总论(3药效学).ppt

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1、总论(3药效学) Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life, there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望3 两重性 对因治疗 对症治疗 治疗效果 不良反应 不符用药目的，对机体不利对机体不利二、治疗效果和不良反应 (Therapeutic Effects and Adverse Reactions) 急则治标，缓则治本，标本兼治4 治疗剂量出现治疗剂量出现的与治疗无的与治疗无关的作用关的作用 1. 副反应副反应 (Side reaction) 5 口干唾液分泌 扩瞳抑制瞳孔括约肌心率 解除迷走神经对心

2、脏的抑制 解痉内脏平滑肌松弛阿 托 品 (Atropine) M受体阻断药 6 2. 毒性反应 (Toxic reaction, Toxicity) 用量过大或过久对机体功能、形态产生损害。 药理作用延伸 l 急性毒性 (Acute toxicity)，LD50 l 慢性毒性 (Chronic toxicity) l 致畸胎 (Teratogenesis) l 致癌 (Carcinogenesis) l 致突变 (Mutagenesis) 7 l苯巴比妥催眠苯巴比妥催眠 次晨头晕、次晨头晕、困倦困倦 l 长期用糖皮质激素长期用糖皮质激素肾上腺肾上腺皮质功能低下，持续数月皮质功能低下，持续数月

3、3. 后遗效应后遗效应（residual effect） 09-9-24停药后残留药物引起的生物效应停药后残留药物引起的生物效应8 4. 停药反应停药反应 (Withdrawal reaction) 突然停药后原有疾病加重突然停药后原有疾病加重 也称回跃反应也称回跃反应 (Rebound reaction) 如如:长期服用可乐定停药次日血长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高压即急剧升高10 6. 变态反应变态反应 Allergic reaction08-09-01 D药物，代谢产物，杂质药物，代谢产物，杂质）+P 全抗原全抗原 半抗原半抗原药物不同，反应药物不同，反应类类同同 也称也称过敏反应

4、(hypersensitive reaction)，是药物，是药物对对少数过敏体质病少数过敏体质病的人引起的病理性免疫反应，的人引起的病理性免疫反应，与药物的药理作用无关，与药物的药理作用无关，很小量即可引起。很小量即可引起。11 7. 特异质反应特异质反应 （idiosyncrasy） 特异质病人对某种药物反应特异质病人对某种药物反应异常增高异常增高 遗传性遗传性 G-6-PD（葡萄糖（葡萄糖6磷酸脱氢酶）磷酸脱氢酶） 缺乏者缺乏者, 服用磺胺服用磺胺 后可后可致溶血致溶血pseudo cholinesterase Physical dependence)abstinence syndrom

5、es (withdrawal syndromessuch as anxietiescravings), irritability, insomnia, depression, anorexia, drug-seeking behavior etc). Psychological dependence)15 药物即毒物，利弊并存药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用，必须权衡，正确应用 18 MorphineAspirinFrom Nierenberg W and Melmon KL. Introduction to Clinical Pharmacology in Clinical Phar

6、macology: Basic Principles in Therapeutics, Third edition, 1992, Melmon KL et al., editors, p 1-51, McGraw Hill.Definition of Receptor(3)27 三、受体与药物的相互作用三、受体与药物的相互作用 受体结合量与效应的关系：受体结合量与效应的关系： D+R DR E = 受体总量受体总量RT = R + DR， 故故： DR D RT KD + D DR DRKD (解离常数解离常数) =反应平衡时：反应平衡时：（DR / RT）=（E/Emax） 28 E DR

7、D Emax RT KD+D=KD值为值为EC50时的药物浓度值时的药物浓度值 D = 0 效应为效应为 0 D K D DR / R T = 100%, 达最大效应达最大效应 DR / R T = 50% 即即 EC 50 时，时， K D = D 29 Kd值是占领受体最大量一半值是占领受体最大量一半(需的药物需的药物D ，Kd越小亲和力越大。越小亲和力越大。 与受体结合的能力与受体结合的能力 作用强度作用强度 KD反映亲和力大小反映亲和力大小 , KD与亲和力成反比与亲和力成反比 Kd的负对数为的负对数为pD2，与亲和力成正比，与亲和力成正比， pD2称为亲和力常数。称为亲和力常数。亲和

8、力亲和力 (Affinity)四四.作用于受体的药物作用于受体的药物DRRT E Emax=100% 031 内在活性内在活性 (Intrinsic activity, ) 激活受体的能力激活受体的能力 效能效能 Antagonist34 Dose ratio Increased dose of agonist（D） dose of agonist（D）PA2(the negative logarithm of the concentration of the antagonist which produced a right shift of the cumulative dose resp

9、onse curve of agonist to a dose level two-fold as initial one of the drug pA2, : antagonist parameter (拮抗参数拮抗参数) p for logarithm, like pH; A for antagonist when（ D/D = 2 ）the negative logarithm of the concentration of the antagonist = 2nNon-competitive antagonist部分激动剂拮抗剂反向激动剂4.反向激动剂 Inverse agonist

10、(elective reading)nIn contrast to the traditional idea that free receptors are silent, current evidence indicates that most G-protein coupled receptors (GPCRs) may exist in a spontaneously (constitutively) active state, with very few exceptions. Those spontaneously active receptors can be suppressed

11、 by using inverse agonists.AgonistPartial Agonist AntagonistPartial inverse Agonist inverse AgonistnThe current idea is that GPCRs can exist in at least two conformational forms, i.e., active form(R*) and inactive form(R). According to the different selectivity for binding to R* and R, ligands can b

12、e classified as agonist, partial agonist, antagonist, partial inverse agonist, and inverse agonist.nAn inverse agonist can be defined as a ligand selectively binding to an inactive conformation of a receptor(R), and producing effects opposite to an endogenous agonist. Different from neutral antagoni

13、sts, inverse agonists can decrease signaling below the basal level. Inverse agonists can be used to prevent agonist stimulation and to inhibit spontaneous receptor activity.41 1. ligand gated ion channels (ionotropic) 2. G-protein-coupled receptors3. Receptors with tyrosine kinase activity4. Intrace

14、llular receptors 门控离子通道型受体（离子通道型受体门控离子通道型受体（离子通道型受体)(G 蛋白耦联受体蛋白耦联受体)(细胞内受体细胞内受体)(具酪氨酸激酶活性受体具酪氨酸激酶活性受体)五、五、 受体类型受体类型 (Receptor classes) Gs：激活：激活AC cAMP Gi： 抑制抑制AC cAMP Gt, Go Gp, Gq,:磷脂酶磷脂酶C44 cAMP second messengersCa+cGMPACACG Gs sG Gi ib b1 1-receptor-receptorb b1 1-Agonist-AgonistkinasekinaseATPAT

15、PCa Ca 2+2+Ca Ca 2+2+Heart rateConductionContractionVagus 2 2 2 2 - - AgonistAgonistCell MembraneCell MembraneCa Ca 2+2+Ca Ca 2+2+Ca Ca 2+2+ -dependent protein kinase -dependent protein kinaseSRSRPhospholipase CPhospholipase CIPIP3 3DAGDAGPhosphatidylinositPhosphatidylinositol 4, 5-ol 4, 5-diphospha

16、tediphosphate 1 1 -Agonist-AgonistProtein kinase CProtein kinase CGqGqCaCa2+2+channelschannelsCaCa2+ 2+ (intracellular)(intracellular)CalmodulinCalmodulinATPATPMyosin-LC- POMyosin-LC- PO4 4Myosin-LCMyosin-LCActinActinVascular smooth muscleContractionContractionRelaxationRelaxationMyosin-LC kinase (M

17、LCK)Myosin-LC kinase (MLCK)b 2 agonistsProteinkinase AMyosin light chainK+-channelG Gs s49 4-5个亚单位（肽链）组成，反个亚单位（肽链）组成，反复复4次穿过细胞膜次穿过细胞膜 受体活化受体活化 离子通道开放离子通道开放 膜去极化膜去极化 或超极化或超极化二二.门控离子通道型受体门控离子通道型受体（离子通道型受体，（离子通道型受体，Ligand-Gated Channels） 配体配体：ACh、GABA、兴奋性氨基酸（甘氨酸、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）谷氨酸、天门冬氨酸）50 细胞外段细胞

18、外段:含有配体结合位点的细胞外结构域、中间段中间段:单次跨膜的疏水螺旋区、 细胞内段细胞内段:含有酪氨酸蛋白激酶（RTK）活性的细胞内结构域。 配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、生长因配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、生长因子子(表皮、血小板、神经、成纤维细胞，内皮）表皮、血小板、神经、成纤维细胞，内皮） 、淋巴因子、淋巴因子 三三. 具酶活性的受体具酶活性的受体受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase, RTKs) : 最大的一类酶联受体， 它既是受体，又是酶， 能够同配体结合，并将靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化。 细胞外信号细胞外信号EGF、PDGF等等具具TP

19、K活性的受体活性的受体GRB2PSOSPRas-GTPPRaf蛋白蛋白调节其他蛋白活性调节其他蛋白活性MAPKKPMAPKKKP细细胞胞核核P反式作用因子反式作用因子调控基因表达调控基因表达细细胞胞膜膜二聚化二聚化MAPKP(丝氨酸丝氨酸/苏氨酸激酶活性苏氨酸激酶活性)（mitogen-activated kinase, MAPK）53 干扰素）干扰素）配体配体非催化型受体非催化型受体活化活化JAKs激活激活STAT调节基因转录调节基因转录* 非催化性受体非催化性受体* JAKs (janus kinases)* 信号转导子和转录激动子信号转导子和转录激动子 (signal transduct

20、ors and activators of transcription ，STAT)组成组成55 四四.转录因子转录因子 细胞内受体细胞内受体 （Intracellular Receptor）配体配体 ： 糖皮质激素、盐皮质激素、雄激素、孕激素、雌激糖皮质激素、盐皮质激素、雄激素、孕激素、雌激素、甲状腺素（素、甲状腺素（T3及及T4）和）和Vit.D等。除甲状腺素外均等。除甲状腺素外均为类固醇化合物。为类固醇化合物。存在与细胞内或细胞核中（转录因子家族的一部分），转录因子家族的一部分），有配体识别结合区和有配体识别结合区和DNA结合区。结合区。产生效应较慢（数小时）产生效应较慢（数小时）核内受

21、体：核内受体： 雄激素、孕激素、雌激素和甲状腺素受体雄激素、孕激素、雌激素和甲状腺素受体胞浆内受体：糖皮质激素的受体胞浆内受体：糖皮质激素的受体类固醇激素类固醇激素核内受体核内受体胞浆内受体胞浆内受体 受体构象改变，受体构象改变， 暴露出暴露出DNA结合区结合区激素激素-受体受体 复合物二聚体复合物二聚体激素激素-受体复合物作为反式作用因子与受体复合物作为反式作用因子与DNA特异基因的激素反应元件特异基因的激素反应元件(hormone response element,HRE)结合结合 特异基因易于特异基因易于( (或难于或难于) )转录转录 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子(TNF)相应受体相应受体第二信使第二信使Cer等等 磷酸化抑制性蛋白磷酸化抑制性蛋白抑制性蛋白质构象改变而从抑制性蛋白质构象改变而从NF-B脱落脱落 NF-B活化活化 进入细胞核，形成环状结构与进入细胞核，形成环状结构与DNA接接触，并启动或抑制有关基因的转录。触，并启动或抑制有关基因的转录。 PKC，PKA等等病毒感染、脂多糖、病毒感染、脂多糖、活性氧中间体、佛活性氧中间体、佛波酯、双链波酯、双链RNA等等胃酸