奥美拉唑生产工艺标准规章.doc

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1、.药业有限公司现行文件奥美拉唑的生产工艺规程文件编号：SOP-MF-301-00起草人：技术员 起草日期： 年 月 日审阅人：车间主任 审阅日期： 年 月 日审核人：质保经理 审核日期： 年 月 日批准人：总经理 审批日期： 年 月 日执行日期： 年 月 日分发部门：质量保证部2份 生产技术部2份 设备部1份目录1、 产品概述2、 原辅料、包装材料质量标准及规格3、 化学反应过程4、 生产流程图5、 工艺过程6、 中间体、半成品的质量标准和检验方法7、 技术安全与防火8、 综合利用与三废治理9、 操作工时与生产周期10、 劳动组织与岗位定员11、 设备一览表及主要设备生产能力12、 原材料、能

2、源消耗定额和技术经济指标13、 物料平衡 附录附页奥美拉唑的生产工艺规程一：产品概述（一）产品名称1、 中文名称：奥美拉唑 ，别名洛赛克2、 英文名称：Omeprazole、Losec3、 化学名称：5-甲氧基-2-（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基-亚磺酰基-1H-苯并咪唑4、 分子式：C17H19N3O3S5、 分子式量：345.426、 化学结构：7、理化性质：本品为白色至类白色结晶性粉末，无臭，遇光易变色，熔点156。本品在二氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在丙酮中微溶，在水中不溶；在0.1mol/L氢氧化钠溶液中溶解。（二）临床用途消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血。 应

3、激状态时并发的急性胃黏膜损害，和非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤； 亦常用于预防重症疾病（如 脑出血 、严重创伤等）胃手术后预防再出血等； 全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。（三）药理作用本品是近年来研究开发的作用机制不同于H2受体拮抗作用的全新抗消化性溃疡药。它特异性地作用于胃粘膜壁细胞，降低壁细胞中的氢钾ATP酶的活性，从而抑制基础胃酸和刺激引起的胃酸分泌。由于氢钾ATP酶又称做质子泵，故本类药物又称为质子泵抑制剂。（四）包装规格要求及储藏包装规格：胶囊剂：每个胶囊20。 注射液：每支40。储 藏：密闭，在凉暗，干燥处保存。二、原辅料、包装材料质量标准及规格物

4、料名称编号规格标准编号质量指标特殊要求包装规格项目指标2，3,5-三甲基吡啶B-0199.5%桶装无水硫酸镁B-027487-88-9 性状外观白色粉末 含量：98% 熔点()：1124(分解)；相对密度(水=1)：2.66；溶于水、乙醇、甘油 折光率：1.56 比重：2.66 三、化学反应过程主反应、副反应、辅助反应 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的合成 2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成 4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的合成 磺酸（4-3,5-二甲基-2-吡啶基）-甲酯的合成 5-甲氧基-2-【（4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）-亚甲基硫-1H-

5、苯并咪唑的合成 奥美拉唑的合成四、生产流程图（一）工艺流程图简图物料过程流向（二）工艺流程图磷钨酸2,3,5-三甲基吡啶加热搅拌二氯甲烷30H2O2萃取保温90水合肼H2O2减压蒸馏浓硫酸搅拌加热冷却乙酸乙酯萃取无水硫酸镁干燥无水硫酸铜乙腈抽滤冷冻水碳酸钠水二氯甲苯丙酮甲醇钠2-硫基-5-甲氧基苯并咪唑异丙醇异丙醇氯仿甲磺酸酐氯仿无水硫酸镁二氯甲烷甲醇钠干燥洗涤保温、搅拌冷却冷冻抽滤回流抽滤冷冻浓缩搅拌加热干燥萃取冷却减压蒸馏加热搅拌干燥浓缩五、工艺规程（一）质量比：2,3,5-三甲基吡啶：磷钨酸：30%过氧化氢：水合肼：过氧化氢 =109:9:115：少量：过量2,3,5-三甲基吡啶-N-氧

6、化物:浓硫酸:65%浓硝酸:=54.8:0.21:0.232,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物:28%工业甲醇钠:无水甲醇:二氯甲烷=49.2:0.26:0.71:0.874-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物:氯仿:甲酸酐:异丙醇=43:2.13:67:0.54甲磺酸(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲酯:2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑:无水甲醇:工业甲醇钠:丙酮=29.4:21.6:0.46:0.125:0.0525-甲氧基-2-【（4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基）-亚甲基】1H苯并咪唑:二氯甲苯:碳酸钠:水:乙腈=16.5:1.19:10.6:0.64:0.

7、18（二）工艺操作过程（1）、2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物（2）将2,3,5-三甲基吡啶（87.2g，0.72mol），磷钨酸（7.2g,3.15mol）加到250mol三口烧瓶中，搅拌加热至90，缓慢滴加30H2O2（92.2g，0.81mol），约2h滴加完毕，继续保温反应16h，反应完毕，加入少量水合肼使用过量的过氧化氢分解，然后减压蒸馏，将水分竟可能除去，剩余物可直接用于硝化反应，如有必要，可以不进行减压蒸馏，而是加入适量的二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩得96.6g白色固体产物（2）收入97.8（2）、2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物 将化合物（2）（54.8g，

8、0.4mol）加到500ml三口烧瓶中，缓慢倒入48ml浓硫酸，搅拌加热至90，滴加70ml浓硫酸与82.6ml65%浓硝酸的混合液，1.5h滴加完毕，保温反应5h反应完毕，冷却至0，分出下层混酸层回用，上层物倒入冰水中，用5%碳酸钠水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取，分出有机相，无水硫酸镁干燥，溶剂浓缩至干，得68.5g淡黄色固体（30），收率94.1%，mp：6971 （3）、2-甲氧基-2，,5-三甲基吡啶-N-氧化物（4）将化合物（3）（49.2g，0.27mol）和105ml 28的工业甲醇钠溶液加到500ml无水甲醇中，搅拌加热至回流，反应3h，减压蒸馏回收溶剂至干，冷却至室温，加入5碳

9、酸钠水溶液，调节PH至8，用100ml2的二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩回收溶剂至干，得13g黄色油状物（1），无需精制可直接用于下一步反应。（4）、甲磺酸（4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基）-甲酯（5）将上一步放映粗品（4）（43g,0.26mol）,400ml氯仿和甲磺酸酐67g（0.39mol）混合，搅拌加热至回流，反应5h，回收氯仿，加入100mL异丙醇，浓缩至干，在加入100mL异丙醇，冷冻，抽滤得48g白色固体甲磺酸酯（5），HPLC（99.1），两部收率为71.8，mp:111112(5)、5-甲氧基-2-【（4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基）-亚甲基】1

10、H苯并咪唑（6）化合物（5）（29.4g，0.12mol），2-硫基-5-甲氧基苯并咪唑（21.6g，0.12mol）与300mL工业甲醇钠溶液，加毕继续回流反应1h，反应完毕回收溶液，家务20ml丙酮，冷冻抽滤，得30.8g白色固体（6），收率78，mp:118119。（6）、奥美拉唑（1） 化合物（6）（16.5g,0.05mol）与165mL二氧甲苯混合，搅拌，用干冰冷却至-20保温反应2h，随后加入碳酸钠（10.6g，0.1mol）和200mL水，搅拌0.5h,分出有机成，并用200mLX3水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，加入100mL乙腈，冷冻，抽滤，得14.4g白色粉末晶体。（三）重

11、点工艺控制点岗位控制点控制项目频数标准配料称重品种，规格，数量1次/批SOP反应投料品种，数量1次/批SOP搅拌加热时间，温度，速度随时/批SOP保温时间，温度1次/批SOP减压蒸馏压强，温度1次/批SOP萃取品种，速度1次/批SOP干燥时间，速度1次/批SOP调节pH数量每次SOP浓缩时间每次SOP回流速度，时间每次SOP抽滤速度，时间每次SOP（四）异常情况处理机注意事项停水时,紧急切断反应进料，应防止反应和各部压力升高，及时撤压。停水后，要防止设备超温、超压，应适当关小冷却水出口阀(不要关死)，供水恢复后缓慢开大进、回水阀，防止水急速进入，突然涨缩，损坏设备。-六、中间体和半成品质量标准

12、和检验方法中间产品名称质量标准检验方法2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物SOP-QA-301-01SOP-QC-301-012,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物SOP-QA-302-01SOP-QC-302-014-甲氧基-2，3,5-三甲基吡啶-N-氧化物SOP-QA-303-01SOP-QC-303-01甲磺酸（4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基）-甲酯SOP-QA-304-01SOP-QC-304-015-甲氧基-2-【（4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基）-亚甲基】1H苯并咪唑SOP-QA-305-01SOP-QC-305-01七、技术安全与防火（包括劳动保护、环境卫生）（

13、一）危化品的防护救治名称理化性质危害性防护措施急救与治疗磷钨酸黄色结晶或白色粉末，无臭水溶液为强氧化剂，游离酸为强酸。与碱金属、大多数常见金属、金属氧化物、强还原剂、碳酸盐和氰化物接触，性质不稳定。与硫酸、氨、脂肪胺、链烷醇胺、芳香胺、氨基化合物、有机酸酐、异氰酸酯、烯基氧化物、环氧氯丙烷不能配伍。腐蚀眼睛、皮肤和呼吸道、使人引起迟发几小时的肺水肿高于NIOSH REL浓度或尚未建立REL，任何可检测浓度下：自携式正压全面罩呼吸器、供气式正压全面罩呼吸器辅之以辅助自携式正压呼吸器。 逃生：装有机蒸气滤毒盒的空气净化式全面罩呼吸器(防毒面具)、自携式逃生呼吸器。皮肤接触：脱去并隔离被污染的衣服和

14、鞋。对少量皮肤接触，避免将物质播散面积扩大。在医生指导下擦去皮肤已凝固的熔融物。注意患者保暖并且保持安静。眼睛接触：如果皮肤或眼睛接触该物质，应立即用清水冲洗至少20min吸入：移患者至空气新鲜处，就医。如果患者呼吸停止，给予人工呼吸。如果患者食入或吸入陔物质不要用口对口进行人工呼吸；可用甲。向阀小型呼吸器或其他适当的医疗呼吸器。如果呼吸困难，给予吸氧。食入：吸入、食入或皮肤接触该物质可引起迟发反应，、确保医务人员了解该物质相关的个体防护知识，注意自身防护。双氧水无色透明液体，有微弱的特殊气味。熔点:-2(无水）沸点：158（无水）相对密度（水=1）：1.46爆炸性强氧化剂。过氧化氢与可燃物反

15、应放出大量热量和氧气而引起着火爆炸。它与许多有机物如糖、淀粉、醇类、石油产品等形成爆炸性混合物，在撞击、受热或电火花作用下能发生爆炸。过氧化氢与许多无机化合物或杂质接触后会迅速分解而导致爆炸，放出大量的热量、氧和水蒸气。浓度超过74的过氧化氢，在具有适当的点火源或温度的密闭容器中，能产生气相爆炸。吸入本品蒸气或雾对呼吸道有强烈刺激性。眼直接接触液体可致不可逆损伤甚至失明。口服中毒出现腹痛、胸口痛、呼吸困难、呕吐、一时性运动和感觉障碍、体温升高等。个别病例出现视力障碍、癫痫样痉挛、轻瘫。长期接触本品可致接触性皮炎。呼吸系统防护：高浓度环境中，应该佩戴防毒面具。紧急事态抢救或逃生时，建议佩戴自给式

16、呼吸器。眼睛防护：戴化学安全防护眼镜防护服：穿相应防护服手防护：戴防护手套其他：工作现场严禁吸烟。工作后，淋雨更衣。注意个人清洁卫生。皮肤接触：脱去污染的衣着，用大量流动清水冲洗。眼睛接触：立即提起眼睑，用大量流动清水或生理盐水彻底冲洗至少15分钟。就医。吸入：迅速脱离现场至空气新鲜处。保持呼吸道通畅。如呼吸困难，给输氧。如呼吸停止，立即进行人工呼吸。就医。食入：饮足量温水，催吐。就医。甲醇钠白色无定形易流动粉末，无臭。甲醇钠溶于甲醇、乙醇。甲醇钠主要用于医药工业，有机合成中用作缩合剂、化学试剂、食用油脂处理的催化剂等。甲醇钠有危险特性：遇水、潮湿空气、酸类、氧化剂、高热及明火能引起燃烧。本品

17、蒸气、雾或粉尘对呼吸道有强烈刺激和腐蚀性。吸入后，可引起昏睡、中枢抑制和麻醉。对眼有强烈刺激和腐蚀性，可致失明。皮肤接触可致灼伤。口服腐蚀消化道，引起腹痛、恶心，呕吐，大量口服可致失明和死亡。慢性影响有中枢神经系统抑制作用。呼吸系统防护：可能接触其粉尘时，应该佩带防毒口罩。必要时佩带防毒面具。眼睛防护：戴化学安全防护眼镜。防护服：穿工作服(防腐材料制作)。手防护：戴橡皮手套。其它：工作后，淋浴更衣。单独存放被毒物污染的衣服，洗后再用。保持良好的卫生习惯。皮肤接触：脱去污染的衣着，用流动清水冲洗15分钟。若有灼伤，就医治疗。眼睛接触：立即提起眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗至少15分钟。就医。吸入

18、：脱离现场至空气新鲜处。呼吸困难时给输氧。呼吸停止时，立即进行人工呼吸。就医。食入：误服者立即漱口，给饮牛奶或蛋清。就医。灭火方法：泡沫、砂土、二氧化碳。禁止用水乙腈无色透明液体，有类似醚的异香相对密度:0.786.熔点:-45.7C.沸点：81.6C.折射率:1.3441.闪点：C，20C时黏度0.35mPa.s.临界温度:274.7C.临界压力:4.8332MPa.有毒，易燃，燃烧是有光亮火焰可与水，甲醇，醋酸甲脂，丙酮，乙醚，氯仿，四氯化碳和氯乙烯混溶与水形成恒沸混合物 用途。主要用于溶剂大量用于C4馏分中组分中的分离：从植物油和鱼肝油中分离提纯脂肪酸；也是合成橡胶、树脂、纤维、涂料以及

19、制药工业中良好溶剂此外，还可以用于合成乙胺、乙酸等，并在织物染料、和照明工业和香料工业中乙腈急性中毒发病较氢氰酸慢，可有数小时潜伏期。主要症状为衰弱、无力、面色灰白、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、胸闷、胸痛；严重者呼吸及循环系统紊乱，呼吸浅、慢而不规则，血压下降，脉搏细而慢，体温下降，阵发性抽搐，昏迷。可有尿频、蛋白尿等。严加密闭，提供充分的局部排风和全面通风。操作尽可能机械化、自动化。操作人员必须经过专门培训，严格遵守操作规程。建议操作人员佩戴过滤式防毒面具（全面罩）、自给式呼吸器或通风式呼吸器，穿胶布防毒衣，戴橡胶耐油手套。远离火种、热源，工作场所严禁吸烟。使用防爆型的通风系统和设备。远离易燃、

20、可燃物。防止蒸气泄漏到工作场所空气中。避免与氧化剂、还原剂、酸类、碱类接触。搬运时要轻装轻卸，防止包装及容器损坏。配备相应品种和数量的消防器材及泄漏应急处理设备。倒空的容器可能残留有害物。皮肤接触：脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤。 眼睛接触：提起眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗。就医。 吸入：迅速脱离现场至空气新鲜处。保持呼吸道通畅。如呼吸困难，给输氧。如呼吸停止，立即进行人工呼吸。就医。 食入：饮足量温水，催吐。用1:5000高锰酸钾或5%硫代硫酸钠溶液洗胃。就医。（二）劳动保护1、根据工种的需要，供给产尘岗位人员工作衣、帽子、鞋子、手套、口罩等劳动保护品，并适当配备防尘设施2、机

21、器和工作台等设备的布置便于工人安全操作，通道宽度不得小于1米3、操作间温湿度适合，通风设备良好4、洁净室内一般照明的照度不低于300lax5、保证洁净室内没人每小时新鲜空气量不少于40m（三）技术安全1、车间一般生产区及洁净区有应急灯及紧急出口2、生产区的人行道和车道必须平坦、畅通、夜间要有足够的照明措施3、劳动厕所必须符合防火要求，并配备符合规定的消防设施和器材4、生产设备不准超温、超压、超负荷和带故障运行5、为防止和小陈生产过程中的伤亡事故，不想采取相应安全措施，进行安全培训（四）安全防火防毒制度1.有毒有害物的防范措施 对可能产生泄漏的设备，管道在满足工艺条件的情况下，尽量敞开布置。为防

22、止布置在厂房内的生产装置产生的有毒有害物积累，厂房内设计可靠的通风系统。2.火灾、爆炸防范措施 装置内的设备、管道、建构筑物之间保持一定防火间距。有火灾爆炸危险场所的建构筑物的结构形式以及选用材料符合防火防爆要求，具有可燃气体，易燃液体的生产装置设防静电接地系统。具有火灾爆炸危险的生产设备和管道设计安全阀、爆破板、水封、阻火器等防爆阻火设施。另外在甲醇压缩厂房、精馏泵房和罐区设有可燃气体、有毒气体报警器。八、综合利用与三废治理名称日产出量主要成分回收处理方法二氯甲烷二氯甲烷蒸馏甲醇钠甲醇钠蒸馏氯仿氯仿循环生产利用含甲醇的废水甲醇经提纯后可回用九、操作工时与生产周期工序工段操作工时（h）生产周期

23、（h）加料第一步0.52152.5搅拌加热0.5滴加2保温反应16减压蒸馏1萃取0.5浓缩干燥0.5搅拌加热第二步110滴加1.5保温反应5冷却0.5分层0.5萃取0.5浓缩干燥1搅拌加热第三步35.5减压蒸馏1调节pH0.5干燥萃取1搅拌加热第四步5浓缩至干17冷冻抽滤1搅拌加热第五步24回流1冷冻抽滤1混合搅拌第六步0.55冷却保温2搅拌0.5浓缩干燥1冷冻抽滤1十、劳动组织与岗位定员岗位人员数量工作制度车间主任1白班技术员1白班统计员1白班班长3三班倒操作人员6三班倒领料1白班十一、设备一览表及主要设备生产能力序号设备名称设备编码型号技术规格数量材质生产厂家1轻质皮带输送机0101YQ1

24、2/170-10米/分1不锈钢四川东华包装食品机械公司2输送机0104SS-31钢江苏常熟中药机械厂3单击除尘器0108PL-6005不锈钢太仓市除尘设备总厂4多能提取罐0201直筒式3m33不锈钢永川通用机械设备厂5三足式离心机0202SS-800-N2不锈钢四川江北机械厂6提取液贮罐0203立式6m32不锈钢永川通用机械设备厂7三效节能浓缩器0205SJN-20002000kg/h1不锈钢浙江瓯海制药机械厂8浸膏计量罐0211立式1m31不锈钢永川通用机械设备厂9高速离心喷雾干燥机0206GLZ-150150kg/h1不锈钢锡山市喷雾造片干燥设备厂10不锈钢粉碎机022530B-IV1不锈

25、钢上海远东制药总厂11微波干燥灭菌设备0229WHGM2D-51聚丙烯上海思安微波应用技术研究所12多向运动混合机1402HD-600400L1不锈钢温州制药设备厂13漩涡式振荡筛0303ZS-65060-500kg/h1不锈钢江阴瑰宝制药机械厂14摇摆式颗粒机1411YK-1601不锈钢上海天和制药机械厂15槽形混合机14031不锈钢江苏泰兴制药机械厂16沸腾干燥机1404FG-120C1不锈钢重庆广厦干燥设备工程公司日生产能力=(投料量收率每批操作时间)/24年生产能力=(投料量收率每批操作时间)/365十二、原材料、能源消耗定额和技术经济指标原材料理论定额核定定额2,3,5-三甲基吡啶-

26、N-氧化物54.8g,0.4mol54.8g,0.4mol2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物49.2g,0.27mol49.2g,0.27mol4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物43g,0.26mol43g,0.26mol甲磺酸（4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基）-甲酯29.4g,0.12mol29.4g,0.12mol5-甲氧基-2-【（4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基）-亚甲基】1H苯并咪唑16.5g,0.05mol16.5g,0.05mol十三、物料平衡日生产能力=日生产批次批产量年生产能力=日生产能力年生产天数投入物料名称数量产出物料名称实际得量理论的量计算公式平衡限度丙酮适量无水硫酸镁适量乙晴30ml2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物54.8g2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物49.2g4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物43g甲磺酸（4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基）-甲酯29.4g5-甲氧基-2-【（4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基）-亚甲基】1H苯并咪唑16.5g附录转化率：Xa=已转化的反应物的量/某一反应的进料量100收率:Y=产品实际得到的量/某一反应物进料量计算的理论产量100附页修改日期： 年 月 日修改文号：修改内容：