p53基因治疗口腔癌的研究进展.pdf

《p53基因治疗口腔癌的研究进展.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《p53基因治疗口腔癌的研究进展.pdf（4页珍藏版）》请在得力文库 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、史堡旦膣匿堂盘查!生!旦筮!鲞笠!塑堡地!坐!：!P!里!竺!：Y!：!：盟!p53基因治疗口腔癌的研究进展刘三霞胡敏口腔癌是最常见的恶性肿瘤之一，发病率居全身恶性肿瘤第六位，局部复发率高，预后较差，超过半数的晚期口腔癌患者生存不足1年。目前口腔癌的治疗是手术完整切除，辅以放化疗。然而对于中晚期患者，治疗的有效性非常有限。近年来，利用p53基因治疗恶性肿瘤成为中晚期肿瘤患者继手术、放疗、化疗之后的又一重要的治疗途径，也日益受到研究者的关注。一、p53基因与口腔癌关系的研究野生型p53基因(wtp53)为抑癌基因，是正常细胞生长增殖的负调节信号。当p53的结构与功能发生改变就失去了细胞增殖的负调

2、节作用，同时产生使细胞增殖的信息。突变型p53不仅失去了wtp53的抑癌作用，而且具有癌基因的功能。人类肿瘤中50以上存在p53基因的异常怛J。研究证实p53基因是口腔癌中最常见的突变基因之一，3376的口腔癌存在p53基因异常_3j。正常口腔黏膜、重度卜皮异常增生、鳞状细胞癌的异常p53蛋白表达阳性率依次递增，低分化鳞状细胞癌及晚期口腔癌中p53表达率及表达强度较高分化、早期口腔癌高，淋巴结转移率p53蛋白阳性组较阴性组明显增高，说明p53基因异常与口腔肿瘤的发生、肿瘤细胞的分化及恶性程度密切相关。44l。有学者认为p53的表达可以作为预测口腔黏膜白斑等癌前病变向恶性转变的标志物，头颈部鳞状

3、细胞癌前沿组织中p53基因突变是肿瘤局部复发的预示因子。71。二、复制缺陷型重组腺病毒介导的p53基因治疗口腔癌的临床研究复制缺陷型重组腺病毒介导的p53基因治疗药物有美国研究开发的重组腺病毒p53(advexin p53，Adp53)和我国研究开发的重组人p53腺病毒注射液(rAdp53)。两者基本结构相同，均为E1基因缺失的携带wtp53的5型腺病毒；不同的是前者以巨细胞病毒为启动子，后者以肉瘤病毒为启动子。自1995年美国食品及药物管理局(Food and DrugAdministration，FDA)批准用Adp53治疗肺癌和头颈肿瘤两个临床试验方案以来，至今欧美多国已在头颈癌、肺癌、

4、肝癌、卵巢癌、膀胱癌、子宫癌、前列腺癌等领域开展Adp53的临床试验。现已有超过60个I期临床试验应用Adp53DOI：103760cmajissn1002-0098201209016作者单位：100853北京，解放军总医院口腔颌面外科通信作者：胡敏，Email：humin48vip163coin，电话：010-66938117569综述治疗各种恶性肿瘤。国内经国家药品监督管理局批准，自1999年应用rAdp53注射液首先对中晚期喉癌患者进行I期临床试验以来，已陆续对鼻咽癌、非小细胞性肺癌、胃癌、宫颈癌、脑胶质瘤等进行了临床研究。国外对Adp53在口腔癌方面的研究已纳入头颈癌临床研究范畴，国内

5、对rAdp53在口腔癌方面的研究近年也陆续开展起来。国外头颈部鳞状细胞癌Adp53 I期临床试验在多个临床中心、近千人中进行，主要通过瘤内多点注射(少量通过静脉给药)，并与放化疗联合应用。结果表明，Adp53瘤内注射或全身应用治疗复发性头颈部鳞状细胞癌安全有效，转染导入的正常p53具有选择性杀灭肿瘤细胞的能力，对正常组织无毒性作用；最常见的不良反应是发热和注射部位疼痛，两者均可控、有自限性。8。2003年FDA认定Adp53可使复发性不可手术切除的头颈部鳞状细胞癌患者延长生存时间、推迟疾病进展时间olo。口腔鳞状细胞癌局部复发率高、生存期短，主要原因之一是经过手术、放疗、化疗或三者的综合治疗后

6、还残存显微镜下才可见的微小肿瘤灶。甚至肿瘤切缘经过病理检查证实“正常”的组织可能还存在分子水平的异常，这些均可导致肿瘤复发。1“o。Day等2。认为手术切除肿瘤后，肿瘤切缘p53异常患者复发和死亡的概率较p53正常患者大。因此，应用Adp53作为手术的辅助治疗可有效降低复发率。有研究组在可手术切除的晚期口腔癌的Adp53临床试验中，术中给予Adp53治疗，术后联合放化疗，此试验证实了手术时利用Adp53抑制残存肿瘤细胞，并联合放化疗治疗的可行性、安全性和有效性。8。Adp53用药途径主要是瘤内注射并结合放疗或化疗，疗效肯定，而静脉注射结合化疗疗效尚不能确定，选择性动脉灌注极少开展。有研究者认为

7、VI腔组织具有起自颈外动脉系统的精确血管分布，采用逆行性颞浅动脉插管(选择性动脉灌注)可以选择性地将Adp53推注至舌动脉、颌外动脉及颌内动脉，使肿瘤床局部获得较高的药物浓度。李一等。1引对拒绝手术治疗的20例晚期口腔癌患者采用选择性动脉灌注法进行p53基因联合化学药物冶疗，随访约2年，结果显示p53基因联合化疗的晚期口腔癌患者完全有效率、总体存活率均较单纯基因治疗和单纯化疗的患者明显偏高。最常见的有关Adp53不良反应是轻中度暂时性流感样症状(主要包括发热、疲倦、腹泻和寒战)。此外，国内学者利用Adp53联合放化疗治疗口腔癌取得较好疗效。141，Adp53在口腔癌方面的临床研究较少，临床应用

8、效果有待多中心、大样本量的临床观察证实。万方数据570 生堡旦膣匿堂苤查!生!旦笙!鲞笙!塑 垡!i!坐!：!P!坐!里!：y!塑：盟!：!i、重组腺病毒介导p53基因治疗恶性肿瘤的作用机制1细胞周期阻滞、诱导细胞凋亡：细胞周期在细胞增殖、分化和肿瘤发生、发展中起重要作用，细胞周期受细胞内和细胞外信号传导路径和反馈环调节。G，S检查点是调节细胞增殖的关键点。wtp53通过编码正常的p53蛋白调节GS期检查点，使DNA损伤的细胞阻滞在G期。具体机制如下：p21是最直接的p53下游靶基因之一，wtp53基因与p21“”9基因上游24103处位点结合，诱导p21“”7基因表达细胞周期依赖激酶抑制因子

9、，后者与细胞周期依赖激酶细胞周期蛋白E(Cyclin E)一细胞周期依赖性激酶2(cyclindependent kinase 2，CDK2)结合，使细胞不能进入S期而停滞于G期，从而抑制细胞分裂1 7”。此外，p53基因能通过激活B细胞淋巴瘤基因2(Bcell lymphomalleueemia一2 gene，Bcl一2)家族凋亡启动因子如Bcl一2相关x蛋白(Bcl一2 associated X protein bax)、Bel一2同源结构域3(Bel一2 homology domain 3，BH3)、BH3结构域凋亡诱导蛋白(BH3 interacting domain death ag

10、onist，bid)或抑制抗凋亡因子如Bcl一2、B细胞淋巴瘤基因x的L异型体(BcelllymphomalleueemiaX，Bclx1)、存活蛋白(smwivin)精确调节细胞凋亡。”。研究表明，人复制缺陷型腺病毒将p53基因导人口腔肿瘤细胞或口腔黏膜异常增生的角化细胞后心”，p53、p21。“”mRNA和蛋白水平明显升高，抗凋亡因子Bcl一2mRNA和蛋白水平明显降低，肿瘤细胞周期阻滞在G期，生长受到明显抑制，肿瘤细胞出现凋亡的形态学特征，而正常细胞的形态及生长不受导入p53基因的影响。有研究者认为Adp53对正常细胞无明显细胞毒作用，而选择性地对肿瘤细胞诱导凋亡可能与重组腺病毒转染正常

11、细胞效率低十￥23伺大。1。2通过旁观者效应杀灭邻近肿瘤细胞：经过治疗的细胞对未经过处理的邻近细胞产生生长抑制作用的现象称为“旁观者效应”。旁观者效应有助于提高肿瘤基因疗效。Pirollo等。241认为Adp53治疗恶性肿瘤可能存在旁观者效应。1998年Frank等旧“通过体外实验证实了此推测，并发现肿瘤细胞是否有“相互接触”是Adp53治疗人头颈鳞状细胞癌产生旁观者效应的条件之一，其作用机制未明，可能是配体一受体信号通路介导，或者是邻近细胞通过内吞作用获取转染细胞释放的“凋亡囊泡”，或者未转染的旁细胞通过细胞间隙连接通讯从转染p53的细胞内获取了凋亡信号。此外，Adp53还可通过旁观者效应抑

12、制肿瘤血管上皮生长因子，从而抑制肿瘤血管生成，使瘤组织发生局部血供障碍而出现肿瘤内坏死。2。3激发宿主免疫系统提高抗肿瘤能力：研究表明p53蛋白的特定肽段可以诱导正常或荷瘤小鼠体内CD。+T细胞活化，活化的CD。+T细胞可以分泌IL一2、干扰素等Thl类细胞因子，进一步激发抗肿瘤免疫反应旧“。而人复制缺陷型腺病毒进入体内后，可引起较强的免疫反应，增强人体对肿瘤细胞减弱的免疫力，有利于在短期内产生理想的抗癌治疗效果卫。此外局部注射还可吸引T淋巴细胞等肿瘤杀伤性细胞聚集在瘤组织9。4增强放化疗对肿瘤的作用：有研究发现带有wtp53的肿瘤细胞对放化疗较敏感”，因此向p53突变的肿瘤细胞内导入wtp5

13、3可能会增强肿瘤细胞对放化疗的敏感性。如对放疗产生抵抗的头颈鳞状细胞癌细胞导入Adp53后，体内外试验均出现癌细胞生长受抑制。用Adp53转染对放疗产生抵抗的头颈癌细胞在裸鼠体内形成移植瘤后，肿瘤对放疗的反应大大增强，经过162 d的联合治疗，肿瘤完全消失。2“。Adp53单独应用能降低癌细胞的生存率，促进细胞凋亡；与放疗联合作用时，能提高射线的致凋亡效应，使细胞凋亡率较单独应用Adp53或放疗明显提高，细胞凋亡率远远超过Adp53和放疗所致凋亡率之和，说明联合应用致凋亡作用不是Adp53和放疗作用的简单相加，而是协同作用。31j。Adp53和化疗药物联合作用时低浓度所产生的细胞生长抑制作用与

14、两者高浓度单独作用时一致；体内试验中，Adp53单独作用产生的最低抑瘤效果为16，联合化疗药物后抑瘤效果增加到5532 J。常规的放射线、细胞毒制剂引起肿瘤细胞DNA损伤，激活wtp53基因表达，wtp53蛋白促进细胞周期阻滞，启动一系列促凋亡基因表达，促使细胞发生凋亡，而如果p53基因变异，则会减弱或消除这种效应，从而使肿瘤细胞产生对放射线、化疗药物的抵抗性。3。通过腺病毒向肿瘤细胞内导人wtp53基因，重建肿瘤细胞内p53控制细胞周期和诱导细胞凋亡的信号通路，减弱肿瘤细胞对放化疗的对抗性，从而间接起到增强放化疗敏感性的作用。此外，有研究指出通过腺病毒向肿瘤细胞内导入wtp53可下调多耐药基

15、因，增强肿瘤细胞对化疗药物敏感性。3“。四、影响Adp53作用效果的因素1柯萨奇一腺病毒受体(coxsackieadenovirus receptor，CAR)：Adp53的载体为腺病毒，腺病毒的有效转染需要细胞膜上表达两类必要的受体，即负责腺病毒与细胞黏附接触的CAR和负责将腺病毒内化的整合素型受体。CAR广泛分布于各组织中，使腺病毒可感染多种类型的细胞，因此以腺病毒作为载体，可以将p53基因成功导人多种类型的肿瘤细胞，从而发挥广谱抗肿瘤作用。但有研究发现外源性p53基因并不能有效转染人淋巴瘤细胞，且抑制作用及辐射增敏性均不显著，原因可能与白血病细胞上CAR和整合素型受体的表达量低或其中一类

16、表达量低导致腺病毒载体不能有效感染并将p53基因送入细胞有关。因此，肿瘤细胞CAR的表达量可能是影响治疗效果的重要因素之一口“。非小细胞肺癌、晚期头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、前列腺癌等治疗效果优于淋巴瘤，可能与这些肿瘤细胞膜上受体与血液病细胞膜受体差异所致。因此，对肿瘤患者进行临床研究前，检测肿瘤细胞膜表面受体是保证临床治疗有效的前提。此外，复制缺陷型腺病毒进入体内后，组织会产生抗腺病毒的抗体，中和部分腺病毒，从而影响腺病毒的转染率，影响治疗效果。万方数据虫堡旦堕匡堂盘查!生!旦苤!鲞筮!塑垦!i!坐!：坠P!坐!竺!：y!：堕!：12，内源性p53基因状态：有文献报道Adp53对肿瘤细胞生长的

17、抑制效果与有无内源性p53变异无关；腺病毒介导p53基因成功转染肿瘤细胞，诱导肿瘤细胞凋亡并提高肿瘤细胞的放射敏感性，这种作用不依赖于细胞内在的p53状况|”。Li等。“。发现不管治疗前p53蛋白阴性或阳性的口腔黏膜白斑组织，治疗后均出现了p53蛋白的高表达，进一步证实了外源性p53基因的转染与宿主细胞内p53状态无关。多数临床前研究发现Adp53对有p53变异的肿瘤治疗效果较无p53变异的肿瘤治疗效果好”。3。原因可能是p53变异的肿瘤细胞p53下游信号通路通常是正常完整的，p53基因修复能激活此类肿瘤细胞的p53下游信号通路，发挥生物学效应。而肿瘤细胞内如果p53基因正常，则其可能存在异常

18、的下游信号通路，因此对Adp53治疗无明显疗效。Introgen公司通过临床研究阐述了Adp53治疗效果与内源性p53状态间的关系，并认为内源性p53基因的状态是预测治疗效果的生物学标志。综上所述，复制缺陷型腺病毒介导p53基因治疗人恶性肿瘤基础和临床研究均出现较好的结果，但由于肿瘤形成机制的复杂性，人fiJX寸p53信号通路上、下游基因及它们之间的相互作用机制并不十分了解，而且目前Adp53在口腔癌方面的基础和临床研究均较少，因此Aitp53治疗口腔癌的作用机制还不清楚，临床治疗方案尚处于摸索阶段，已报道的临床研究缺乏大样本及足够长的随访时间，临床治疗效果的评定也缺乏可信的直接的评价体系。因

19、此，Adp53治疗口腔癌的基础和临床研究须进一步加强。此外，人复制缺陷型腺病毒因具有宿主范周广，较其他病毒(如反转录病毒)感染率高；一次性感染、突变致癌或遗传毒性小等优点使之作为基因治疗的载体，但由于腺病毒载体受体CAR在很多正常组织中都有表达，使腺病毒的向性运动混乱从而缺乏靶向特异性，而一些肿瘤细胞CAR表达率低，使腺病毒对肿瘤细胞转导率低。3，Adp53的载体腺病毒如何打破CAR广泛分布的限制，特异性靶向肿瘤细胞提高转染的靶向特异性和治疗的有效性是一个亟待解决的重要问题。CAR的广泛分布使腺病毒既感染肿瘤细胞也感染非增殖的正常组织细胞，使其安全性受到质疑。但由于腺病毒DNA进入细胞后不会复

20、制，也不会整合人宿主细胞基因组，而且腺病毒在体内可快速产生抗体，产生的抗体快速中和腺病毒从而将其清除，因此此种腺病毒不会导致正常细胞基因突变，也无遗传毒性。相反，腺病毒在体内可引起较强的免疫反应，短期内增强人体抗肿瘤免疫，并能保护正常细胞免于长期暴露于毒性产物中。因此，以复制缺陷型腺病毒作为p53基凶载体的Adp53治疗人类肿瘤是安全的。参考文献1Hyde NC，Prvulovich E，Newman L，el al，A new approach topre-treatnlent assessment of the No neck in oral squamous cellearcinonla

21、：the role of sentinel node biopsy and positron emissiontomographyOral Oncol，2003，39(4)：3503605712Foulkes WD。p53：master and collnnallderN Engl J bled，2007，357(25)：2539-25413 Gleich LL，Salamone FNMolecular genetics of head and neckcancerCancer Control，2002，9(5)：369-3784龙彦，凌涤生，岳文，等口腔鳞癌p53基冈表达及临床意义华西口腔医

22、学杂志，1997，15(2)：1j51165赵金，周学东，马i成，等P16，p53，Ki-67在口腔癌前病变表达及4年临床随访临床u腔医学杂志，2004，20(10)：588591)6 SantosGarela A，AhadHernOndez MMFonsecaSOnehez Eeta1Proteic expression of p53 and cellular proliferation in oralleukoplakiasMed Oral Patol Oral Cir Bucal，2005，10(1)：587Cruz I，Napier SS，van der Waal I，et a1Sup

23、rabasal p53llnlnunoexDression is strongly associated with high grade dysplasiaand risk for malignant transfornlation in potentially malignant orallesions from Northern IrelandJ Clin Pathol，2002，55(2)：981048INGN 201：Adp53，Ad5CMVp53，adenoviral p53，p53 genetherapyintrogen，RPR1NGN 201Drugs R D，2007，8(3)

24、：176一1879张珊文，肖绍文，刘长清，等重组人p53腺病毒注射液联合放射线治疗头颈鳞癌的期临床试验 中华医学杂志，2003，83(23)：2023-202810Brennan JA，Mao L，Hruban RH，et a1Molecular assessnlent ofhistopathological staging in sqnanlous、cell carcinoma of the headand neckN Engl J Med，1995，332(7)：42943511 Koch WM，Bl-ennan JA，Zahmak M。et al。p53 mutation andloeo

25、regional treatment failure in head and neck squamous cellcarcinomaJ Natl Cancer Inst，1996，88(21)：1580158612Day GL，Blot WJ，Shore RE，et a1Second cancers following oraland pharyngeal cancers：role of tobacco and alcoh01J NatlCancer Insl，1994，86(2)：131-13713李一，李龙江，王莉娟，等rAdp53联合化学药物治疗晚期口腔癌的临床研究北京口腔医学，2009

26、，17(2)：94-9714张树荣，倪鑫，张冰，等rAdp53基因联合化疗治疗晚期复发头颈部鳞癌4例临床肿瘤学杂志，2007，12(8)：63443715肖文华，朱建华，付艳，等p53基因联合化疗治疗难治性上颌窦癌医学研究杂志，2007，36(10)：888916 Bar【ek J，Lnkas JMaounalian GIand S-phase checkpoints inresponse to DNA danmgeCul-f Opin Cell Biol，2001，13(6)：738-74717Stewart ZA，Pietenpol JAp53 Signaling and cell cyc

27、lecheckpointsChem Res Toxicol，2001，14(3)：24326318Waldman T，Kinzler KW，Vogelstein B p21 is necessary for thep53mediated G1 alTest in human cancer cellsCancer Res199555(22)：5187519019Haupt S，Berger M，Goldberg Z，et a1Apoptosis：the p53networkJ Cell Sci，2003，1 16(Pt 20)：4077408520Liu TJ，Zhang ww，laylolDL

28、，et al Growth suppression ofhuman head and neck cancer cells by the introduction of awildtype p53 gene via a recombinant adenovirusCancer Res，1994，54(14)：3662366721Liu TJ，elNaggat AK，McDonnellFJ，et a1Apoptosis inductionmediated by wild-type p53 adenoviragene transter in squanlouscell carcinoma ofthe

29、 head and neckCancer Res，199555(14)：3117312222Li Y，Li Ij，Zhang sfr，et a1In vitro and clinical studies of genetherapy with recombinant human adenovirusp53 injection for oralleukoplakia Clin Cancer lles，2009，15(21)：6724473123Li JH，Li P，Klamut Het a1Cytotoxlc effects of Ad5CMVp53expression in two human

30、 nasopharyngeal earcinonla cell lines ClinCancer Res，19973(4)：50751424Pirollo KF，Hao ZRait Aet a1i353 mediated sensitization ofsquamous cell carcinoma of the head and neck to radiotherapvOncogene，1997，14(14)：1735-1746万方数据572 空堡旦壁医堂苤查!生!旦筮!鲞箜!塑坠i!里!：!P塑塑!塑!：!：!：盟!：!25Frank DK，Frederick MJ，Liu TJ，et a

31、1Bystander effect in theadenovirusmediated wild-type p53 gene therapy model of humansquamous cell carcinoma of the head and neckClin Cancer Res，1998，4(10)：2521-252826Pal S，Datta K，Mukhopadhyay DCentral role of p53 onregulation of vascular permeability factorvascular endothelialgrowth factor(VPFVEGF)

32、expression in mammary carcinomaCancer Res，2001，61(18)：6952-695727贾晓p53与抗肿瘤免疫细胞与分子免疫学杂志，2008，24(12)：1214121828Sharma A，Tandon M，Bangari DS，et a1Adenoviral vectorbased strategies for cancer therapyCurt Drug Ther，2009，4(2)：l 17138【29 Yen N，Ioannides CG，Xu K，et a1Cellular and humoratimmune responses to

33、adenovirus and p53 protein antigens inpatients following intratumoral injection of an adenovirus vectorexpressing wildtypeP53(Ad-p53)Cancer Gene Yher，2000，7(4)：53053630Lu C，E1一Deiry WSTargeting p53 for enhanced radioandehemosensitivityApoptosis，2009，14(4)：597-60631张珊文，肖绍文，杨敬贤腺病毒介导p53基因转染增加人胃癌细胞的放射敏感

34、性中华放射医学与防护杂志，2004，24(4)：308-3l 132Nielsen LL，Lipari P，Dell J，et a1Adenovirusmediated p53gene therapy and paclitaxel have synergistic efficacy in models ofhuman head and neck，ovarian，prostate，and breast cancerClinCancer Res，1998，4(4)：83584633Kawamata H，Omotehara F，Nakashiro K，et a1Oncogenicmutation o

35、f the p53 gene derived from head and neck cancerprevents cells from undergoing apoptosis after DNA damageInt JOncol，2007，30(5)：1089-109734Krishna R，Mayer LDMuhidrug resistance(MDR)in cancel：Mechanisms，reversal using nmdulators of MDR and the role ofMDR modulators in influencing the pharmacokinetics

36、of anticancerdrugsEur J PhamSci，2000，11(4)：26528335Zeimet AG，Marth CWhy did p53 gene therapy fail in ovadancancer7Lancet Oncol，2003，4(7)：415-42236Clayman GL，elNaggar AK，Roth JA，et a1In vivo moleculartherapy with p53 adenovims for microscopic residual head andneck squamous carcinomaCancer Res，1995，55

37、(1)：1-637St John LS，Sauter ER，Herlyn M，et a1Endogenous p53 genestatus predicts the response of human squamous cell carcinomas towildtype p53、Cancer Gene Ther，2000，7(5)：749-75638Blagosklonny MVelDeiry WS In vitro evaluation of ap53-expressing adenovirus as an anti-cancer drugInt J Cancer，1996，67(3)：3

38、8639239Tanaka T，Kuroki M，Hamada H，et a1Cancer-targeting genetherapy using tropismmodified adenovirusAnticaneer Res，2007，27(6A)：3679-3684(收稿日期：20110915)(本文编辑：李季)本刊已使用稿件远程管理系统读者作者编者为顺应当今期刊网络化、数字化的发展趋势，更好地为广大作者、读者提供高质量的服务，中华医学会杂志社开发了稿件远程管理系统。该系统采用先进的数据库及网络技术，具有强大的数据处理和分析能力。2009年7月1 Et起，本刊已使用稿件远程管理系统。注意

39、事项如下：作者投稿请直接登录中华医学会业务中心下信息管理平台的稿件远程管理系统(登录网址：http：WWWcmaorgcn)，点击“业务中心”，按照投稿要求填写内容；点击“投稿”，稿件投给当前杂志编辑部；点击“暂存”，稿件进入“我的草稿”模块。首次使用本系统在线投稿的作者必须先注册，才能投稿。注册时各项信息请填写完整。作者自己设定用户名和密码，该用户名和密码长期有效。请不要重复注册，否则将导致查询稿件时信息不完整。如果遗忘密码，可以从系统自动获取，系统自动将已注册过的账号信息发送到您注册时填写的邮箱中。向中华医学会系列杂志中不同杂志投稿时无须重复注册，进人系统后即可实现中华医学会系列杂志间的切换。本刊的审稿专家可使用同一个用户名完成审稿及个人投稿。若文件5兆，请压缩后上传。建议使用IE7浏览器。作者在网络投稿的同时请下载并填写单位介绍信、授权书、加盖公章，还需按照我刊稿约要求将纸版稿件一份及基金复印件邮寄至本刊编辑部。如有任何问题请与编辑部联系，联系电话：01085158254，Email：cjstctllaorgc11。谢谢各位作者的支持与合作!万方数据