右旋雷贝拉唑钠非临床试验草案.doc

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1、精品文档，仅供学习与交流，如有侵权请联系网站删除右旋雷贝拉唑钠（5mg片剂）非临床试验草案一、概述雷贝拉唑包括左旋和右旋两种光学异构体，目前市场上所使用的活性成分为两种光学异构体的消旋混合物。但是实验表明雷贝拉唑右旋异构体的药理作用要明显强与左旋异构体及其消旋体。其右旋异构体最低有效剂量较消旋体小，代谢半衰期长，可以明显提高疗效和降低毒副反应的。右旋雷贝拉唑钠是由印度EMCURE医药公司首家研发的新型质子泵抑制剂。目前，该产品已经在欧美上市，我国目前尚未有售。公司目前以3.1类新药来申报SFDA。由于该药的相关药理毒理的相关资料没有在网上公开，所以在申报时需要提交非临床研究的相关试验资料。二、

2、试验项目经过多方和国内相关的GLP安评中心沟通，确定该药主要需要进行以下四个项目：一般药理安全试验；药代对比试验，急性毒性试验以及长期毒性试验。1、一般药理安全试验一般药理主要是进行中枢神经系统；心血管系统；呼吸系统方面的安全试验，但是因为右旋雷贝拉唑钠是治疗胃病的试验，所以还需补充以下安全试验：泌尿/肾脏系统；自主神经系统；胃肠系统（观察药物对胃肠系统的影响，如胃液分泌量和pH、胃肠损伤、胆汁分泌、体内转运时间、体外回肠收缩等指标的测定。） 2、药代动力学试验1. 建立分析方法。 2. 血药浓度经时变化: *单剂量给药试验。*多剂量给药试验等。3. 药物吸收试验。 4. 蛋白结合率: 求结合

3、型/非结合型药物比值。 5. 组织分布试验。6. 排泄试验: 药物从尿、粪便和胆汁排泄。 该药物主要是通过对比消旋体，左旋体和右旋体在动物体内的血药浓度经时变化，药物吸收的情况，组织分布以及排泄的试验，以说明右旋体在动物体内的稳定性，是否在体内转化，代谢排泄的相关情况。3、长毒试验长期毒性是观察连续反复给药时动物出现的毒性反应，试验观察时间为临床使用期的2倍以上。主要目的为将来给人使用时提供参考用量。一般用鼠也有时用犬，分2-3个剂量组，定时观察动物的一般体征，体重，尿，便，血液学及肝肾功能测定等。实验结束要处死一半动物解剖作病理组织学检查，2周以后处死另一半动物作病理组织学检查，以观察中毒反

4、应的可逆性或恢复程度。该项目主要是针对消旋体，左旋体和右旋体化合物，进行对比的大鼠以及犬的长期毒性试验，由于右旋雷贝拉唑钠的药效较好，所以建议同时进行毒代动力学的对比试验。4、急毒试验急性毒性试验是指一次或24小时每多次染毒的试验，是毒性研究的第一步。要求采用啮齿类或非啮齿类两种动物。通常为小鼠或大鼠采用经口、吸入或经皮染毒途径。急性毒性试验主要测定半数致死量（浓度），观察急性中毒表现，经皮肤吸收能力以及对皮肤、粘膜和眼有无局部刺激作用等，以提供受试物质的急性毒性资料，确定毒作用方式、中毒反应，并为亚急性和慢性毒性试验的观察指标及剂量分组提供参考。 该项目主要是针对消旋体，左旋体，右旋体，对比

5、小鼠以及犬服用该药的急性毒性试验。三、拟选定基地以及报价：1) 基地选择一般药理实验项目比较多，包括神经系统，心血管系统，呼吸系统，泌尿/肾脏系统；自主神经系统；胃肠系统；所以选择试验项目比较重要。建议选择比较专业性强的合作单位比较好。药代试验主要是消旋体和右旋以及左旋的对比药代试验，试验项目不是很多，时间也较短，但是该实验难度比较大，能做的单位不是很多，所以也需要经验实力比较强的中心来承接，根据上述考虑该两个试验可以放在一家安评中心进行试验来进行。2) 报价：所选实验动物可以是豚鼠，犬和猴子，所选动物不一样报价也不一样；l 一般安全药理实验费用大概在24-26万之间，时间大概是2-3个月，其

6、中山东大学和山东医工院的报价较低在14-16万之间。l 药代对比试验费用大概在20-90万之间不等，根据需要进行的试验项目来进一步确定，时间大概也是2-3个月。通过各方面考虑以及沟通，我认为一般药理实验和药代对比试验可以在以下两家单位选择进行：a) 江苏鼎泰公司 一般安全药理实验（含与消旋体对照组） 报价：25万药代对比试验：方案（1）犬比较药代动力学（雷贝拉唑钠、左旋雷贝拉唑钠、右旋雷贝拉唑钠进行对比研究，判断上述三者在体内的代谢过程。） 报价：23万。方案（2）大鼠、犬药代动力学全套试验（按照申报要求）报价：55万左右。（根据贵方现有资料情况而定。）b) 北京协和建昊医药一般安全药理实验小

7、鼠+Bragle犬报价：2+22万药代对比试验大鼠+Bragle犬报价：50+40万c) 上海益诺斯生物技术公司：三个化合物的血效浓度分析以及动物体内原型药分析试验动物：猴子，时间：2-3个月报价：85万l 急性毒性试验费用大概在12万左右l 长期毒性试验：鼠试验大概在30万左右，比格犬试验大概在40万左右，总共费用大概在85万左右。急性毒性试验和长期毒性试验都是比较常规的试验，难度不大，时间较长，时间大概在6个月左右。所以需要考虑到所承接中心进行该项目所需时间，可以考虑以下能马上开展工作的安评中心，建议在以下两家单位中来选择：四川天然药物研究所 急性毒性试验 豚鼠 报价：1.5万，犬 未给出

8、报价长期毒性试验 大鼠 报价：28万 犬 未给出报价江苏省药物研究所（江苏省药物安全性评价中心）急性毒性试验 豚鼠2万，犬5万（增加一个对照组鼠0.5万；犬2万）长期毒性试验 大鼠6个月36万，犬48万（增加一个对照组鼠6万，犬8万）4 药效试验关于药效方面的试验是否需要进行，可以在进行以上这些必需试验的时候，可以进一步咨询相关的专家。四、拟执行该方案的流程：1、调研筛选安评中心，实地考察中心，签订合作协议草案2、对比确定各个安评中心的情况，签订合作协议草案3、与研究中心协商确定试验方案、计算并提供试验样品 4、督促监查试验进度及质量、完成试验，收集数据、总结完成安评报告【精品文档】第 8 页

9、一般药理研究药代对比研究急毒试验长毒试验药效对比研究江苏鼎泰一般药理学实验资料及文献资料（即安全性药理25万）（内含消旋体一组）（1）犬比较药代动力学（雷贝拉唑钠、左旋雷贝拉唑钠、右旋雷贝拉唑钠进行对比研究，判断上述三者在体内的代谢过程。）23万。或者，（2）大鼠、犬药代动力学全套试验（按照申报要求）55万左右。（根据贵方现有资料情况而定。）急性毒性实验资料及文献小鼠（一个途径给药）、大鼠和犬三个急毒试验12万长期毒性试验资料及文献资料（支持III期临床和生产）（1）啮齿类 （大鼠）13周长毒（含2周剂量探索试验）35万（内含消旋体一组）（2）非啮齿类 （比格犬） 26周长毒（含2-4周剂量探

10、索试验）50万（内含消旋体一组）四川天然药物研究所急性毒性试验 4周 1.5万 小鼠长期毒性试验（大鼠6个月）28万对大鼠胃酸分泌及胃蛋白酶活性的影响对比试验 3周 1.5万； 对利血平胃溃疡模型的影响对比实验 3周 1.5万对消炎痛胃溃疡模型的影响对比实验 3周 1.5万；对乙酸性胃溃疡模型溃疡愈合的影响对比实验 6周 2.5万；山东大学（新药评价中心药物安全性评价实验室）药理14万，药代比较14万急毒大鼠1.5万，犬6万；长毒大鼠22万，犬30万；山东省医药工业研究所（药物安全性评价中心）药理15万；药代只能做排泄部分，费用大概60万，要是进行对照的话，费用是150万。代谢这部分内容比较难

11、，没法做，建议找比较有实力的单位来进行急毒小鼠2万犬10万（包括对照）长毒大鼠32万，犬55万；药效25-30万，江苏省药物研究所（江苏省药物安全性评价中心）一般药理正常组别16万，增加一个对照组4万急毒鼠2万，犬5万（增加一个对照组鼠0.5万；犬2万）长毒大鼠6个月36万，犬48万（增加一个对照组鼠6万，犬8万）上海益诺斯生物技术公司三个化合物的血效浓度分析以及动物体内原型药分析，猴子，2-3个月，85万毒代试验比较特殊，需收取费用进行试验设计北京协和建昊医药技术开发有限责任公司小鼠+Bragle犬：2+22万大鼠+Bragle犬：50+40万小鼠+Bragle犬：1+8万大鼠+Bragle

12、犬：30+55万公司名称联系方式联系人E-mail江苏鼎泰025-58619003刘丹liudan北京昭衍新药研究中心010-67869966-1041陈振华chenzhenhuajoin-北京协和建昊医药技术开发有限责任公司01083169349王爱平主任wangaiping山东大学（新药评价中心药物安全性评价实验室）0531-88380319；13854165446方老师山东省医药工业研究所（药物安全性评价中心）13065021182马主任江苏省药物研究所（江苏省药物安全性评价中心）025-83285290乔红群老师qiaohongqun上海益诺思生物技术公司021-50800333-208蒋霞老师xjiang