物结构：结构：NCOOH烟酸第四页，共六十八页。主要主要(zhyo)化学性质：化学性质：吡啶环具碱性；或位被羧基(su j)衍生物取代，可开环NCONHNH2异烟肼酰肼基：强还原性可被氧化剂氧化与某些(mu xi)羰基化合物缩合NCONC2H5C2H5尼可刹米酰胺基：可被碱水解，释放出二乙胺气体，可用于鉴别 NO2H3COONHCO2CH3CH3CH3H硝苯地平苯硝基：可被还 原；二氢吡啶环：1,4位的H易解离，形成p-共轭；受光易芳构化（主要物理性质见教材）（主要物理性质见教材）第五页，共六十八页。尼可刹米戊烯二醛戊烯二醛衍生

4、物黄色2. 鉴别鉴别(jinbi)试验试验(1)吡啶吡啶(bdng)环的开环反应：环的开环反应： 适用于吡啶环或位被羧基衍生物取代者戊烯二醛反应二硝基氯苯反应异烟肼，异烟肼，尼可刹米尼可刹米a 戊烯二醛反应：戊烯二醛反应：溴化氰作用于吡啶环，使环上氮原子由3价转变为5价，吡啶环发生水解反应生成戊烯二醛，再与芳伯胺缩合，生成有色的戊烯二醛衍生物。衍生物的颜色随芳香伯胺的不同而不同，苯胺(bn n)，黄色至黄棕色，联苯胺(bn n)，粉红色至红色ChP尼可刹米的鉴别尼可刹米的鉴别(ChP 2010):(2)取本品1滴，加水50ml，摇匀，分取2ml，加溴化氰试液2ml与2.5%苯胺溶液3ml，摇匀

5、，溶液渐显黄色。第六页，共六十八页。b 二硝基氯苯反应：二硝基氯苯反应：在无水条件(tiojin)下，将吡啶及其某些衍生物与2,4-二硝基氯苯混合共热或使其热至熔融，冷却后，加醇制KOH溶液将残渣溶解，溶液呈紫红色。ChP中用于鉴别烟酸烟酸的鉴别烟酸的鉴别(ChP 2010):(1)取本品约4mg，加2,4-二硝基氯苯8mg，研匀，置试管中，缓缓加热熔化后，再加热数秒钟，放冷，加乙醇(y chn)制氢氧化钾试液3ml，即显紫红色。 第七页，共六十八页。（2）酰肼基的反应）酰肼基的反应(fnyng)还原(hun yun)反应缩合(suh)反应异烟肼ChPa 还原反应还原反应：（银镜反应） 异烟肼

6、 + 氨制AgNO3 异烟酸铵 + Ag + N2ChP：取本品约10mg，置试管中，加水2ml 溶解后，加氨制硝酸银试液1ml ，即发生气泡与黑色浑浊，并在试管壁上生成银镜 NCONHNH2+ 4 AgNO3 + 5 NH3.H2ONCOONH4+ 4 Ag + N2 + 4 NH4NO3 + 4H2ONCONHNH2+CHOCH3OHO香草醛NCONHOCH3NCHOH异烟腙b 缩合反应缩合反应： 异烟肼 + 香草醛 腙，黄色，有固定熔点，可用于鉴别第八页，共六十八页。（4 4）沉淀）沉淀(chndin)(chndin)反应反应药物试剂现象尼可刹米ChPCuSO4 + NH4SCN草绿色异

7、烟肼，尼可刹米HgCl2白色本类药物有吡啶环结构(jigu)，可与重金属离子及苦味酸等试剂形成沉淀（3）二氢吡啶的解离反应）二氢吡啶的解离反应(fnyng) 二氢吡定类药物的丙酮或甲醇溶液与碱作用，二氢吡啶环1,4-位的H均可发生解离，形成p-共轭而发生颜色变化。ChP 硝苯地平：取本品约25mg，加丙酮1ml 溶解，加20氢氧化钠溶液3 5 滴，振摇，溶液显橙红色 ChP 尼可刹米：取本品2滴，加水1ml ，摇匀，加硫酸铜试液2滴与硫氰酸铵试液3 滴，即生成草绿色沉淀第九页，共六十八页。石蕊试纸(sh ru sh zh)红色蓝NCONC2H5C2H5OH_C2H5C2H5HNChP：取本品1

8、0滴，加氢氧化钠试液(sh y)3ml ，加热，即发生二乙胺的臭气，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色（5）分解产物）分解产物(chnw)反应反应尼可刹米 + NaOH 二乙胺 碱性水解异烟肼，尼可刹米与无水碳酸钠或氢氧化钙共热，可发生脱羧降解，并有吡啶臭味逸出第十页，共六十八页。（6）紫外分光）紫外分光(fn un)光度法与红外分光光度法与红外分光(fn un)光度法光度法UV：利用最大吸收(xshu)波长，百分吸收(xshu)系数可用于鉴别IR：异烟肼，尼可刹米，硝苯地平均用此法鉴别(jinbi) 硝苯地平 ChP：(2)取本品适量，加三氯甲烷2ml使溶解，加无水乙醇制成每ml约含15g的溶液，

9、照紫外-可见分光光度法(附录IV A)测定，在237nm的波长处有最大吸收，在320355nm的波长处有较大的宽幅吸收。硝苯地平 ChP：(3)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱 (光谱集469图)一致。教材图8-1第十一页，共六十八页。【鉴别】(1) 取本品约10mg，置试管中，加水2ml 溶解后，加氨制硝酸银试液1ml ，即发生(fshng)气泡与黑色浑浊，并在试管壁上生成银镜。 (2) 在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。(3) 本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集166图）一致.异烟肼异烟肼【鉴别】 (1) 取本品10滴，加氢氧

10、化钠试液3ml ，加热，即发生二乙胺的臭气(chu q)，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。 (2) 取本品1 滴，加水50ml，摇匀，分取2ml ，加溴化氰试液2ml 与2.5苯胺溶液3ml ，摇匀，溶液渐显黄色。(3) 取本品2滴，加水1ml ，摇匀，加硫酸铜试液2滴与硫氰酸铵试液3 滴，即生成草绿色沉淀。 (4) 本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集135图）一致.尼可刹米尼可刹米 第十二页，共六十八页。【鉴别】 (1) 取本品约25mg，加丙酮1ml 溶解，加20氢氧化钠溶液(rngy)3 5 滴，振摇，溶液显橙红色。(2) 取本品适量，加三氯甲烷2ml 使溶解，加无水乙醇制成每1m

11、l 含15g 的溶液，照紫外-可见分光光度法（附录 A）测定，在237nm 的波长处有最大吸收，在320 355nm的波长处有较大的宽幅吸收。 (3) 本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集469 图）一致。 硝苯地平硝苯地平 第十三页，共六十八页。3.有关有关(yugun)物质检物质检查查（1）异烟肼中游离肼异烟肼中游离肼（合成时由原料引入或贮藏降解产生(chnshng)；诱变剂，致癌物）的检查NCONHNH2对照品硫酸肼 显色剂乙醇制对二甲氨基苯甲醛(1)样品液异烟肼 100mg/ml的丙酮-水(1:1)溶液(2)杂质对照液硫酸肼0.08mg/ml的丙酮-水(1:1)溶液， (相当于游

12、离肼 20g)(3)混合(hnh)溶液异烟肼 100mg/ml和硫酸肼0.08mg/ml的混合溶液(溶剂：丙酮-水(1:1) )，作为系统适用性试验溶液。点样三种溶液各5l展开剂异丙醇-丙酮(3:2)规定系统适用性试验溶液所显游离肼与异烟肼的斑点应完全分离，游离肼的Rf值约为0.75，异烟肼的Rf值约为0.56。在供试品溶液主斑点前方与对照品溶液主斑点相应的位置上，不得显黄色斑点。限量：0.02% ChP TLC法法第十四页，共六十八页。酸碱度、溶液(rngy)的澄清度与颜色、有关物质(HPLC法，2005版无)、干燥失重、炽灼残渣、重金属 等 有关物质 取本品，加水溶解并稀释制成每1ml中约

13、含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液10l注入液相色谱仪，调节(tioji)检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%；再精密量取供试品溶液与对照溶液各10l，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3.5倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.35倍(0.35%)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积(1.0%) 。第十五页，共六十八页。 在生产和贮藏过程中易引入N-乙基烟酰胺和结构不明的有关(yugun)物质。（2）尼可刹

14、米尼可刹米中有关(yugun)物质检查（HPLC法）有关物质 取本品适量，用水稀释制成每1ml中约含4mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度(kd)，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法(附录V D)，用C18为填充剂，以甲醇-水(30:70)为流动相，检测波长为265nm。理论板数按尼可刹米峰计算不低于2000，尼可刹米峰与其相邻杂质峰的分离度应符合要求。取对照溶液10l注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%。精密量取供试品溶液与对照溶液各10l，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图

15、中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(0.5 %) 。第十六页，共六十八页。（3）二氢吡啶类药物二氢吡啶类药物中有关物质(wzh)检查(HPLC法)NO2NCO2CH3H3COOCH3CH3NONCO2CH3H3COOCH3CH3分解(fnji)物A杂质I分解(fnji)物B杂质IINO2H3COONHCO2CH3CH3CH3H硝苯地平 二氢吡啶类药物遇光极不稳定，分子内部发生光化学歧化作用，降解为硝苯吡啶衍生物和/或亚硝苯吡啶衍生物。在生产与贮藏过程中均可能引入上述杂质及其它有关物质硝苯地平中有关物质检查：第十七页，共六十八页。避光操作。取本品，精密称定，加甲醇溶

16、解并定量稀释制成每1ml中约含1mg的溶液，作为供试品溶液供试品溶液；另取2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸二甲酯(杂质I)对照品与2,6-二甲基-4-(2-亚硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸二甲酯(杂质II)对照品，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中各约含10g的混合溶液，作为对照品贮备液；分别精密量取供试品溶液与对照品贮备液适量，用流动相定量稀释制成每1ml中分别含硝苯地平2 g、杂质I 1g与杂质II 1g的混合溶液，作为对照溶液对照溶液。照高效液相色谱法(附录V D)试验，用C18为填充剂，以甲醇-水(60:40)为流动相，检测波长为235nm。取硝苯地平

17、对照品、杂质I对照品与杂质II对照品各适量，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中各约含1mg、10g与10g的混合溶液，取20l，注入液相色谱仪，调节(tioji)检测灵敏度，使硝苯地平色谱峰的峰高约为满量程的50%；再精密量取供试品溶液与对照溶液各10l，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如有与杂质杂质I峰、杂质II 峰保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，均不得过0.1 % ；其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液中硝苯地平峰面积(0.2 %)；杂质总量不得过0.5 % 。第十八页，共六十八页。NH3COHOHNHCHHCH22.H2SO4.2H2O硫

18、酸硫酸(li sun)奎宁奎宁（左旋）硫酸奎尼丁硫酸奎尼丁（右旋）OHONHNNFO.HCl.H2O盐酸环丙沙星盐酸环丙沙星1.1. 典型药物典型药物(yow)结构与主要性质结构与主要性质第二节第二节 喹啉喹啉(ku ln)类类药物的分析药物的分析* * *物理性质见教材物理性质见教材碱性旋光性荧光特性(稀硫酸中显蓝色荧光)硫酸奎宁N原子碱性强，与二元酸成盐。碱性强于奎尼丁左旋有硫酸奎尼丁N原子碱性强，与二元酸成盐右旋有盐酸环丙沙星仲N原子碱性强，与盐酸成盐无无第十九页，共六十八页。硫酸奎宁硫酸奎尼丁溴水(氯水)+ + 氨试液翠绿色+2. 鉴别鉴别(jinbi)试验试验(1) 绿奎宁(ku n

19、n)反应（ChP）(2) 光谱(gungp)特征(3) 无机酸盐(1) 绿奎宁反应（ChP）二者均为6-含氧喹啉衍生物，被氯水(或溴水)氧化氯化，再以氨水处理缩合，生成绿色产物ChP：取本品约20mg，加水20ml溶解后，加溴试液3滴与氨试液1ml ，即显翠绿色 第二十页，共六十八页。UV（ChP 盐酸环丙沙星）IR（ ChP 硫酸(li sun)奎宁，盐酸环丙沙星）荧光（ ChP 硫酸奎宁/硫酸奎尼丁+ 稀硫酸 蓝色荧光。 盐酸环丙沙星无荧光，可用于区分）硫酸根（SO42- ）反应(fnyng)盐酸根（Cl-）反应(2) 光谱(gungp)特征(3)无机酸盐看教材第二十一页，共六十八页。硫酸

20、硫酸(li sun)奎宁奎宁【鉴别】(1) 取本品约20mg，加水20ml溶解后，分取溶液10ml，加稀硫酸使成酸性，即显蓝色荧光； (2) 取鉴别(1)项剩余的溶液5ml，加溴试液3滴与氨试液1ml ，即显翠绿色； (3) 取鉴别(1)项剩余的溶液5ml，加盐酸(yn sun)使成酸性后，加氯化钡试液1ml，即发生白色沉淀； (4) 本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集488图）一致。硫酸硫酸(li sun)奎尼丁奎尼丁【鉴别】 (1) 取本品约20mg，加水20ml溶解后，分取溶液10ml，加稀硫酸使成酸性，即显蓝色荧光，加几滴盐酸，荧光即消失。 (2) 取上述溶液5ml ，加溴试液

21、1 2 滴后，加氨试液1ml ，即显翠绿色。 (3) 本品的水溶液显硫酸盐的鉴别反应（附录）。 第二十二页，共六十八页。盐酸环丙沙星盐酸环丙沙星【鉴别】(1) TLC法(2)在含量测定项下记录的色谱(s p)图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。(3)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集647图)一致。(4)本品的水溶液显氯化物的鉴别反应(附录)。第二十三页，共六十八页。3.特殊杂质特殊杂质(zzh)检查检查。 。 硫酸奎宁硫酸奎宁(ku nn)中特殊杂质检查：中特殊杂质检查：酸度酸度控制药物中的酸性杂质取本品0.20g，加水20ml溶解后，依法测定(cdng)

22、（附录 H），pH值应为5.7 6.6三氯甲烷三氯甲烷-乙醇中不溶物乙醇中不溶物控制合成过程中引入的无机盐或醇中不溶性杂质取本品2.0g，加三氯甲烷无水乙醇(2:1) 的混合液15ml，在50加热10分钟后，用称定重量的垂熔坩埚滤过，滤渣用上述混合液分5 次洗涤，每次10ml，在105 干燥至恒重，遗留残渣不得过2mg其他金鸡钠碱其他金鸡钠碱控制其它生物碱，结构不明确， TLC 高低浓度法供试液： 10mg/ml稀乙醇溶液 对照液： 50g /ml稀乙醇溶液点样：各5l 展开剂：三氯甲烷丙酮二乙胺(5:4:1.25)显色剂：碘铂酸钾试液规定：供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较，不得

23、更深 第二十四页，共六十八页。第三节第三节 托烷类托烷类药物药物(yow)(yow)的分析的分析托烷类托烷类药物大多是由莨菪烷衍生的氨基醇与不药物大多是由莨菪烷衍生的氨基醇与不同同(b tn)的有机酸缩合成酯的生物碱的有机酸缩合成酯的生物碱CH3ONOOHHO.HBr.3H2OOHOHNOCH32.H2SO4.H2O1.1.典型典型(dinxng)药物基本结构与主要性质药物基本结构与主要性质碱性旋光性水解性硫酸阿托品硫酸阿托品叔N原子碱性较强，与酸成盐无，外消旋酯键，可水解，成莨菪醇和莨菪酸氢溴酸东莨菪氢溴酸东莨菪碱碱叔N原子碱性较强，与酸成盐。有，左旋酯键，可水解第二十五页，共六十八页。(1

24、) 托烷类生物碱的托烷类生物碱的一般一般(ybn)鉴别鉴别2. 鉴别鉴别(jinbi)试验试验托烷类生物碱的一般鉴别试验：取供试品约10mg，加发烟硝酸5滴，置水浴上蒸干，得黄色(hungs)的残渣，放冷，加乙醇23滴湿润，加固体氢氧化钾一小粒，即显深紫色。 结构中的酯键水解，生成莨菪酸，经发烟硝酸加热处理，转变为三硝基衍生物，再与KOH-醇溶液和固体KOH作用，转变为有色的醌型产物，呈深紫色(Vitaili反应)。黄色深紫色CH3ONOOHHOCH2OHCOOH东莨菪碱莨菪酸发烟HNO3O2NNO2NO2CHCH2OHCOOHKOHNO2O2NCHCH2OHNOKO水解第二十六页，共六十八页

25、。(3) 沉淀沉淀(chndin)反应反应可与生物碱沉淀试剂作用阿托品+氯化汞醇黄色；东莨菪碱+氯化汞醇白色复盐 (ChP2010)CH2OHCOOH莨菪酸H2SO4 H2OCH2CCOOHO2CHO臭味(2) 氧化反应氧化反应本类药物水解后生成(shn chn)莨菪酸，在加热条件下，与硫酸和重铬酸钾发生氧化反应，生成(shn chn)具有苦杏仁臭味的苯甲醛。(4) 硫酸盐与溴化物反应硫酸盐与溴化物反应(fnyng)第二十七页，共六十八页。硫酸硫酸(li sun)阿托品阿托品【鉴别】 (1) 本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱(gungp)集487 图）一致。 (2) 本品显托烷生物碱类

26、的鉴别反应（附录）。 (3) 本品的水溶液显硫酸盐的鉴别反应（附录）。 氢溴酸东莨菪碱氢溴酸东莨菪碱【鉴别(jinbi)】(1) 取本品约10mg，加水1ml 溶解后，置分液漏斗中，加氨试液使碱性后，加三氯甲烷5ml，振摇，分取三氯甲烷液，置水浴上蒸 干，残渣中加二氯化汞的乙醇溶液（取二氯化汞2g，加60乙醇使成100ml ）1.5ml，即生成白色沉淀（与阿托品及后马托品的区别）。(2) 本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集288 图）一致。 (3) 本品显托烷生物碱类的鉴别反应（附录）。 (4) 本品的水溶液显溴化物的鉴别反应（附录） 第二十八页，共六十八页。其他生物碱其他生物碱(20

27、05版版) （利用(lyng)其他生物碱碱性弱于阿托品，加氨试液被游离析出，使发生浑浊而检出） 取本品0.25g ，加盐酸溶液(91000)1ml溶解后，用水稀释成15ml，分取5ml，加氨试液2ml ，振摇，不得立即发生浑浊 3. 有关物质有关物质(wzh)检查检查（1）硫酸）硫酸(li sun)阿托品阿托品莨菪碱莨菪碱旋光法 (阿托品无旋光性，莨菪碱为左旋体) 取本品，按干燥品计算，加水制成每1ml中含50mg的溶液，依法测定（附录 E），旋光度不得过0.40有关物质有关物质(2010版版) 用HPLC法检查第二十九页，共六十八页。易氧化物易氧化物主要检查阿扑东莨菪碱及其他含不饱和双键的有

28、机物： 取本品0.15g，加水5ml 溶解(rngji)后，在1520加高锰酸钾滴定液(0.02mol/L) 0.05 ml ，10分钟内红色不得完全消失 从茄科植物中提取东莨菪碱，然后做成氢溴酸盐。在生产和贮藏过程中可能引入的有关物质，通过下列(xili)检查控制：（2）氢溴酸东莨菪碱）氢溴酸东莨菪碱酸度酸度控制酸性(sun xn)杂质。5%水溶液的pH为4.05.5其他生物碱其他生物碱取本品0.10g ，加水2ml 溶解后，分成两等份：一份中加氨试液2 3 滴，不得发生浑浊；另一份中加氢氧化钾试液数滴， 只许发生瞬即消失的类白色浑浊 。原因：其他生物碱碱性弱于东莨菪碱，加氨试液被游离析出，

29、使发生浑浊；水溶液加入KOH试液，析出东莨菪碱，溶液显混浊，但东莨菪碱在碱性条件下水解，生成异东莨菪醇和莨菪酸，前者在水中溶解，后者生成钾盐也溶于水，故发生的混浊瞬即消失。有关物质有关物质(2010版版) 用HPLC法检查第三十页，共六十八页。NSRR21345678910(烃胺)硫氮杂蒽母核。由于R和R不同(b tn)，构成不同(b tn)结构的药物第四节第四节 吩噻嗪类吩噻嗪类药物药物(yow)(yow)的分析的分析1.1. 典型药物的基本结构典型药物的基本结构(jigu)与主要性质与主要性质临床上常用其盐酸盐第三十一页，共六十八页。代表性药物代表性药物 R基团基团 R基团基团盐酸异丙嗪盐

30、酸异丙嗪盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪奋乃静奋乃静癸氟奋乃静癸氟奋乃静盐酸氟奋乃静盐酸氟奋乃静盐酸三氟拉嗪盐酸三氟拉嗪盐酸硫利达嗪盐酸硫利达嗪NCH2CH2CH3SCH3NSRR21345678910第三十二页，共六十八页。本类药物具有(jyu)下列性质：紫外和红外吸收光谱特征氧化呈色与金属(jnsh)离子配合呈色吩噻嗪250220300 nm亚砜砜NSRR21345678910（1）紫外和红外吸收光谱(x shu un p)特征紫外特征吸收有三个吸收峰205nm，254nm(强)，300nm2位和10位上取代基不同，可引起最大吸收峰发生红移或兰移，有时强度发生变化。故可用来对本类药物进行鉴别被氧化，生

31、成砜和亚砜，紫外光谱有明显变化，有4个最大吸收峰，且峰位置发生变化，可利用测定氧化物的量。第三十三页，共六十八页。（2）氧化(ynghu)呈色药物硫酸硝酸H2O2盐酸氯丙嗪红红，渐变淡黄色，渐变淡黄色盐酸异丙嗪樱桃红樱桃红红红，加热溶解溶，加热溶解溶液由红色液由红色橙黄橙黄盐酸奋乃静深红，放置后深红，放置后红红色渐褪色渐褪盐酸氟奋乃静淡红，温热淡红，温热成红褐色成红褐色盐酸三氟拉嗪白色白色 红，加热红，加热后变黄色后变黄色盐酸硫利达嗪蓝色蓝色NSRR21345678910环上硫原子易被氧化成亚砜和砜，遇不同(b tn)氧化剂呈不同(b tn)的颜色 H2SO4，HNO3 ，Br2水， H2O2

32、 ， FeCl3第三十四页，共六十八页。NSR2+PdCl2SNRNSRPd+2未被氧化未被氧化有色有色环上硫原子(yunz)可与金属钯离子形成有色络合物，被氧化的S(砜和亚砜)无此反应。专属性强（3）与金属离子(lz)配合呈色癸氟奋乃静癸氟奋乃静【鉴别】 (2) 取本品约50mg，加甲醇2ml溶解(rngji)后，加0.1%氯化钯溶液3ml，即有沉淀生成，并显红色，再加过量的氯化钯溶液，颜色变深。第三十五页，共六十八页。(1)紫外光谱法（测定(cdng)最大吸收波长处的吸收度或百分吸收系数）(2)与氧化剂或金属钯离子的显色反应(3)分解产物反应 癸氟奋乃静：含氟药物经与碳酸钠、碳酸钾在600

33、C炽灼，分解成氟化物，与茜素锆作用成ZrF62-，游离出茜素，使溶液由红色2. 鉴别鉴别(jinbi)试验试验黄色(hungs)【鉴别】(1)取本品1520mg，加碳酸钠与碳酸钾各约0.1g，混匀，在600C炽灼1520分钟，放冷，加水2ml使溶解，加盐酸溶液(12)酸化，滤过，滤液加茜素锆试液0.5ml，应显黄色第三十六页，共六十八页。盐酸盐酸(yn sun)异丙嗪异丙嗪 【鉴别】 (1) 取本品约5mg ，加硫酸5ml 溶解后，溶液显樱桃(yng to)红色；放置后，色渐变深。 (2) 取本品约0.1g，加水3ml 溶解后，加硝酸1ml ，即生成红色沉淀；加热，沉淀即溶解，溶液由红色转变为

34、橙黄色。(3) 本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集350图）一致。 (4) 本品的水溶液显氯化物的鉴别反应（附录）。 第三十七页，共六十八页。癸氟奋乃静癸氟奋乃静 【鉴别(jinbi)】 (1)取本品1520mg，加碳酸钠与碳酸钾各约0.1g，混匀，在600C炽灼1520分钟，放冷，加水2ml使溶解，加盐酸溶液(12)酸化，滤过，滤液加茜素锆试液0.5ml，应显黄色(2)取本品约50mg，加甲醇2ml溶解后，加0.1%氯化钯溶液3ml，即有沉淀生成，并显红色，再加过量的氯化钯溶液，颜色变深。(3)取本品，加乙醇制成每1ml含10g的溶液，照紫外-可见分光光度法(附录IV A)测定，在2

35、60nm的波长处有最大吸收。(4)本品的红外光吸收图谱与对照的图谱（光谱集280图）一致。 第三十八页，共六十八页。H3CHCCH2O(CH3)2NHSOCl2NaOHHCl, CH3COCH3H3CHCCH2N(CH3)2OHH3CHCCH2N(CH3)2ClHCNCH2H3CH3CCH3+HCCH2H3CN(CH3)2+SHNSNCH3NCH3H3CSNCH3NCH3H3CHCl. B 3. 有关物质有关物质(wzh)检检查查盐酸异丙嗪盐酸异丙嗪中有关(yugun)物质检查合成过程中副产物(异构体)；原料吩噻嗪母核；产品(chnpn)不稳定，氧化、分解产生的杂质(N-去一甲基物，S-氧化物

36、)。TLC法(2005)HPLC法(2010) 异丙嗪异丙嗪产生杂质：产生杂质：H3CHCCH2N(CH3)2ClHCNCH2H3CH3CCH3+H2CCH2H3C+ N(CH3)2SHNSNNCH3H3CH3CA盐酸异丙嗪盐酸异丙嗪第三十九页，共六十八页。薄层板：硅胶GF254 供试液： 10mg/ml的二氯甲烷液对照(duzho)液(1) 0.15 mg/ml的二氯甲烷液(2) 0.05 mg/ml的二氯甲烷液点样：各10l，紫外254nm检测样样 对对1 对对2规定：杂质斑点不得多于3个杂质斑点不得较对照液2深 (0.5%)如有一点(y din)超过，不得深于对照液1 (1.5%)盐酸(

37、yn sun)异丙嗪中有关物质检查：注意注意：异丙嗪遇光不稳定，须在避光条件下操作；溶液临用新制，否则杂质斑点增多 ChP2005 TLC高低浓度对比法 ChP2010 HPLC主成分自身对照法供试液： 0.2mg/ml的0.1mol/L盐酸溶液对照液：0.002 mg/ml的0.1mol/L盐酸溶液C18柱；流动相：水(冰醋酸调节pH值至2.3)-甲醇(55:45)；检测波长：254nm。理论板数：不低于3000；分离度：进样：各20l规定：供试液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积 (1.0%)第四十页，共六十八页。第五节第五节 苯骈二氮杂卓类苯骈二氮杂卓类药物药物

38、(yow)(yow)的分析的分析1.1. 药物药物(yow)基本结构与主要性质基本结构与主要性质1,4-苯骈二氮杂卓类药物是目前临床上应用苯骈二氮杂卓类药物是目前临床上应用(yngyng)最广泛的抗焦虑、抗惊厥药最广泛的抗焦虑、抗惊厥药物理性质见教材物理性质见教材地西泮地西泮NNClOHOH奥沙西泮奥沙西泮氯氮卓氯氮卓氯硝西泮氯硝西泮三唑三唑仑NNClNNH3C阿普唑仑阿普唑仑第四十一页，共六十八页。2、水解性、水解性强酸性强酸性(sun xn)条条件下水解，裸露出件下水解，裸露出芳伯氨基，重氮化芳伯氨基，重氮化-偶合偶合CH2OCH2O氯氮卓 地西泮CNClNCCNClCH3CNHCH3N奥

39、沙西泮奥沙西泮NNClOHOH1、碱性、碱性七元环上的七元环上的N有弱碱性，可有弱碱性，可用非水溶液滴定法测定用非水溶液滴定法测定(cdng)含量含量主要主要(zhyo)化学性质：化学性质：三唑仑三唑仑第四十二页，共六十八页。a 沉淀反应沉淀反应部分该类药物具生物碱性质(xngzh)，可与生物碱沉淀剂反应。氯氮卓的盐酸溶液(91000)遇碘化铋试液生成橙红色沉淀；盐酸氟西泮的水溶液和氯硝西泮的稀盐酸溶液 遇碘化铋钾试液，生成橙红色沉淀(后者放置后，沉淀颜色变深，可相互区别)2. 鉴别鉴别(jinbi)试验试验(1)化学化学(huxu)鉴别法鉴别法b 水解后呈芳伯氨反应水解后呈芳伯氨反应（重氮化

40、-偶合）氯氮卓和奥沙西泮的盐酸溶液(12)缓慢加热煮沸，放冷，加NaNO2和碱性-萘酚，生成橙红色沉淀，后者放置颜色变暗氯氮卓氯氮卓H+NaNO2碱性-萘酚ClNONHOChP2010ChP2010第四十三页，共六十八页。c 硫酸硫酸-荧光荧光(ynggung)反应反应 本类药物溶于硫酸，在紫外光365nm下显不同颜色的荧光。黄绿色地西泮d 分解产物反应分解产物反应本类药物多为有机氯化合物，氧瓶燃烧(rnsho)破坏后显氯化物反应，ChP 2010中用于地西泮的鉴别)稀硫酸中：黄色地西泮(2)UV、IR光谱光谱 多数多数(dush)本类药物用本类药物用UV或或IR进行鉴别进行鉴别UV见教材表见

41、教材表8-10(3)色谱法色谱法HPLC较多。 ChP中，三唑三唑仑 原料药；个别药物制剂的鉴别ChP2010第四十四页，共六十八页。氯氮卓氯氮卓 【鉴别】 (1) 取本品约10mg，加盐酸溶液(91000)10ml 溶解后，加碘化铋钾试液1 滴，即生成橙红色沉淀。 (2) 取本品，加盐酸溶液(91000) 制成每1ml 中含7g的溶液，照紫外-可见分光光度法（附录 A）测定，在245nm与308nm 的波长处有最大吸收(xshu)。 (3) 本品的红外吸收图谱应与对照品的图谱一致(附录IV C)(4) 取本品约10mg，加盐酸溶液(12)15ml，缓缓煮沸15分钟，放冷；溶液显芳香第一胺类的

42、鉴别反应（附录）。 第四十五页，共六十八页。奥沙西泮奥沙西泮 【鉴别】 (1) 取本品约10mg，加盐酸溶液(12)15ml，缓缓(hun hun)煮沸，置冰水中冷却，加亚硝酸钠试液4ml，用水稀释成20ml，再置冰浴中，10分钟后，滴加碱性- 萘酚试液，即产生橙红色沉淀，放置色渐变暗。 (2) 取本品，加乙醇制成每1ml 中含10g 的溶液，照紫外-可见分光光度法（附录 A）测定，在229nm的波长处有最大吸收，在315nm的波长处有较弱的最大吸收。(3) 本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集75图）一致。 第四十六页，共六十八页。 【鉴别】 (1) 取本品约10mg，加硫酸3ml，

43、振摇使溶解，在紫外光灯(365nm) 下检视，显黄绿色荧光。 (2)取本品，加0.5 硫酸的甲醇溶液制成每1ml 中含5g的溶液，照紫外-可见分光光度法（附录 A）测定，在242nm、284nm与366nm 的波长处有最大吸收；在242nm波长处的吸光度约为0.51，在284nm 波长处的吸光度约为0.23。 (3) 本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集138 图）一致。 (4)取本品20mg，用氧瓶燃烧法（附录 C）进行有机破坏，以5氢氧化钠溶液5ml 为吸收液，燃烧完全(wnqun)后，用稀硝酸酸化，并缓缓煮沸2 分钟，溶液显氯化物的鉴别反应（附录）。 地西泮地西泮第四十七页，共六十

44、八页。【鉴别】(1) 取本品，加无水乙醇制成每1ml 中含5g的溶液，照紫外-可见分光光度法（附录 A）测定(cdng)，在221nm 的波长处有最大吸收。(2)在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。 (3) 本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集586 图）一致。 三唑仑三唑仑第四十八页，共六十八页。3.有关有关(yugun)物质检物质检查查生产和贮藏过程中引入的中间体，副产物(chnw)，分解产物(chnw)等有关物质国内外药典多采用(ciyng)色谱法检查地西泮，HPLC法 HPLC法奥沙西泮，TLC法 HPLC法氯硝西泮， TLC法

45、 HPLC法阿普唑仑， TLC法 HPLC法三唑仑， GC法 HPLC法氯氮卓，仅以“酸性溶液的澄清度”检查中间体 HPLC法ChP中所用检查方法：2005版 2010版第四十九页，共六十八页。HPLC法法（异烟肼、尼莫地平、盐酸环丙沙星、氧氟沙星、氢溴酸东莨菪碱、三唑仑原料药，制剂(zhj)，体液）第六节第六节 含量含量(hnling)(hnling)测测定定非水溶液滴定法非水溶液滴定法（尼可刹米、硫酸奎尼丁、硫酸奎宁、磷酸(ln sun)氯喹、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品、盐酸氯丙嗪、奋乃静、癸氟奋乃静、盐酸三氟拉嗪、盐酸硫利达嗪、地西泮、氯硝西泮、氯氮卓原料药）氧化还原滴定法氧化还原滴定法

46、铈量法铈量法（硝苯地平，尼群地平原料药）溴酸钾法溴酸钾法（注射用异烟肼）酸性染料比色法酸性染料比色法紫外分光光度法紫外分光光度法（奥沙西泮原料药，其它药物制剂）第五十页，共六十八页。1. 非水溶液滴定法非水溶液滴定法是在非水溶剂中进行的酸碱滴定测定法测定有机碱及其氢卤酸盐、磷酸盐、硫酸盐的含量(hnling)碱量法测定有机酸的碱金属盐药物，某些有机弱酸的含量酸量法非水溶剂(rngj)的种类：酸性溶剂：有机弱碱在酸性溶剂中可显著增强其相对碱度。 冰醋酸碱性溶剂：有机弱酸在碱性溶剂中可显著增强其相对酸度。 DMF两性(lingxng)溶剂：兼有酸碱两种性能 甲醇惰性溶剂：无酸碱性 三氯甲烷，丙酮等

47、第五十一页，共六十八页。HClO4溶液(rngy)常用(chn yn)溶剂：常用(chn yn)指示剂： 冰醋酸，醋酐常用滴定剂：大部分用结晶紫或 电位滴定法非水溶液滴定法测定杂环类药物的含量：非水溶液滴定法测定杂环类药物的含量：杂环类药物碱性弱，直接用标准酸滴定，突跃不明显，终点难以观察。在非水溶剂冰醋酸中，在水溶液中的Kb10-10，都能被冰醋酸均化到溶剂醋酸根水平，相对碱度显著增强，从而能用酸滴定液顺利测定含量Kb：碱的解离常数第五十二页，共六十八页。(1) 基本原理：基本原理：若滴定的是游离(yul)碱，直接与滴定液高氯酸反应。若滴定的是游离碱的盐，实际是一个置换滴定：强酸(qin s

48、un)高氯酸置换出与有机弱碱结合的较弱的酸(HA)。(HA的酸性是相对于高氯酸而言是较弱的)BH + A- + HClO4 BH + ClO4- + HA被置换出的较弱的酸HA的酸性强弱不同，对滴定反应(fnyng)的影响也不同。酸性较强，反应不能定量完成，需采取措施，降低或除去HA的酸性(2) 一般方法：一般方法：除另有规定外，精密称取供试品适量约消耗高氯酸滴定液(0.1mol/L)8ml，加冰醋酸1030ml使溶解(必要时可温热，放冷)，加各品种项下规定的指示液12滴或以电位法指示终点，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定。并将滴定结果用空白试验校正。第五十三页，共六十八页。主要用于Kb

49、10-8的有机弱碱性药物及其盐, 对于不同碱性的杂环类药物只有选择合适的溶剂和指示终点方法(fngf)才能获得满意的滴定结果。一般：杂环类药物Kb合适的溶剂10-8 10-10冰醋酸10-10 10-12冰醋酸-醋酐10-12醋酐此外，在冰醋酸中加入不同(b tn)量甲酸也能使滴定突跃明显增大。(3)讨论讨论(toln)：Kb10-10，在冰醋酸中没有足以辨认的滴定突跃，不能滴定。在冰醋酸中加入不同量的醋酐，随着醋酐量的不断增加，甚至以醋酐为溶剂，由于醋酐解离生成的醋酐合乙酰离子CH3CO+ (CH3CO)2O比醋酸合质子H+CH3COOH的酸性更强，更有利于碱性药物的碱性增强，使实跃显著增大

50、，从而获得满意的滴定结果。适用范围适用范围第五十四页，共六十八页。lHA在冰醋酸中的酸性强弱如下： 高氯酸氢溴酸硫酸盐酸(yn sun)硫酸氢根硝酸磷酸有机酸磷酸、有机酸无需处理，直接滴定H2SO4生物碱的硫酸盐通常为2分子(fnz)生物碱与1分子硫酸成盐,在非水介质中，只能滴定至HSO-4 （注意摩尔比摩尔比）HNO3 会氧化指示剂，妨碍终点观察，改用电位法指示终点酸根酸根(sungn)的影响的影响非水介质中，高氯酸的酸性最强，故有机弱碱的盐均用高氯酸滴定。若置换出的HA酸性较强，反应不能进行到底，不能定量完成，如氢卤酸盐。l采取的措施采取的措施：HX加定量的 HgAc2，生成在冰醋酸中难解