2022年2022年骨桥蛋白与肝脏发育_肝再生及肝脏疾病 .pdf

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1、 464 生命的化学 年 卷 期，（）文章编号：（）03 0464-05骨桥蛋白与肝脏发育、肝再生及肝脏疾病王改平，徐存拴，河南师范大学生命科学学院，新乡；河南省 科技部共建细胞分化调控重点实验室，新乡摘要 ：骨桥蛋白（ ， ） 是一种分泌型磷酸化糖蛋白，结构上与多种胞外基质蛋白相似，功能上具有细胞 因 子 的 特 点 ， 在 多 种 生 理 、病 理 过 程 中 发 挥 重 要 作 用 。在 肝 中 ， 它 可 能 参 与 肝 脏 发 育 和 肝 再 生 ， 并 与 急 性 肝 炎 、脂肪性肝炎、肝纤维化及肝癌等疾病的发生、发展密切相关。本文综述了 在肝脏发育、肝再生和肝脏疾病等中 的 作

2、用 研 究 进 展 ， 为 开 展 在 促进 肝 再 生 及 肝 脏 疾 病 诊 断 、治 疗 方 面 的 应 用 提 供 重 要 理 论 基 础 。关 键 词 ： 骨 桥 蛋 白； 肝 脏 发 育； 肝 再 生； 肝 脏 疾 病中图分类号： ；收稿日期： 计划前期研究专项（）资助作者简介：王改平（），女，博士生，：；徐存拴（），男，博士，教授，博士生导师，通讯作者，：； 骨桥蛋白（，），又称分泌磷蛋白（，），早期细胞活化因子（，）等，是一种带负电荷的分泌型磷酸化糖蛋白，年 发现了该蛋白质， 年从骨基质中分离出该蛋白质。分布于骨、肾、肺、肝、脑、乳腺、胰腺和胃肠道等器官，也能为多种类型细胞，如

3、骨细胞、成骨细胞、破骨细胞、软骨细胞、神经细胞、上皮细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞、活化的淋巴细胞、巨噬细胞和杀伤细胞及多种肿瘤细胞所表达，并可在多种体液，如血液、尿液、乳汁、精液及胆汁中检测出。 在肿瘤发生、炎症反应、免疫反应、骨重建、肾结石形成、血管发生及钙化、细胞凋亡等中的作用已有较多研究。本文将简要介绍 与肝脏发育、肝再生及肝脏疾病的关系。的结构不同种属 的分子结构有相似性，通常含有信号肽序列、 个连续 序列、 结构域、 1 1结合结构域和肝素结合结构域。的中部区域对多种蛋白酶尤其是凝血酶高度敏感，常被从此处切成两段。 端包括 和 结构域。结构域结合 3、 1、 1、 1和 5等整合素

4、，（人）和结构域（大鼠和小鼠）结合 1和 1整合素。 的端结合。也有人认为 末端也能结合 ，说明上可能有多个 结合区域。中也含有谷氨酰胺转移酶、肝素、羟基磷灰石和钙离子等的结合域。研究表明， 可通过谷氨酰胺转移酶横向交叉形成多聚体。基因具有一定的多态性，但其端、端以及含 序列的 个氨基酸区域高度保守。 的启动子包含 盒、反向 盒、盒及 联蛋白（ ）、和等多种转录因子结合序列。与肝脏发育目前，有关 与肝脏发育关系的报道尚较少。等研究表明，人胎肝中具有高增殖活性的细胞表达 ，由此推测 可能与胎肝发育有关。等发现 能与 、及 等作用，促进肝芽周围胞外基质降解及肝母细胞的迁移和粘附，起到调节肝芽生长、

5、启动肝脏发育的作用。与肝再生等通过研究卵圆细胞分化为肝细胞时的名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 1 页，共 5 页 - - - - - - - - - 465 生命的化学 年 卷 期，（）小综述基因表达情况发现：喂饲 乙酰氨基芴加 肝切除方法处理的大鼠肝有包括 在内的 种基因表达明显上调，推测 与卵圆细胞分化密切相关。等后来又发现 不仅在急性肝功能衰竭的肝脏炎症细胞中表达，而且在再生肝细胞和胆小管中也有表达，因此推测通过诱导卵圆细胞活化而在肝再生中发挥作用。徐存拴研究组

6、用芯片检测 在大鼠再生肝细胞、库普弗细胞、陷窝细胞、树突状细胞、窦内皮细胞和卵圆细胞中的表达动态发现，它在部分肝切除后小时开始表达，并在小时达到表达高峰，最高可达对照的 倍。说明 与再生肝的肝细胞、库普弗细胞、陷窝细胞、树突状细胞、窦内皮细胞和卵圆细胞密切相关。与肝病与急性肝炎在急性肝炎中， 的表达水平是肝脏炎症程度的重要指标。刀豆球蛋白 （，）诱导的肝炎是常用的研究肝炎模型，其中，自然杀伤（，）细胞是主要的细胞亚群。诱导后， 分泌 ，后者被凝血酶剪切后，成为剪切型 。它作用于 、中性粒细胞上的 1 和 1 整合素受体激活和中性粒细胞，并触发中性粒细胞浸润，加剧肝损伤。及 缺陷鼠能抵抗 诱导的

7、肝炎，用 特异性抗体进行中和也能减轻肝脏炎症 。用尾静脉液压转基因技术给予，下调表达水平后，肝损伤也有所减轻 ，而将 基因转到诱导大鼠的肝脏后，肝脏大片坏死，单核细胞浸润严重。另外，多配体蛋白聚糖 能掩盖 的凝血酶裂解位点和整合素结合位点。所以多配体蛋白聚糖 缺陷鼠对 诱导后的肝损伤更敏感，而注射多配体蛋白聚糖 能使小鼠免于肝损伤。因此，多配体蛋白聚糖 能够抑制 的作用，可能成为治疗肝炎的新靶点。与酒精性脂肪性肝炎酒精性脂肪性肝炎（，）在组织病理上表现为肝细胞脂肪变性，炎症细胞（主要是中性粒细胞）浸润，肝实质组织受损。高酒精流食喂养 周加 注射诱导的 大鼠 模型中，剪切型 表达水平的增高与中性

8、粒细胞浸润及肝损伤显著相关。一般认为此模型中的由肝细胞、巨噬细胞和胆管上皮产生，并且是剪切型 中的 结构域介导的 1 和 1 整合素信号通路介导了 模型中肝中性粒细胞浸润和肝损伤，但具体机理不清。进一步研究发现雌鼠中肝损伤比雄性上调 倍，肝中性粒细胞坏死区域出现得要比雄性早，并且含量也显著比雄性多。作者推测是 在肝内的高表达导致了雌鼠中高且早的肝中性粒细胞浸润，最终使得雌性对 更敏感。 最近发现雌二醇（，）在低浓度时可以下调 和蛋白质含量，因此 对肝脏似乎起保护作用，但是随着 量的加大这种保护作用却消失。因此，研究清楚在雌性大鼠中的上下游调控途径对了解两性对 敏感程度不同有重要的意义。与非酒精

9、性脂肪性肝炎非酒精性脂肪性肝炎（ ， ）从简单的脂肪聚集起始，最终可以发展成为肝纤维化、肝硬化等肝脏的终末期病变，以脂肪浸润、肝细胞损害、炎症和纤维化为其特征。给小鼠喂饲蛋氨酸胆碱缺乏（，）饮食可作为诱导 的实验模型。小鼠给予饮食后， 蛋白在诱导初期即表达上调， 水平的显著上调发生在诱导后第和第 周，而对照组只有少量的 表达；与 饮食鼠相比， -/- 饮食鼠 水平较低，肝脏炎症和肝纤维化也明显减轻。以上说明在 发病中有极其重要的作用。 给予肥胖的糖尿病（）鼠以饮食时，发现 鼠中 、 、 、 胶原蛋白、 短型瘦素受体（，）的表达明显增加，且与 蛋白质水平平行增加，表明对启动肝损伤及肝纤维化的信号

10、转导有重要作用。等进一步用 培养基培养肝细胞时发现 可能只参与促肝细胞 释放，即只与肝损伤有关，而与脂肪变性无关。 等在非酒精性脂肪肝纤维化模型中发现 急剧上调，进一步证明了 在 向纤维化发展中的作用。与肝纤维化在酒精性肝纤维化大鼠模型中，模型组从第周开始中央静脉和邻近肝窦内皮细胞中 的表达名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 2 页，共 5 页 - - - - - - - - - 466 生命的化学 年 卷 期，（）即显著上调，并与胶原纤维面积明显呈正相关 。和胆管结扎诱

11、导的肝纤维化模型组大鼠较对照组 表达增高，且定位在肝巨噬细胞中。肝星形细胞（，）的激活是肝纤维化形成的中心环节。在 诱导的肝纤维化模型及培养的活化中都高表达，可能的上调表达是活化的一个关键通路。等研究就发现肝细胞和巨噬细胞产生的激活了 ，从而导致了肝窦及窦周隙的纤维化。在胆管闭锁导致的肝纤维化中， 的表达受 和 的调控，它主要在坏死区域的库普弗和星形细胞中异常高表达，诱导增殖和迁移，。因此， 可能通过影响 的活化，促进胶原、 和细胞因子表达而参与肝纤维化。与肝癌研究表明， 肝癌（，）患者血清中高水平的与肝功下降呈正相关；免疫染色也显示 的过表达与肝癌细胞向中央静脉和淋巴管的浸润呈强烈正相关，却

12、与存活率呈负相关性。说明可能是个很好的分子诊断标记物。临床上开始根据和 、和或整合素等及其相关分子的表达来综合判断、评估 的预后及复发，。对 的 的表达调控及其参与的信号通路研究较多。等发现，信号通路调控 的 表达。等研究表明， 还是异常 信号通路的转录靶点，肿瘤抑制因子的变异也是 和蛋白质表达上调的前提条件。肿瘤抑制因子的异位表达能显著抑制 的转录和表达，而导致的 下调能增强 的表达，促进 细胞的转移能力。在乙肝病毒导致的 中， 所在染色体的扩增显示 的表达上调部分是由于其基因拷贝数的增多。等研究发现 介导 的胞外剪切而产生的特定结构域对肿瘤细胞的侵袭和转移至关重要。目前的稳定性成为介导肝癌

13、转移的新的调控方式，等发现翻译延伸因子 能结合 的 非编码区从而调控 的半寿期及稳定性。在其参与的信号通路研究中，等发现 可能通过 和 通路及 的激活在肝癌的转移和生长中发挥重要作用。因此人们期望通过下调 的表达从而抑制肝癌转移。来自不同实验室的和 等 分别用 技术抑制人肝癌细胞中 和蛋白质水平的表达，并都发现癌细胞的侵袭和转移能力明显受到抑制。 等发现巨噬细胞来源的 可以补偿人肝癌细胞中由于敲除引起的 下调，并恢复它们的转移潜力。另外，阻断 信号通路、抑制结构域的产生和降低 的稳定性都可能成为治疗 的靶点。结语本文简要总结了 与肝脏发育、肝再生、急性肝炎、脂肪性肝炎、肝纤维化及肝癌等发生、发

14、展的相关性，为进一步研究此分子提供了新的方向和思路。今后应重点围绕 在肝脏发育和肝再生中的作用、 信号转导通路与各种肝脏疾病发生的关系、 对肝脏不同细胞的作用、寻求下调表达、阻断其信号转导的靶位点以治疗肝脏疾病的方法等进行深入研究。参考文献 ， ， ， ，： R：，： ，： ，： ，： ，： ，： ：，： ，：名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 3 页，共 5 页 - - - - - - - - - 467 生命的化学 年 卷 期，（）小综述，：，：，：，：（）：，： ，

15、：，：（），：， ，：， ，：，：刘萍等 大鼠非酒精性脂肪性肝纤维化形成过程中骨桥蛋白的表达及其意义中华肝脏病杂志，：陈宏辉等 骨调素在酒精性肝纤维化中的表达胃肠病学和肝病学杂志，：，：，：， ，：，：，：，：，：，：，：，：，：，：，：，：， ，：，：，：朱晓群等 特异性小干扰性降低骨桥蛋白基因表达对肝癌细胞侵袭性的影响中华肿瘤杂志，：名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 4 页，共 5 页 - - - - - - - - - 468 生命的化学 年 卷 期，（）林帆等

16、骨桥蛋白基因沉默对肝癌侵袭转移的抑制作用中华肝脏病杂志，：Roles of osteopontin in liver development, regeneration and liver diseasesGai-Ping Wang1,2, Cun-Shuan Xu1,21College of Life Science, Henan Normal University, Xinxiang 453007, China;2 Province-Ministry Co-construction Key Laboratory for Cell Differentiation Regulation, Xi

17、nxiang 453007, ChinaAbstract Osteopontin (OPN) is a highly modified secretory glycol-phosphoprotein. It is structurally similar to a variety ofmatrix proteins, and shares the functional properties of cytokines and is involved in diverse physiological and pathologicalprocesses. Recent evidence indica

18、tes that OPN may be involved in liver development and regeneration and is closely relatedwith liver diseases, such as acute hepatitis, alcoholic or nonalcoholic steatohepatitis, liver fibrosis, and hepatocellular carcinoma.Here we reviewed research progress of the complex roles of OPN in liver devel

19、opment, regeneration and liver diseases, and laidan important theoretical foundation for application of OPN in promotion of liver regeneration and diagnosis, treatment ofliver diseases.Key words osteopontin; liver development; liver regeneration; liver disease，：名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 5 页，共 5 页 - - - - - - - - -